Age-related aspects of estimation of AMH levels in polycystic ovary syndrome

Naidukova A.A., Kaprina E.K., Ivanets T.Yu., Chernukha G.E.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To determine anti-Müllerian hormone (AMH) threshold levels significant for the diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS), by examining the age-related features of AMH secretion.
Subject and methods. The investigation enrolled 546 reproductive-aged women: 272 with PCOS (mean age 24.9±4.5 years; mean body mass index (BMI) 24.2±5.6 kg/m2) and 274 (mean age 25.0±4.1 years; mean BMI 25.2±4.7 kg/m2) without reproductive dysfunction and hyperandrogenism. Complex clinical laboratory examination, including pelvic ultrasound, was conducted; the androgenic profile, serum AMH, luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, prolactin, and thyroid-stimulating hormone levels were estimated. ROC-analysis was used to develop normative values.
Results. The mean AMH values did not substantially change in PCOS patients aged 18 to 34 years; these decreased from 5.1±1.7 to 2.6±1.0 ng/ml (p < 0.05). A negative correlation was found between AMH levels and age (r = -0.542, p < 0.005). The AMH threshold level for PCOS, which was determined disregarding the patients’ age, was 5.8 ng/ml (AUC 0.98, 94% sensitivity, 93%, specificity, 95% confidence interval (CI)). The age stratification of patients showed the low specificity of this indicator in the 20–24-year-old age subgroups and in 18–19-year-olds in particular.
Conclusion. The assessment of the specific features of AMH secretion in patients with PCOS versus healthy women gives grounds to develop AMH threshold values in different age groups. The determination of the age threshold values of AMH can considerably increase the sensitivity and specificity of the technique and consequently improve the accuracy of PCOS diagnosis.

Keywords

polycystic ovary syndrome
age
anti-Müllerian hormone
threshold level

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – наиболее распространенная эндокринопатия и основная причина ановуляторного бесплодия у женщин репродуктивного возраста. По разным диагностическим критериям частота СПКЯ варьирует от 6 до 20%. По оценкам National Institute of Health (NIH) в 2012 году только в США число женщин репродуктивного возраста с СПКЯ достигло 5 млн [1]. До настоящего времени для диагностики СПКЯ используются Роттердамские критерии (2003). Согласно им диагноз устанавливается при наличии как минимум двух из трех существующих симптомов: гиперандрогения (ГА), олигоменорея (ОМ), поликистозная трансформация по данным ультразвукового исследования (УЗИ) (ПКЯ). Гетерогенность клинических проявлений СПКЯ, возрастная трансформация репродуктивных фенотипов и метаболического статуса вызывают трудности в диагностике СПКЯ, особенно у подростков и при неполных формах синдрома. Это обосновывает целесообразность совершенствования диагностических критериев СПКЯ.

Перспективным диагностическим маркером СПКЯ принято считать антимюллеров гормон (АМГ) – гликопротеин, член семейства трансформирующего фактора роста β (TGF-β), продуцируемый клетками гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов [2, 3]. АМГ участвует в регуляции фолликулогенеза, подавляя рекрутинг примордиальных фолликулов в преантральные. Это происходит также путем снижения чувствительности к ФСГ на стадии селекции и созревания доминантного фолликула [4, 5]. Известно, что АМГ ингибирует ФСГ-зависимую экспрессию ароматазы клеток гранулезы, снижает конверсию тестостерона в эстрадиол [6]. АМГ продуцируется только клетками гранулезы, и его концентрация в сыворотке крови зависит от числа преантральных и малых антральных фолликулов. Поэтому уровень АМГ стали использовать как маркер овариального резерва, старения и ятрогенного поражения яичников, а также как предиктор ответа на стимуляцию яичников [5, 7, 8]. Уже известно, что при СПКЯ АМГ продуцируется в избыточном количестве [9–11]. Это, видимо, происходит как за счет увеличенного числа фолликулов, так и за счет повышения активности клеток гранулезы [12].

Продукция АМГ начинается еще внутриутробно, достигает пика приблизительно к 25 годам, в последующем постепенно снижается до едва уловимых значений в постменопаузе [13]. По данным S.M. Nelson (2011), концентрация АМГ в сыворотке крови здоровых женщин начинает снижаться уже после 20 лет [14]. При патологических состояниях, к числу которых относят СПКЯ, продукция АМГ более высокая и более стабильная. По данным профессора Fauser, у женщин с нормогонадотропным ановуляторным бесплодием скорость снижения уровня АМГ более низкая, чем у здоровых женщин. Видимо, причина в подавлении апоптоза и более медленном старении яичников [15].

