Adenomyosis: from scientific discoveries to the practical aspects of prescribing drug therapy

Yarmolinskaya M.I., Shalina M.A., Khachaturyan A.R., Netreba E.A., Florova M.S., Mekhtikhanova S.V.

1) D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology, Saint Petersburg, Russia; 2) I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia; 3) Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia
Objective. To assess and analyze the results of 6-68-month treatment with dienogest 2 mg in patients with adenomyosis.
Subjects and methods. Sixty-two reproductive-aged patients diagnosed with adenomyosis received therapy with dienogest 2 mg for 6 months, of whom 24.2% continued to take the drug for a longer period.
Results. Diffuse adenomyosis was observed in most (87.1%) patients; focal or nodular adenomyosis was seen in 24.2% of patients. During a 6-month dienogest treatment cycle, 53.4% of patients showed a decrease in pain intensity, 31% had complete pain relief; 70.7% of patients had significant uterine volume reduction. All the patients were noted to have a decrease in the intensity, frequency, and duration of bloody vaginal discharge.
Conclusion. The authors’ own studies have established that the use of dienogest eliminates pain and abnormal uterine bleeding and decreases uterine volume in most patients. The therapy is characterized by good tolerance and can be used for a long time.

Keywords

adenomyosis
genital endometriosis
signaling pathways
dienogest
treatment of adenomyosis

Аденомиоз, или внутренний генитальный эндометриоз, представляет собой доброкачественный патологический процесс, характеризующийся появлением в миометрии железистых и стромальных элементов эндометриального происхождения. Классическими симптомами аденомиоза являются аномальные маточные кровотечения (перименструальные мажущие кровянистые выделения и обильные менструальные кровотечения), дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль, хроническая анемия, а также бесплодие и невынашивание беременности [1]. Распространенность аденомиоза в популяции, по данным различных авторов, варьирует в широчайших пределах – от 10 до 70%, что связано с отсутствием единой классификационной системы, а также с тем, что в прошлом диагноз устанавливался только на основании результатов гистологического исследования после гистерэктомии [2].

Современные представления о патогенезе аденомиоза

В последние годы особый интерес при изучении патогенеза аденомиоза вызывает эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП, Epithelial-Mesenchymal Transition, ЕМТ), который также имеет важное значение в развитии наружного генитального эндометриоза (НГЭ), миомы матки, онкологических процессов, в частности, инвазии и метастазировании рака молочной железы (РМЖ) [3–6]. ЭМП – биологический процесс, в ходе которого эпителиальные клетки теряют свою полярность и межклеточные контакты и приобретают миграционный мезенхимальный фенотип, превращаясь в подвижные мезенхимальные [7, 8]. Изначально ЭМП представляет собой фундаментальную составляющую эмбрионального развития клеток, физиологических процессов созревания стволовых клеток и заживления ран [8]. В процессе ЭМП исчезает апикально-базальная полярность клеток, экспрессия эпителиальных маркеров существенно снижается, а мезенхимальных маркеров – повышается. Кроме того, клетки обретают способность к миграции и инвазии, становятся резистентными к апоптозу, увеличивают секрецию ферментов деградации, лизирующих окружающий внеклеточный матрикс. В процессе ЭМП участвуют многие ферменты, включая матриксные металлопротеиназы (ММР-1, MMP-2, MMP-9), активирующие процесс инвазии при эндометриозе и аденомиозе.

Необходимо отметить, что молекулярная программа ЭМП пластична и может подвергнуться регрессу для возвращения к эпителиальному фенотипу, обратный процесс называется мезенхимально-эпителиальным переходом (МЭП) [9], что открывает широкие перспективы для разработки новых направлений медикаментозной терапии гиперпролиферативных заболеваний.

Среди молекулярных факторов, участвующих в ЭМП, условно можно выделить индукторы, регуляторы и эффекторы [4, 10, 11]. Индукторы представляют собой факторы роста и рецепторы, первоначально сигнализирующие о мезенхимальных изменениях: фактор роста гепатоцитов (HGF) и фибробластов (FGF), трансформирующий ростовой фактор β (TGFβ), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), поддерживающие постоянную клеточную пролиферацию и дифференцировку. Факторы роста индуцируют ЭМП с последующей инвазией и миграцией. Регуляторы представлены факторами транскрипции. Эффекторы отвечают за конечную форму клетки, ее способность к инвазии.

Как известно, адгезионные контакты между клетками – это гомодимерные межклеточные соединения, характеризующиеся связью через классические Е- и N-кадгерины. Основным фактором, запускающим ЭМП, является снижение уровня экспрессии эпителиального маркера E-кадгерина [12]. N-кадгерин стимулирует активацию мезенхимальных факторов транскрипции Snail и Slug, вызывая модуляцию рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), приводя к увеличению инвазии, пролиферации и метастазирования опухолевых клеток. Snail и Slug являются ключевыми регуляторами ЭМП [7], подавляющими транскрипцию E-кадгерина в последующем. Повышенная экспрессия Snail и Slug в эндометрии при аденомиозе выявляется как в пролиферативной, так и в секреторной фазе менструального цикла [7].

К настоящему времени выявлено, что индукция ЭМП зависит от многочисленных сигнальных путей. Эти каскадные механизмы регулируют воспалительный ответ, фиброз, ангиогенез и пролиферативные процессы при различных заболеваниях и, таким образом, могут являться перспективными фармакодинамическими мишенями в лечении.

