Важную роль в формировании механизмов гестационной устойчивости играют метаболические процессы [1–6]. Беременность сопровождается существенной перестройкой обменных процессов в женском организме, которые характеризуются усилением анаболизма, системообразующей целью которого является формирование запаса питательных веществ для вынашивания плода. Наиболее выраженные изменения отмечаются в углеводном обмене, проявляются «диабетогенные» свойства беременности, за счет формирующейся инсулинорезистентности (ИР), изменяется липидный обмен, повышается уровень жирных кислот, которые наряду с глюкозой участвуют в энергетическом обмене, что способствует в дальнейшем кумуляции энергетических ресурсов организма матери для реализации своей трофической функции по отношению к плоду [7, 8].
По сути происходящих метаболических изменений, беременность является моделью метаболического синдрома (МС), при котором регистрируются выраженные изменения практически во всех видах обмена, в свертывающей системе крови, вегетативной нервной регуляции, сосудисто-эндотелиальных взаимодействиях [9].
Периферическая ИР индуцируется за счет определенных эффектов про- и контринсулярных модуляторов, нарушающих связывание инсулина с рецепторами [10] и снижающих его пострецепторные эффекты [11]. Однако при физиологической беременности происходит компенсация имеющейся ИР под действием гормональных, структурных и функциональных перестроек. Если беременности не сопутствуют осложнения, метаболические изменения самоликвидируются [5]; тогда как при нарушенном метаболизме на фоне МС компенсаторные механизмы не срабатывают [12–14] и неэффективная прогрессирующая ИР приводит к разбалансированному выбросу про- и контринсулярных факторов, вазоконстрикторов и дилататоров, про- и антикоагулянтов и запуску механизмов эндотелиальной дисфункции [15]. Результатом эндотелиопатии становятся нарушения гемодинамических процессов в маточно-плацентарно-плодовом комплексе, реализующиеся в форме акушерской патологии [16–18]. К числу наиболее часто развивающихся осложнений беременности следует отнести преэклампсию (ПЭ) и задержку роста плода (ЗРП) на фоне выраженной плацентарной недостаточности [5,19–23]. Однако, несмотря на всю важность проблемы, научных данных о роли про- и контринсулярных факторов в генезе этих осложнений беременности недостаточно.
Цель исследования: изучение влияния про- и контринсулярных белков (инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1); белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-BP-1); рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE) и ретинол-связывающий белок-4 (RBP4)) у женщин с МС и нормальным метаболизмом на формирование акушерской патологии.
Материал и методы исследования
Были сформированы две клинические группы, сопоставимые по численности, возрасту, соматическому и гинекологическому статусу: I группа (основная) – 150 беременных с МС и II группа (контрольная) – 143 беременных с нормальным метаболизмом.
Каждая клиническая группа была разделена на подгруппы с учетом характера течения беременности. I группа: физиологическая беременность – 58; с ПЭ – 45; с ЗРП – 47. II группа: физиологическая беременность – 56; с ПЭ – 44; с ЗРП – 43.
Рандомизация выборки осуществлялась при помощи метода «монета».
Критериями включения в исследование стали: первобеременные в возрасте от 18 до 28 лет с одноплодной беременностью с нормальным метаболизмом и МС.
Диагноз «Метаболический синдром» выставлялся согласно критериям ВОЗ (1999): ИР и 2 и более из далее перечисленных: уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л; липопротеидов высокой плоскости <1,2 ммоль/л; липопротеидов низкой плотности >3,0 ммоль/л; экскреция альбумина с мочой >20 мкг/мин; артериальное давление 140/90 мм рт. ст.; отношение окружности талии к окружности бедер >0,85 (для женщин в I триместре беременности) или индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 (для беременной женщины этот показатель рассчитывается по весу до беременности).
ИР определялась по индексу предложенному D.R. Matthews и соавт. (1985) Homeostasis Model Assessment – HOMА-IR, вычисляемого по формуле: инсулин натощак (мкЕд/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Значение индекса ≥2,77 соответствовало ИР.
В контрольную группу были отнесены соматически здоровые беременные без признаков МС.
Критерии исключения из исследования: повторнобеременные и повторнородящие; беременные: с врожденными пороками развития и хромосомными аномалиями у плода; после программ вспомогательных репродуктивных технологий; с декомпенсированными формами экстрагенитальной патологии; с другой эндокринопатией, в том числе сахарный диабет 1-го и 2-го типов; с врожденными пороками развития, в том числе с аномалиями строения мочеполовой системы; а также отказ женщины от участия в исследовании.
Характер исследования – лонгитюдное, в 1, 2 и 3-м триместре беременности. Общепринятые лабораторные методы исследования, предусмотренные приказом Минздрава России от 1 ноября 2012 г. №572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» всем беременным проводились в рамках диспансерного наблюдения женской консультацией.