Возрастная динамика АМГ свидетельствует об очевидной необходимости разработки и внедрения в клиническую практику возрастных нормативных значений. Это представляется важным для диагностики СПКЯ, особенно при неполных формах, а также для дифференциальной диагностики синдрома с гипоталамической дисфункцией, поскольку методы определения андрогенов в сыворотке крови и эхографические изменения в яичниках нельзя считать абсолютно надежными. Совершенствованию методов диагностики СПКЯ и посвящено данное исследование.

Цель исследования: на основе изучения возрастных особенностей секреции АМГ определить пороговые уровни АМГ, значимые для диагностики СПКЯ.

Материал и методы исследования

Проведено исследование по принципу случай-контроль на выборке из 546 женщин 18–34 лет. Основную группу представили 272 женщины с СПКЯ (средний возраст 24,9±4,5 года, средний индекс массы тела (ИМТ) – 24,2±5,6 кг/м2), установленным в соответствии с Роттердамскими критериями (2003). Группа контроля – 274 соматически здоровые женщины (средний возраст 25,0±4,1 года, средний ИМТ – 25,2±4,7кг/м2) без нарушения функции репродуктивной системы и ГА. Статистически значимых различий по возрасту и ИМТ между группами не оказалось (p>0,05). Из исследования были исключены пациентки с сопутствующей эндокринной и некомпенсированной экстрагенитальной патологией, а также получавшие гормональную терапию в течение трех месяцев до вступления в исследование.

Избыточная масса тела была выявлена у 45 (16,5%) пациенток с СПКЯ, ожирение – у 35 (11,8%), гирсутизм – у 164 (65,4%) больных. Из 95 женщин, заинтересованных в наступлении беременности, 85 (89,5%) предъявляли жалобы на бесплодие, его средняя длительность составила 2,7±0,9 года. Нарушения менструального цикла по типу олигоменореи выявлены у 217 (79,8%) больных, по типу первичной или вторичной аменореи – у 53 (19,5%).

В соответствии с возрастными категориями пациентки были разделены на 4 подгруппы. Первая представлена 35 (12,9%) женщинами в возрасте 18–19 лет, 2-я – 96 (35,3%) женщинами в возрасте 20–24 лет, 3-я – 98 (36,6%) женщинами в возрасте 25–29 лет, 4-я – 43 (15,8%) женщинами в возрасте 30–34 лет. Распределение женщин группы контроля по указанным возрастным категориям было следующим – 33 (12,0%), 54 (19,7%), 119 (43,4%) и 68 (24,8%) соответственно.

Помимо клинико-анамнестического обследования всем пациенткам на 5–7-й день менструального цикла было проведено УЗИ органов малого таза на аппарате 2000 Toshiba SSA-240 (Япония) трансвагинальным конвексным датчиком частотой 7,5 Мгц, с определением количества фолликулов и объема яичников. В обеих группах определяли уровни АМГ в сыворотке крови методом ELISA с использованием тест-систем AMH GenII ELISA (BeckmanCoulter, USA). Для диагностики СПКЯ и дифференциальной диагностики с другими эндокринопатиями на 2–3-й день собственного или индуцированного приемом гестагенов менструального цикла проводили исследование гормонального профиля (ЛГ, ФСГ, общего и свободного тестостерона, андростендиона, глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ)) иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens, USA).

Статистический анализ производили с использованием SPSS (IBM Statistical Package for the Social Sciences, 21-я версия). Для сравнения использовались критерии U-теста Манна–Уитни, для выявления корреляций – метод Спирмена. Статистически значимыми считали результаты при уровне ошибки p<0,05. Для расчета порогового уровня АМГ, специфичности и чувствительности метода был применен ROC-анализ.

Результаты исследования

В группе здоровых женщин от 18 до 34 лет уровень АМГ варьировал в пределах 1,0–10,9 нг/мл, в среднем он составил 3,4±1,6 нг/мл. В группе СПКЯ уровень АМГ колебался от 1,9 до 66,4 нг/мл, средний показатель составил 15,7±10,0 нг/мл, что превышало средние значения в группе контроля в 4,6 раза (р<0,05). Уровень АМГ оказался наиболее высоким у здоровых женщин в возрасте 18–19 лет. Среднее значение составило 5,1±1,7 нг/мл, в последующем отмечена четкая тенденция к снижению до 2,6±1,0 нг/мл в возрастной категории 30–34 лет (рис. 1). Отмечена отрицательная корреляция между возрастом пациенток и АМГ (r=-0,542, p<0,005).