Сигнальный путь TGF-β1/Smad3 в патогенезе аденомиоза. В исследовании Zhang Q. и соавт. [3] был изучен процесс активации сигнального пути TGF-β1/Smad3 в эндометриоидных клетках. Установлено, что при аденомиозе и НГЭ тромбоцитарный TGF-β1 активирует данный сигнальный путь, что приводит к запуску ЭМП, метаплазии гладких мышц, трансформации фибробласта в миофибробласт (FMT) и развитию фиброза [3]. Открытие и дальнейшее изучение данного сигнального пути демонстрирует важность тромбоцитарного звена в патогенезе НГЭ [13] и аденомиоза [14]. Обнаружено, что экспрессия генов и белков TGF-β1, фосфорилированных Smad3, в образцах эндометрия женщин с эндометриозом после совместного культивирования с активированными тромбоцитами была значительно повышена по сравнению с показателями в образцах эндометрия женщин группы контроля. Проведенное исследование не исключает возможности того, что миофибробласты могут также происходить из других источников, и предполагает одновременное участие других сигнальных путей или иммунных клеток в ЭМП при эндометриозе.

Сигнальный путь Notch1/Numb/Snail при аденомиозе. Установлено, что сигнальный путь Notch регулирует клеточное развитие, пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток в различных органах. Повышенная экспрессия Notch1 вызывает увеличение экспрессии a-SMA и виментина, снижение Е-кадгерина. Перечисленные процессы сопровождаются клеточными морфологическими изменениями и перестройкой цитоскелета, характерными для активации ЭМП, и активно изучаются в патогенезе, развитии и прогрессировании аденомиоза. В процессе ЭМП передача сигналов Notch происходит с участием многочисленных факторов транскрипции и роста, таких как Snail, Slug, TGF-β, FGF и PDGF [15]. Выявлено достоверное повышение экспрессии Notch1 в эндометрии при аденомиозе в течение всего менструального цикла по сравнению с таковой в контрольной группе.

Определено, что в сигнальном пути Notch1/Numb/Snail белок Numb является ингибирующим регулятором передачи сигналов Notch1, который действует, стимулируя убиквитинирование и деградацию внутриклеточного домена Notch1. Его функция заключается в регуляции деления, адгезии и миграции клеток. В исследовании Qi S. и соавт. [7] выявлено снижение экспрессии Numb в эндометрии пациенток с аденомиозом, что свидетельствует о том, что аберрантная негативная регуляция Numb может быть связана с генезом и развитием заболевания.

Значение сигнального пути eIF3 при аденомиозе. Трансляционный контроль играет основную роль в регуляции экспрессии белка и происходит главным образом на этапе инициации, который контролируется множественными эукариотическими факторами инициации трансляции (eIFs) [16]. Недавний транскриптомный анализ эутопического эндометрия у женщин с аденомиозом обнаружил участие сигнальных путей eIF2 (Eukaryotic Initiation Factor 2) и eIF3 (Eukaryotic Initiation Factor 3) в ЭМП. Подавление субъединицы eIF3 (eIF3e) при эндометриозе может привести к увеличению трансляции Snail и Zeb2, что, в свою очередь, запускает механизм ЭМП. Кроме того, известно, что стабильный уровень eIF3e, благодаря усиленному ангиогенезу, способствует заживлению ран. Поскольку эндометриоидные поражения отчасти являются раневыми поверхностями, подвергающимися повторному повреждению и восстановлению, а аденомиоз характеризуется потерей эпителиальных и приобретением мезенхимальных свойств клеток, eIF3e также может играть роль в ЭМП при НГЭ и аденомиозе, что и было продемонстрировано в недавних исследованиях [4, 17]. Выявлено, что eIF3e может участвовать в ЭМП при эндометриозе посредством активации TGF-β1 и способствует пролиферации клеток за счет усиления ангиогенеза в эктопическом эндометрии. При аденомиозе также выявлено значительное снижение иммунореактивности eIF3e по сравнению с эндометрием женщин контрольной группы.

Сигнальный путь эстрадиол(E2)/Slug/VEGF (vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов) в развитии аденомиоза. Данный каскадный механизм представляет собой воздействие эстрадиола на транскрипционный фактор Slug, что в последующем приводит к снижению эпителиального фактора Е-кадгерина с помощью механизмов, описанных ранее, с одной стороны, и воздействием на VEGF, являющийся ключевым медиатором ангиогенеза и нейрогенеза, с другой. В работе Huang T.S. и соавт. [18] изучалась роль Е2 в патогенезе аденомиоза. Выявлено, что повышение уровня эстрадиола вызывает запуск сигнального пути E2/Slug/VEGF, что сопровождается увеличением проангиогенной активности в эндотелиальных клетках. В эксперименте на животных подтверждено, что подавление E2 или VEGF приводит к уменьшению степени выраженности аденомиоза. Эти результаты подчеркивают важность эстроген-индуцированного ангиогенеза в развитии аденомиоза и обеспечивают потенциальную стратегию лечения заболевания посредством воздействия на звенья сигнального пути E2/Slug/VEGF [18].

Изучение сигнальных путей и особенностей передачи сигналов необходимо для понимания патогенетических механизмов развития аденомиоза и принципиально важно для подбора эффективной терапии.