Определение содержания исследуемых факторов в сыворотке крови пациентов осуществляли методом иммуноферментного анализа 1 раз в триместр, обсчет результатов проводили на фотометре TECANSUNRISE (Австрия): IGF-1 (мкг/л) наборами фирмы IDS (США); IGF-BP-1 (нг/мл) наборами фирмы Mediagnost (Германия); RAGE (пг/мл) тест-системами фирмы R&D Systems (США); RBP4 (мкг/л) наборами фирмы IMMUNDIAGNOSTIK (Европа).
Оценка функционального состояния кровотока в маточно-плацентарно-плодовом комплексе, изучение фетометрических показателей и исследование плаценты и околоплодовой среды осуществлялись при помощи двумерного ультразвукового и допплерометрического методов исследования (SonoSite MicroMaxx, США, регистрационный № 294-05/152).
Регистрация сердечной деятельности плода и контрактильной активности матки велась при помощи кардиотокографа «Сономед-200» (Россия, по реестру центра сертификации медицинских изделий ВНИИМП ТУ №9442-042-31322051-2006)
Забор венозной крови у беременных с акушерской патологией (ЗРП и ПЭ) проводился до начала терапии.
Все исследования осуществлялись после получения информированного согласия пациентки на проведение дополнительных методов исследования и лечения, а также заключения «Этического комитета».
Для анализа данных использовались процедуры описательной статистики, с помощью которых находились и оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25%, 75%). Для сравнения межгрупповых различий использовался непараметрический критерий Вилкоксона для независимых групп. Уровень значимости устанавливался равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ содержания про- и контринсулярных факторов в периферической крови у женщин с МС в динамике беременности при внутригрупповой оценке в течение беременности установил статистически значимое повышение к 3-му триместру уровней RBP4 в 1,4 раза (р=0,0132), IGF-1 в 2,0 раза (р=0,0214) и IGF-BP-1 в 1,7 раза (р=0,0237) и снижение значений RAGE в 1,1 раза (р=0,0428) (табл. 1).
У беременных с нормальным метаболизмом также, как и в основной группе, было получено статистически значимое увеличение уровней IGF-1 и IGF-BP-1 в 2,8 (р=0,0023) и 1,8 (р=0,0421) раза соответственно (табл. 1). По-видимому, такое нарастание про- и контринсулярных факторов у пациенток обеих клинических групп связано с необходимой перестройкой метаболизма во время беременности.
При анализе абсолютных уровней изучаемых белков обращает на себя внимание тот факт, что у пациенток основной клинической группы на протяжении всей беременности уровни IGF-1 статистически значимо выше, чем в группе контроля. Так в 1-м триместре разница составила в 1,7 раза (р=0,0328), во 2-м триместре – в 2,7 раза (р=0,0215) и в 3-м триместре – в 1,2 раза (р=0,0044) выше (табл. 1).
Более высокие уровни таких проинсулярных факторов, как IGF-1 и RBP4 у беременных с МС по сравнению с группой контроля, начиная с 1-го триместра, указывают на формирование с ранних сроков патологической ИР, которая напрямую не связана с гравидарным изменением гормонального фона, иммунологической и рецепторной перестройкой. При этом снижение уровня RAGE к 3-му триместру, возможно, связано с продукцией инсулина поджелудочной железой плода и поступлением его в кровоток матери.
На 2-м этапе исследования, принимая во внимание характер течения беременности, установлено, что у пациенток с МС к 3-му триместру в подгруппе с ПЭ статистически значимо увеличились уровни RBP4 в 1,2 раза (р=0,0318), IGF-1 в 2,5 раза (р=0,0422) и IGF-BP-1 в 1,8 раза (р=0,0341). В подгруппе с ЗРП установлено лишь значимое увеличение к 3-му триместру уровня RBP4 в 1,2 раза (табл. 2).
В основной клинической группе было определено статистически значимое снижение уровня RAGE в 1-м и 3-м триместре в 1,3 (р=0,0022) и 1,2 (р=0,0146) раза соответственно, а также повышение значений IGF-1 в 1,8 раз (р=0,0028) и RBP4 в 1,3 раза (р=0,0116) во 2-м триместре в подгруппе с ПЭ относительно подгруппы с нормальным течением беременности (табл. 2).
Оценка изучаемых факторов у беременных группы контроля установила значимое увеличение уровня IGF-BP-1 в 1,8 раза (р=0,0087) и снижение значений RAGE в 1,4 раза (р=0,0428) к родам. Статистически значимых различий по другим факторам выявлено не было (табл. 2).