Из данных, представленных на рис. 1, очевидно, что при СПКЯ средний уровень АМГ в возрастном диапазоне от 18 до 34 лет заметно не меняется. Так, например, среди женщин 18–19 лет его значение составило 14,5±6,3 нг/мл, в возрастной категории 30–34 лет – 15,6±10,4 нг/мл (p>0,05). Корреляции возраста и АМГ не установлено (r=0,069, р>0,05).

По данным ROC-анализа пороговый уровень АМГ для общей группы СПКЯ составил 5,8 нг/мл (AUC – 0,98, чувствительность и специфичность метода 94 и 93%, CI 95%). При СПКЯ уровень АМГ ниже порогового был определен лишь у 17 (6,2%) женщин. В подгруппе 18–19 лет уровень АМГ ниже пороговых значений зафиксирован только у одной пациентки (2,8%), в подгруппе 30–34 лет – у 4, что составило 9,3%. В группе контроля в возрастной категории 18–19 лет АМГ превышал нормативные значения в 27,3% случаев. В подгруппах 20–24 лет и 25–29 лет эти показатели снизилась до 8,3 и 2,0% соответственно. В возрасте старше 30 лет у всех женщин уровень АМГ был ниже порогового (рис. 2).

Приведенные выше данные позволяют предположить, что пороговый уровень АМГ, определенный без учета возраста, вероятно, не имеет высокой диагностической значимости у женщин моложе 20 лет и обладает ограниченной значимостью у женщин 20–24 лет. Для подтверждения этой гипотезы был применен ROC-анализ в этих возрастных подгруппах. По данным, представленным в таблице, чувствительность и специфичность метода оказались достаточно высокими в возрастных категориях 25–29, 30–34 лет и более низкими в категории 18–19 и 20–24 лет.

Расчеты показали, что в категории 18–19 лет оптимальным оказался уровень АМГ 6,4 нг/мл (AUC – 0,94, чувствительность метода 89%, специфичность – 82%). Увеличение порогового уровня АМГ с 5,8 до 6,5 нг/мл позволило повысить специфичность метода с 73 до 82% без значительного снижения чувствительности метода (таблица).

Число здоровых женщин, которые могли бы попасть в категорию СПКЯ по уровню АМГ, снизилось с 27,3 до 18,2%. В категории 20–24 лет пороговый уровень АМГ повысился с 5,8 до 6,2 нг/мл.

Это существенно не отразилось на чувствительности метода, однако специфичность повысилась с 85 до 93% (AUC – 0,955). В возрастной категории 25–29 лет введение дифференцированного диагностического порога в 5,2 нг/мл также значительно не отразилось на мощности метода (AUC – 0,99, чувствительность метода 96%, специфичность – 97%). В подгруппе 30–34 лет снижение порогового уровня АМГ с 5,8 до 4,1 нг/мл позволило повысить точность метода (AUC – 0,99, чувствительность метода 95%, специфичность – 94%). В результате число женщин с СПКЯ, имеющих нормативные значения АМГ в данной возрастной категории, снизилось с 9,3 до 4,6%.

Обсуждение

Многообразие клинических проявлений СПКЯ, наличие андрогенных и неандрогенных фенотипов, отсутствие четких эхографических критериев, недостаточная чувствительность методов определения андрогенов создают трудности в диагностике синдрома. Затруднения возникают обычно при диагностике СПКЯ у девушек-подростков и при неполных формах синдрома. В качестве потенциального маркера тестируется повышенный уровень АМГ, характерный для женщин с СПКЯ. Стоит сказать, что до настоящего времени не установлены общепринятые нормативные значения этого гормона, нет единого мнения о целесообразности введения дифференцированного порогового уровня в зависимости от возраста пациенток. Целью данного исследования стало изучение возрастных особенностей продукции АМГ и разработка на их основе дифференцированных нормативных значений АМГ для диагностики СПКЯ