Большинство препаратов, применяющихся для лечения аденомиоза, подавляют секрецию эстрадиола и VEGF, а также других факторов роста и являются патогенетически обоснованными.

Методы лечения больных с аденомиозом.

Хирургические методы

В настоящее время в мире не существует единой тактики лечения аденомиоза, а наиболее эффективным методом лечения по-прежнему остается гистерэктомия. Однако радикальный метод лечения не подходит пациенткам, имеющим репродуктивные планы или желающим сохранить матку. Альтернативой гистерэктомии у таких пациенток является операция аденомиомэктомии с восстановлением стенки матки трехлоскутным способом по методике Осада. По опубликованным Osada H. в 2018 г. данным, во всем мире выполнено 2365 операций аденомиомэктомии, из них 2112 (89,8%) операций были выполнены в японских клиниках. После оперативного лечения у 449 (19%) пациенток самостоятельно или с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) наступила беременность (из них одна – эктопическая), родами закончились 363 (80,8%) беременности, из них 2 случая мертворождения [19].

Собственный опыт выполнения органосохраняющих хирургических операций при аденомиозе представлен и отечественными авторами. Так, по данным Рухляды Н.Н. и соавт. [20], с 2003 г. были выполнены 203 операции аденомиомэктомии при исходных размерах матки от 9 до 22 недель беременности. Отсутствие кровотечений и анемии наблюдалось у 84%, а значимое уменьшение болевого синдрома – у 74% прооперированных. Беременность наступила у 39/82 женщин, заинтересованных в восстановлении фертильности. Цхай В.Б. и соавт. [21] в 2019 г. представили результаты 29 аденомиомэктомий с реконструкцией стенки матки трехлоскутным методом по методике Осада. У 20 (68,9%) пациенток в анамнезе отмечено аденомиоз-ассоциированное бесплодие, после операции у 3 (15%) пациенток наступила спонтанная беременность, которая закончилась срочными родами путем операции кесарева сечения (КС).

По данным литературы, частота акушерских осложнений после аденомиомэктомии достаточно высока: врастание плаценты наблюдалось у 6,3% пациенток [22], разрыв матки был диагностирован в 3,6% случаев, что гораздо выше частоты разрывов матки после удаления миоматозных узлов (0,26%) [23].

Гормональная терапия

Оптимизация профилей эффективности и безопасности побуждает рассматривать гормональную терапию в качестве золотого стандарта медикаментозного лечения аденомиоза. Несмотря на большое разнообразие применяемых гормональных препаратов, в настоящее время только три группы являются так называемой «специфической терапией» аденомиоза: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), антигонадотропины (даназол) и диеногест 2 мг из группы прогестагенов [1]. Также в качестве препарата выбора у пациенток с аденомиозом можно рассматривать левоноргестрелвыделяющую внутриматочную систему (ЛВС). Однако применение первых двух групп препаратов сопровождается выраженными побочными эффектами, что снижает приверженность больных к данному виду лечения. При применении аГнРГ побочные эффекты обусловлены гипоэстрогенемией и включают нейровегетативные и психоэмоциональные симптомы (приливы жара, потливость, нарушения сна, эмоциональная лабильность, депрессия, утомляемость), что является показанием для дополнительного назначения «add-back терапии» (возвратной терапии, или терапии прикрытия). При использовании даназола наблюдаются в основном андроген-обусловленные побочные эффекты (увеличение веса, акне, себорея, гирсутизм, снижение тембра голоса) [1], что привело в настоящее время к отказу от его применения в рутинной практике.

Strowitzki T. и соавт. опубликовали результаты рандомизированного мультицентрового исследования, которое показало, что прием диеногеста в дозе 2 мг в день перорально не только имел эквивалентную эффективность по сравнению с применением аГнРГ для облегчения боли, связанной с эндометриозом, но и обладал преимуществами по профилю безопасности и переносимости [24].

Диеногест является прогестагеном 4-го поколения, производным 19-нортестостерона, который за счет потери этинильного радикала приобрел значимую антиандрогенную эффективность. Терапевтический эффект диеногеста при эндометриозе обусловлен антипролиферативным, антигонадотропным и противовоспалительным действиями, замедлением процессов ангиогенеза, повышением проапоптотической активности, а также снижением ароматазной активности и экспрессии циклооксигеназы-2 [25, 26]. Специфичность действия диеногеста дополняется минимальным влиянием на метаболические параметры [27], что обуславливает хорошую переносимость и высокую биодоступность при приеме внутрь (>90%).

Известно, что на прогрессирование эндометриоза и выраженность болевого синдрома в значительной мере оказывают влияние медиаторы воспаления, в большом количестве синтезирующиеся в эндометриоидных гетеротопиях и вызывающие сенсибилизацию периферических нервов и центральной нервной системы. [28]. В 2014 г. японскими учеными в эксперименте in vivo было продемонстрировано, что диеногест уменьшает уровни TNF-α и интерлейкина (IL)-1β и тем самым подавляет экспрессию фактора роста нервов в эндометриоидной ткани, способствуя уменьшению выраженности болевого синдрома [29].

Таким образом, диеногест является патогенетически обоснованным препаратом выбора для длительного лечения генитального эндометриоза и, в частности, аденомиоза. Osuga Y. и соавт. [30] в 2017 г. опубликовали данные наблюдения за 130 пациентками с аденомиозом, которые получали диеногест 2 мг перорально каждый день в течение 52 недель. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были прорывные маточные кровотечения (96,9%) и приливы (7,7%), однако выраженность побочных эффектов была незначительной и не послужила причиной для отмены препарата. Через год после начала терапии диеногестом 2 мг наблюдались: снижение выраженности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (в среднем на 86%), уменьшение размера матки на 30%, а 57% женщин отметили аменорею при длительном приеме препарата [30].