При межгрупповой оценке исследуемых регуляторов статистически значимое увеличение было выявлено по содержанию IGF-1 у беременных с ПЭ во 2-м и 3-м триместрах. Получено его увеличение у пациенток основной группы в 1,4 раза (р1=0,0004 и р2=0,0021 соответственно) в сравнении с группой беременных с нормальным метаболизмом (табл. 2).
В подгруппе с неосложненным течением беременности и нормальным метаболизмом во 2-м триместре были определены статистически значимо выше уровни RAGE в 1,7 раза (р=0,0415) чем у пациенток с аналогичным течением беременности на фоне МС (табл. 2).
Значимых различий в изучаемых факторах у пациенток групп сравнения в подгруппах с ЗРП установлено не было. Также нами не были подтверждены данные Т.В. Тарабиной (2010) [24] о том, что на фоне формирующегося ЗРП имеется значимое динамическое снижение уровня IGF-1 как фактора митотической активности, влияющего на ростовые показатели у плода.
Таким образом, комплексный анализ содержания про- и контринсулярных факторов показал, что у беременных с ПЭ и ЗРП на фоне МС прогрессивно к 3-му триместру увеличивается продукция проинсулярных факторов IGF-1 и RBP4, а также контринсулярного белка переносчика IGF-BP-1, которая более выражена у исследуемых с ПЭ, что указывает на формирование у них патологической неконтролируемой ИР. Полученные результаты подтвердили мнение ряда исследователей о формировании ПЭ на фоне более выраженных проявлений ИР.
Также было установлено, что имеет место определенная зависимость уровня RAGE от срока и течения беременности. Выявлено, что в начале беременности он имеет наибольшие уровни, а к родам его значения снижаются. Однако его уровни значимо выше у исследуемых с нормальным метаболизмом и неосложненным течением беременности. Определенная особенность содержания RAGE может быть косвенным подтверждением более высокого уровня конечных продуктов излишнего гликозилирования белков и присутствия оксидативного стресса у беременных с МС, особенно в ситуации осложненной ПЭ. При этом сама тенденция его снижения к родам, возможно, является следствием старения плаценты, выраженности катаболических процессов в фетоплацентарном комплексе, а также активного поступления в материнский кровоток плодового инсулина.
При оценке клинического статуса беременных в ходе проведенного фрагмента исследования было установлено, что прибавка массы тела у беременных с МС, была выше, чем у женщин без нарушений метаболизма (р<0,05). Суммарная прибавка веса за беременность в I группе составила в среднем 12,07±0,62 кг, во II группе – 8,59±0,54 кг.
Во всех случаях ПЭ проявлялась следующей симптоматикой: отеки, гипертензия, протеинурия. Плацентарная недостаточность как один из критериев присутствия сосудистой дисфункции при ПЭ и ее тяжести, диагностирована: у пациенток с МС у 38 (84,4%) и в группе с нормальным метаболизмом у 27 (61,4%).
В основной группе беременных отмечено раннее начало ПЭ (23–25 недель) и более тяжелое и стремительное течение заболевания – у 21 (14,0%), в группе контроля – у 9 (6,3%). У респонденток I клинической группы тяжелая ПЭ встречалась в 1,5 раза чаще (у 29 (19,3%)). Досрочное родоразрешение в связи с тяжелой ПЭ в группе с МС имелось у 12 (8,0%), что в 1,7 раза больше чем в группе с нормальным метаболизмом. Случаев гибели родильниц с МС от прогрессирующей полиорганной недостаточности на фоне имеющейся тяжелой ПЭ зарегистрировано не было.
При проведении допплерометрического исследования у беременных с МС в 1,5 раза чаще регистрировалось снижение интенсивности маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики у 71 (47,3%) пациенток в различные сроки гестации. По результатам кардиотокографического исследования признаки дистресса плода зарегистрированы у 76 (50,6%) беременных I группы и у 42 (29,4%) II группы. Преждевременные роды в основной группе в 1,7 раза были чаще – у 35 (23,3%). У 67 (44,7%) новорожденных от матерей I группы в раннем неонатальном периоде превалировали синдромы гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы, что в 2,1 раза превышает показатели в группе контроля.
Таким образом, можно заключить, что МС неблагоприятно отражается на периоде гестации, родах и состоянии новорожденных, что позволяет эту категорию беременных относить к группе высокого риска по развитию осложнений беременности и родов.
Выводы
- По результатам проведенного исследования доказано, что у беременных с МС с ранних сроков формируется патологическая ИР.
- Снижение уровня RAGE у беременных с МС свидетельствует о развитии у них дисфункции эндотелия, наиболее выраженной в случае ПЭ по сравнению с ЗРП.