Fawzy M. и соавт. [31] провели проспективное исследование, в котором приняли участие пациентки с аденомиозом, страдающие тазовыми болями и меноррагией. Первая группа больных принимала диеногест (2 мг/день, перорально), вторая группа получала аГнРГ (трипторелина ацетат, 3,75 мг каждые 4 недели, подкожная инъекция) в течение 16 недель. Значительное уменьшение дисменореи и хронической тазовой боли наблюдалось в обеих группах, однако трипторелина ацетат был более эффективен в контроле меноррагии. Таким образом, диеногест может быть альтернативой аГнРГ для лечения дисменореи и тазовых болей у женщин с аденомиозом.

В ретроспективном исследовании пациенток с аденомиозом было продемонстрировано, что диеногест 2 мг может рассматриваться как хорошо переносимый препарат с благоприятным профилем эффективности для долгосрочного приема и как приемлемая альтернатива гистерэктомии. При приеме диеногеста в течение 5 лет было отмечено уменьшение размера матки на 72,6%, при этом значения сывороточного эстрадиола сохранялись в рамках референсных для данного возраста. 70% участниц исследования продолжили принимать диеногест в течение более 80 месяцев или вплоть до наступления менопаузы [32].

Иммуномодулирующий эффект диеногеста подтверждает исследование 2018 г., в котором после гистерэктомии изучалось содержание натуральных киллерных (NK)-клеток (CD57) и макрофагов (CD68) в эндометрии и миометрии женщин с аденомиозом, принимавших диеногест, и в группе контроля без гормональной терапии. На фоне применения диеногеста отмечено достоверное увеличение инфильтрации NK-клеток в железах эутопического эндометрия у пациенток с аденомиозом. По мнению авторов, полученные результаты могут служить объяснением факта повышения частоты наступления беременности после терапии диеногестом у женщин репродуктивного возраста [33].

В ФГБНУ «НИИ АГиР имени Д.О. Отта» также проведен анализ результатов терапии диеногестом у больных аденомиозом.

Цель исследования заключается в оценке и анализе результатов лечения диеногестом 2 мг больных аденомиозом в течение 6–68 месяцев.

Материалы и методы

В проспективное когортное исследование вошли 62 пациентки репродуктивного возраста с установленным диагнозом «аденомиоз», которые получали в качестве терапии диеногест 2 мг ежедневно перорально в течение 6 и более месяцев. Средний возраст пациенток составил 36,3 (3,75) года.

Были оценены жалобы пациенток, наличие болевого синдрома и его выраженность по ВАШ, гинекологический анамнез, размеры матки по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза в динамике: до лечения и на фоне терапии через 6 месяцев.

В настоящее время возросла значимость визуализационных методов исследования, включающих УЗИ и магнитно-резонансную томографию (МРТ) [34]. Доказана корреляция сонографических признаков аденомиоза с патоморфологическим диагнозом: по данным литературы, в 84,3% случаев, при наличии УЗ-признаков аденомиоза до операции, диагноз подтверждался после гистерэктомии патоморфологическим методом [35]. В настоящем исследовании диагноз внутреннего генитального эндометриоза у всех больных был установлен на основании УЗИ по наиболее частым эхографическим признакам аденомиоза (округлая форма матки за счет увеличения переднезаднего размера, увеличение размеров матки, нечеткий контур М-эха и увеличение переходной зоны, участки повышенной эхогенности в миометрии, асимметрия толщины стенок матки, множественные полосы пониженной эхогенности, ориентированные перпендикулярно плоскости сканирования), нередко у пациенток отмечалась болезненность при трансвагинальном исследовании.

Для вычисления объема матки по данным УЗИ нами была использована следующая формула:

Объем матки (см3) = длина матки (см) ×
толщина матки (см) × ширина матки (см) × 0,52. 

Для статистической обработки данных использовали программу Jamovi. Для проверки нормальности распределения применяли критерий Шапиро–Уилка, при p>0,05 распределение считалось нормальным. Нормально распределенные данные описывали как М (SD), а данные с распределением, отличающимся от нормального, как Me (Q1;Q3).

Для сравнения двух парных выборок с ненормальным распределением (объем матки до и после лечения, болевой синдром) был использован критерий знаков Уилкоксона, различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для сравнения нормально распределенных выборок (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), фибриногена в крови до и после лечения) использовали парный t-критерий.

Результаты и обсуждение

У 18/62 (29%) больных диагноз аденомиоза был дополнительно подтвержден результатами МРТ, а у 23/62 (37%) пациенток при проведении гистероскопии выполнена трансцервикальная пункционная биопсия миометрия с последующим гистологическим исследованием. Известно, что на основании результатов гистологических исследований внутренний генитальный эндометриоз традиционно разделяют на следующие формы: диффузную, очаговую и узловую [36], а на втором конгрессе Европейского общества по эндометриозу в Барселоне (SEUD) в 2016 г. было решено добавить также склеротическую форму аденомиоза [37]. В нашем исследовании диффузная форма аденомиоза наблюдалась у подавляющего большинства больных – 54/62 (87,1%) случаев, очаговая и узловая – у 15/62 (24,2%) пациенток.

У большинства пациенток – 33/62 (53,2%) аденомиоз сочетался с НГЭ, что не противоречит данным литературы [38]. Установлена связь между развитием аденомиоза и НГЭ, а также определена роль аденомиоза в возникновении эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Так, Kunz G. и соавт. [38] при выполнении МРТ органов малого таза 160 женщинам с НГЭ установили положительную корреляционную связь между толщиной переходной зоны и степенью распространенности НГЭ, а также с возрастом обследуемых женщин. В группе пациенток в возрасте моложе 36 лет сочетание НГЭ, аденомиоза и бесплодия встречалось в 90% случаев, аденомиоз в сочетании с НГЭ – у 79% женщин.

Аденомиоз в сочетании с миомой матки встречался в нашем исследовании у 6/62 (9,7%) пациенток, а в сочетании с миомой и НГЭ – у 17/62 (27,4%) больных. Жалобы на бесплодие в исследуемой группе предъявляли 16/62 (25,8%), из них первичное бесплодие отмечено у 9/16 (56,25%), вторичное – у 7/16 (43,75%) пациенток. Невынашивание беременности в анамнезе встречалось у 15/62 (24,2%) пациенток с аденомиозом, что не противоречит данным литературы. В метаанализе, опубликованном Vercellini P. и соавт. в 2014 г. [39], объединившем в общей сложности 1865 женщин с бесплодием, было отмечено, что у пациенток с аденомиозом вероятность наступления беременности при использовании ВРТ (ЭКО/ИКСИ) снижена на 28% по сравнению с женщинами без аденомиоза.

Частота самопроизвольного выкидыша также была выше в данной группе (31,9%) по сравнению с пациентками без аденомиоза (14,1%) [39]. На основании результатов метаанализа, проведенного Razavi M. и соавт. [40], в который вошли 6 исследований с участием 9742 женщин (322 пациентки с аденомиозом и 9420 женщин контрольной группы), было установлено, что наличие внутреннего генитального эндометриоза ассоциировано с повышением частоты преждевременных родов, низкой массы плода для срока гестации, а также преэклампсии. Таким образом, аденомиоз может оказывать негативное влияние не только на наступление беременности, но и на ее течение и исходы.

В нашем исследовании пациентки получали терапию диеногестом 2 мг в течение 6 месяцев, 15/62 (24,2%) больных продолжили прием диеногеста на более длительный срок, при этом максимальный срок применения препарата составил 68 месяцев у пациентки при сочетании аденомиоза и НГЭ. После приема диеногеста была произведена повторная оценка болевого синдрома, выполнено контрольное УЗИ.

По нашим данным, до начала терапии диеногестом 2 мг дисменорею отмечали у 58/62 (93,5%) пациенток с аденомиозом, медиана оценки боли по ВАШ для альгодисменореи составила 7,87 (6,24;9,13) балла. Диспареуния встречалась у 13/62 (21%), медиана оценки боли по ВАШ – 6,3 (3,9;7,24) балла. Жалобы на тазовую боль, не связанную с менструальным циклом, предъявляли 21/62 (33,87%) пациенток, медиана оценки боли по ВАШ – 5,32 (2,53;6,45) балла. На фоне 6-месячного курса приема диеногеста у 33/58 (53,4%) пациенток интенсивность болевого синдрома снизилась, у 19/58 (31%) пациенток на фоне приема диеногеста 2 мг болевой синдром был полностью устранен.

Жалобы на аномальные маточные кровотечения (АМК) до лечения предъявляли 39/62 (62,9%) больных, после 6 месяцев приема диеногеста у всех пациенток было отмечено снижение интенсивности, частоты и длительности кровянистых выделений.

187-1.jpg (38 KB)При анализе объема матки в динамике медиана показателя до лечения составила 63,5 (46,2;77,8) см3, после лечения – 47,9 (34,2;66,1) см3, при сравнении выборок с помощью критерия знаков Уилкоксона средняя разница составила 12,3 см3 (95% ДИ 6,81–19,2; р=0,001) (рисунок). На фоне приема диеногеста объем матки уменьшился у 41/58 (70,7 %) пациенток с аденомиозом.

Известно, что миома матки характеризуется повышенной экспрессией прогестероновых рецепторов, в связи с этим диеногест теоретически может обладать разнонаправленным действием на миоматозные узлы и приводить к их росту, поэтому особый интерес представляла их динамика в группе пациенток с миомой матки и аденомиозом. По нашим данным, у пациенток с миомой на фоне приема диеногеста не было отмечено достоверно значимого роста узлов, а у больных с миомэктомией в анамнезе не зафиксировано рецидива заболевания.

Следует отметить, что возраст является одним из наиболее значимых факторов, влияющих на возможность успешной реализации репродуктивной функции, особенно для больных генитальным эндометриозом. В нашем исследовании средний возраст пациенток с аденомиозом и бесплодием составил 29,3 (4,5) лет. После терапии диеногестом у 5/16 (31,3%) женщин, обратившихся по поводу планирования беременности и имеющих в анамнезе бесплодие и невынашивание, наступила беременность: у 3/5 (60%) – в результате ВРТ, а у 2/5 (в 40%) – в естественном цикле. У одной женщины с 10 неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и привычным выкидышем в анамнезе произошел самопроизвольный выкидыш на раннем сроке беременности. Остальные беременности закончились срочными родами здоровыми детьми.

Наиболее часто встречающимся побочным эффектом при приеме диеногеста являются нарушения менструального цикла. При назначении диеногеста 2 мг нарушения менструального цикла по типу мажущих кровянистых выделений наблюдались у 24/62 (38,7%) больных аденомиозом, эпизоды «прорывных кровотечений» отмечены у 3/62 (4,8%). Аменорея встречалась у 17/62 (27,4%) пациенток, регулярный менструальный цикл – лишь у 8/62 (12,9%), при этом менструации на фоне продолжения терапии диеногестом 2 мг стали более скудными. Вышеперечисленные побочные эффекты не явились причиной для прекращения терапии. Следует отметить, что с увеличением продолжительности терапии отмечалось снижение интенсивности, частоты и длительности кровянистых выделений у всех пациенток. Поводом для досрочной отмены препарата у 3/62 (4,8%) пациенток после 4–5 месяцев приема диеногеста стали следующие побочные эффекты: головная боль, бессонница, масталгия, кисты яичников и боли в эпигастрии. Отмечено, что такие побочные эффекты, как бессонница, головная боль и эмоциональная лабильность, возникали чаще в первые месяцы приема препарата, и со временем их частота и выраженность уменьшалась.

Нами была изучена динамика уровня некоторых лабораторных показателей до начала терапии и через 6 месяцев лечения диеногестом. Для оценки влияния диеногеста на функцию печени были выбраны показатели АЛТ и АСТ в венозной плазме. Их уровень до и после приема диеногеста в дозе 2 мг не имел статистически значимых различий: 15,2 (4,34) и 15,6 (5,91) Eд/л (p=0,921); 18,6 (4,15) и 17,7 (5,19) Eд/л (p=0,387) соответственно и находился в пределах референсных значений. Уровень фибриногена до начала и через 6 месяцев терапии диеногестом 2 мг также статистически значимо не различался (2,96 (0,66) и 3,31 (0,79) г/л; p=0,071).

Заключение

Наш опыт применения диеногеста 2 мг (Визанна) у 62 больных аденомиозом в течение 6–68 месяцев продемонстрировал хорошую переносимость и метаболическую нейтральность при его долговременном применении. При этом снижение интенсивности болевого синдрома было отмечено у 33/58 (53,4%) пациенток, а у 19/58 (31%) больных – полное его устранение. На фоне приема диеногеста объем матки уменьшился у 41/58 (70,7%) па­циенток.

References

  1. Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. С.-Пб.: Эко-Вектор, 2017. 615 с. [Yarmolinskaya M.I., Ajlamazyan E.K. Genital’nyj ehndometrioz. Razlichnye grani problemy. St. Petersburg: Ehko-Vektor, 2017. 615 p.(In Russian)].
  2. Garcia L., Isaacson K. Adenomyosis: review of the literature. Journal of minimally invasive gynecology. 2011; 18(4): 428–37. doi:10.1016/j.jmig.2011.04.004
  3. Zhang Q., Duan J., Liu X., Guo S.W. Platelets drive smooth muscle metaplasia and fibrogenesis in endometriosis through epithelial-mesenchymal transition and fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation. Mol Cell Endocrinol. 2016; 428: 1–16. doi:10.1016/j.mce.2016.03.015
  4. Cai X., Shen M., Liu X., Nie J. The Possible Role of Eukaryotic Translation Initiation Factor 3 Subunit e (eIF3e) in the Epithelial-Mesenchymal Transition in Adenomyosis. Reprod Sci. 2019; 26(3): 377–85. doi:10.1177/1933719118773490.
  5. Avtanski D., Garcia A., Caraballo B., Thangeswaran P., Marin S., Bianco J., et al. In vitro effects of resistin on epithelial to mesenchymal transition (EMT) in MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cells - qRT-PCR and Westen blot analyses data. Data Brief. 2019; 25: 104118. doi: 10.1016/j.dib.2019.104118.
  6. Li Y., Zhang Q., Liu F., Zhang Z., Zou Y., Yang B., et al. Inhibition of formin like 2 promotes the transition of ectopic endometrial stromal cells to epithelial cells in adenomyosis through a MET-like process. Gene. 2019; 710: 186–92. doi: 10.1016/j.gene.2019.06.003.
  7. Qi S., Zhao X., Li M., Zhang X., Lu Z., Yang C., et al. Aberrant expression of Notch1/numb/snail signaling, an epithelial mesenchymal transition related pathway, in adenomyosis. Reprod Biol Endocrinol. 2015; 13: 96. doi: 10.1186/s12958-015-0084-2.
  8. Luft F.C. Targeting epithelial-mesenchymal transition. J Mol Med. 2015; 93(7): 703–5. doi: 10.1007/s00109-015-1302-2.
  9. Cho E.S., Kang H.E., Kim N.H., Yook J.I. Therapeutic implications of cancer epithelial-mesenchymal transition (EMT). Arch Pharm Res. 2019; 42(1): 14–24. doi: 10.1007/s12272-018-01108-7.
  10. Greening D.W., Gopal S.K., Mathias R.A., Liu L., Sheng J., Zhu H.J., et al. Emerging roles of exosomes during epithelial-mesenchymal transition and cancer progression. Semin Cell Dev Biol. 2015; 40: 60–71. doi: 10.1016/j.semcdb.2015.02.008
  11. Papageorgis P. TGFbeta Signaling in Tumor Initiation, Epithelial-to-Mesenchymal Transition, and Metastasis. J Oncol. 2015; 2015: 587193. doi: 10.1155/2015/587193
  12. Khan K.N., Kitajima M., Hiraki K., Fujishita A., Nakashima M., Masuzaki H. Involvement of hepatocyte growth factor-induced epithelial-mesenchymal transition in human adenomyosis. Biol Reprod. 2015; 92(2): 35. doi:10.1095/biolreprod.114.124891.
  13. Ding D., Liu X., Duan J., Guo S.W. Platelets are an unindicted culprit in the development of endometriosis: clinical and experi- mental evidence. Hum Reprod. 2015; 30(4): 812–32. https://doi.org/10.1093/humrep/dev025
  14. Liu X., Shen M., Qi Q., Zhang H., Guo S.W. Corroborating evidence for platelet-induced epithelial-mesenchymal transition and fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation in the development of adenomyosis. Hum Reprod. 2016; 31(4): 734–49. doi: 10.1093/humrep/dew018.
  15. Gonzalez D.M., Medici D. Signaling mechanisms of the epithelial-mesenchymal transition. Sci Signal. 2014; 7: 8. doi: 10.1126/scisignal.2005189.
  16. Parasuraman P., Mulligan P., Walker J.A., et al. Interaction of p190A RhoGAP with eIF3A and other translation preinitiation factors suggests a role in protein biosynthesis. J Biol Chem. 2017; 292(7): 2679–89.
  17. Cai X., Shen M., Liu X., Guo S.W. Reduced Expression of Eukaryotic Translation Initiation Factor 3 Subunit e and Its Possible Involvement in the Epithelial-Mesenchymal Transition in Endometriosis. Reprod Sci. 2018; 25(1): 102–9. doi: 10.1177/1933719117702248.
  18. Huang T.S., Chen Y.J., Chou T.Y., Chen C.Y., Li H.Y., Huang B.S., Tsai H.W., et al. Oestrogen-induced angiogenesis promotes adenomyosis by activating the Slug-VEGF axis in endometrial epithelial cells. J Cell Mol Med. 2014; 18(7): 1358–71. doi:10.1111/jcmm.12300.
  19. Osada H. Uterine adenomyosis and adenomyoma: the surgical approach. Fertility and sterility. 2018; 109(3): 406–17. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.01.032
  20. Рухляда Н.Н., Крылов К.Ю., Бирюкова Е.И. Органосохраняющие операции при аденомиозе. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 86–9. [Rukhliada N.N., Krylov K.Yu., Biryukova E.I. Organ-sparing surgery for adenomyosis. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2019; 5: 86–9. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.86-89
  21. Цхай В.Б., Микаиллы Г.Т., Костарева О.В., Каплунов В.А., Руф Р.Р. Беременность и роды после радикальной аденомиомэктомии и метропластики по методике Хисао Осада у женщин с диффузным аденомиозом, ассоциированным с бесплодием. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019; 19(2): 63–7. [Tskhai V.B., Mikailly G.T., Kostareva O.V., Kaplunov V.A., Ruf R.R. Pregnancy and labor after radical adenomyomectomy and metroplasty using the procedure developed by Hisao Osada in women with diffuse adenomyosis associated with infertility. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2019; 19(2): 63–7. (In Russian)] https://doi.org/10.17116/rosakush20191902163
  22. Kishi Y., Yabuta M., Taniguchi F. Who will benefit from uterus-sparing surgery in adenomyosis-associated subfertility? Fertil steril. 2014; 102(3): 802–7. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.05.028
  23. Sizzi O., et al. Italian multicenter study on complications of laparoscopic myomectomy. J minimal invas gynecol. 2007; 14(4): 453–62. https://doi.org/10.1016/j.jmig.2007.01.013
  24. Strowitzki T. Strowitzki, T., Marr, J., Gerlinger, C., Faustmann, T., Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Human Reproduction. 2010; 25(3): 633–41. https://doi.org/10.1093/humrep/dep469
  25. Miyashita M., Koga K., Takamura M., Izumi G., Nagai M. et al. Dienogest reduces proliferation, aromatase expression and angiogenesis, and increases apoptosis in human endometriosis. Gynecological Endocrinology. 2014; 30(9): 644–8. https://doi.org/10.3109/09513590.2014.911279
  26. Yamanaka K., Xu B., Suganuma I., Kusuki I., Mita S., Shimizu Y., et al. Dienogest inhibits aromatase and cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in human endometriotic stromal cells in spheroid culture. Fertil steril. 2012; 97(2): 477–82. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.11.005
  27. Ярмолинская М.И., Флорова М.С. Возможности терапии диеногестом 2 мг у больных наружным генитальным эндометриозом. Проблемы репродукции. 2017; 23(1): 70–9. [Yarmolinskaya M.I., Florova M.S. The possibility of treatment with dienogest 2 mg in patients with genital endometriosis. Problemy reproduktsii. 2017; 23(1): 70–79. (In Russian)]. doi:10.17116/repro201723170-79.
  28. McKinnon B.D., Bertschi D., Bersinger N.A., Mueller M.D. Inflammation and nerve fiber interaction in endometriotic pain. Trends Endocrinol Metab. 2015; 26(1): 1–10. https://doi.org/10.1016/j.tem.2014.10.003
  29. Mita S., Shimizu Y., Sato A., Notsu T., Imada K., Kyo S. Dienogest inhibits nerve growth factor expression induced by tumor necrosis factor-α or interleukin-1β. Fertil steril. 2014; 101(2): 595–601. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.10.038
  30. Osuga Y., Watanabe M., Hagino A. Long‐term use of dienogest in the treatment of painful symptoms in adenomyosis. J Obst Gynaecol Research. 2017; 43(9): 1441–8. https://doi.org/10.1111/jog.13406
  31. Fawzy M., Mesbah Y. Comparison of dienogest versus triptorelin acetate in premenopausal women with adenomyosis: a prospective clinical trial. Arch Gynecol Obstet. 2015; 292(6): 1267–71. https://doi.org/10.1007/s00404-015-3755-5
  32. Neriishi K., Hirata T., Fukuda S., Izumi G., Nakazawa A., Yamamoto. Long‐term dienogest administration in patients with symptomatic adenomyosis. J Obstet Gynaecol Research. 2018; 44(8): 1439–44. https://doi.org/10.1111/jog.13674
  33. Prathoomthong S., Prathoomthong S., Tingthanatikul Y., Lertvikool S., Rodratn N., Waiyaput W., et al. The effects of dienogest on macrophage and natural killer cells in adenomyosis: a randomized controlled study. Int J Fertil Steril. 2018; 11(4): 279–86. doi: 10.22074/ijfs.2018.5137.
  34. Vercellini P., Vigano P., Somigliana E., Daguati R., Abbiati A., Fedele. Adenomyosis: epidemiological factors. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006; 20(4): 465–77. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2006.01.017
  35. Bromley B., Shipp T. D., Benacerraf B. Adenomyosis: sonographic findings and diagnostic accuracy. J Ultrasound Med. 2000; 19(8): 529–34. https://doi.org/10.7863/jum.2000.19.8.529
  36. Айламазян Э.К., Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Цицкарава Д.З. Классификации эндометриоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(2): 77–92. [Aylamazyan E.K., Yarmolinskaya M.I., Molotkov A.S., Tsitskarava D.Z. Classifications of endometriosis. JOWD. 2017; 66(2): 77–92. (In Russian)]. doi: 10.17816/JOWD66277-92.
  37. Pistofidis G., Makrakis E., Koukoura O., Bardis N., Balinakos P., Anaf V. Distinct types of uterine adenomyosis based on laparoscopic and histopathologic criteria. Clin Experiment Obstet Gynecol. 2014; 41(2): 113–8.
  38. Kunz G., Beil D., Huppert P., Noe M., Kissler S., Leyendecker G. Adenomyosis in endometriosis—prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging. Human Reproduction. 2005; 20(8): 2309–16. https://doi.org/10.1093/humrep/dei021
  39. Vercellini P., Consonni D., Dridi D., Bracco B., Frattaruolo M. Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction. 2014; 29(5): 964–77. https://doi.org/10.1093/humrep/deu041
  40. Razavi M., Maleki-Hajiagha A., Sepidarkish M., Rouholamin S., Almasi-Hashiani A., Rezaeinejad M. Systematic review and meta-analysis of adverse pregnancy outcomes after uterine adenomyosis. Int J Gynaecol Obstet. 2019; 145(2): 149–57. doi: 10.1002/ijgo.12799

Received 06.02.2020

Accepted 07.02.2020

About the Authors

Maria I. Yarmolinskaya, professor of Russian Academy of Sciences, Doctor of medical sciences, professor, head of department of gynecology and endocrinology, head of center Diagnostics and treatment of endometriosis FSBSI The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott; professor at the Department of obstetrics and gynecology North-Western state medical University named after I.I. Mechnikov. e-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com.
https://orcid.org/0000-0002-6551-4147
Address: 199034, Russian Federation, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3.
Maria A. Shalina, Phd, senior researcher of Department Gynecology and Endocrinology, Head of the Center «Menopause and Women’s Health». FSBSI The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott. e-mail: amarus@inbox.ru. https://orcid.org/0000-0002-5921-3217
Address: 199034, Russian Federation, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3.
Armine R.Khachaturian, PhD, senior researcher of the department of gynecology and endocrinology, FSBSI The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott, associate professor of the department of obstetrics, gynecology and reproductology. e-mail: armine2709@mail.ru,
https://orcid.org/0000-0003-2141-6307
Address: 199034, Russian Federation, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3.
Elena A. Netreba, resident physician of the FSBSI The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott.
E-mail: dr.netlenka@yandex.ru. https://orcid.org/0000-0002-0485-3612
Address: 199034, Russian Federation, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3.
Margarita S. Florova, junior researcher of the department of gynecology and endocrinology, FSBSI The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott. E-mail: fm.sergeevna@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-4569-3827
Address: 199034, Russian Federation, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3.
Svetlana V. Mehtihanova, resident physician of the FSBSI The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott.
E-mail: svetlana-demb@mail.ru. Address: 199034, Russian Federation, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3.

For citation: Yarmolinskaya M.I., Shalina M.A., Khachaturyan A.R., Netreba E.A., Florova M.S., Mekhtikhanova S.V. Adenomyosis: from scientific discoveries to the practical aspects of prescribing drug therapy.
Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and gynecology. 2020; 3: 182-190. (In Russian).
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.3.182-190

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.