Результаты выполненного исследования подтвердили известную закономерность о высоком содержании АМГ в сыворотке крови женщин с СПКЯ. Средний уровень АМГ в общей группе превысил контрольные показатели в 4,6 раза, в возрастной подгруппе до 18–19 лет – в 2,8 раза, в подгруппе 30–34 лет – в 6 раз. ROC-анализ, произведенный без учета возраста пациенток, показал, что уровень АМГ, равный или выше 5,8 нг/мл, можно считать пороговым для диагностики синдрома, он обеспечивает высокую чувствительность и специфичность метода (94 и 93% соответственно). Полученные результаты близки к данным работ Dewailly (2011) и H. Li (2011), где пороговые значения АМГ составили 4,9 и 5,9 нг/мл [16, 17]. Стоит отметить, что по данным ранее проведенного исследования пороговый уровень АМГ составил 5,2 нг/мл. Его более низкие значения можно объяснить включением в настоящее исследование большего числа женщин в возрасте до 20 лет. Хотя в большинстве исследований приводятся данные о едином пороговом значении АМГ без учета возраста, величина которого варьирует от 2,8 до 8,4 нг/мл [18, 19], приведенные выше данные ставят вопрос о целесообразности определения повозрастных нормативных значений АМГ. Анализ возрастной динамики АМГ подтверждает эту закономерность в группе контроля. Оказалось, что уровень АМГ в возрастной подгруппе 30–34 лет в 1,6 раза ниже, чем в подгруппе женщин 18–19 лет.

Схожие данные о динамике АМГ можно найти в исследовании A.C. de Kat, длительностью наблюдения 20 лет, проведенном на выборке более 3000 женщин, где было показано прогрессивное снижение уровня АМГ с 3,86 нг/мл в возрасте 20 лет до 2,84 нг/мл к 30 годам и до 0,93 нг/мл к 40 годам [20]. Данные, полученные в ходе нашего исследования, указывают на схожую динамику АМГ в группе здоровых женщин. По некоторым другим публикациям снижение уровня АМГ не происходит линейно, к 25 годам может наблюдаться транзиторный пик с последующим снижением овариального резерва к менопаузе [13, 14]. Среди больных с СПКЯ статистически значимых различий по возрастным подгруппам не выявлено, средние уровни АМГ оказались в пределах от 14,5±6,3 нг/мл до 17,0±12,0 нг/мл.

Это несколько удивляет, поскольку при СПКЯ к 35–40 годам в 30–44% случаев отмечается регуляция ритма менструаций. Это может происходить как за счет снижения уровня андрогенов, так и за счет овариального резерва [21]. Полученные данные об отсутствии заметной динамики АМГ могут указывать на более медленное старение яичников у женщин с СПКЯ. Профессор Fauser считает, что подобная ситуация наблюдается также у женщин с нормогонадотропным ановуляторным бесплодием [15]. По мнению профессора N. Gleicher, молекулярно-генетической основой более медленного старения яичников при СПКЯ может служить гетеро- или гомозиготное носительство аномального числа CGG-повторов в гене FMR-1 [22]. Согласно данным исследования, ранее проведенного на популяции российских женщин, носительство аномальных аллелей в гетеро- или гомозиготном состоянии отмечается у 49,1% больных с СПКЯ [23]. Сравнение возрастных показателей выявило, что в подгруппе женщин 18–19 лет уровни АМГ при СПКЯ превысили контрольные значения в 2,8 раза, в возрасте 30–34 лет – в 6 раз. Анализ показал, что установленный для общей группы женщин пороговый уровень АМГ, равный 5,8 нг/мл, может приводить к снижению диагностической значимости метода. Это касается женщин в возрасте 18–19 лет и 20–24 лет. Чувствительность и специфичность метода составили в 1-й возрастной категории 97 и 73%, во 2-й – 94 и 85% соответственно. Полученные данные стали основанием для дифференцированного расчета пороговых уровней АМГ в каждой из указанных возрастных подгрупп. Значения АМГ, предполагаемые как пороговые для диагностики СПКЯ, снижались с увеличением возраста пациенток. Так, для возраста 18–19 лет пороговый уровень АМГ составил 6,4 нг/мл, для возраста 30–34 лет – 4,1 нг/мл, чувствительность и специфичность метода возросли до 89 и 82% (AUC – 0,94) и до 95 и 94% (AUC – 0,98) соответственно.

Заключение

Таким образом, АМГ является чувствительным и специфичным маркером СПКЯ, его определение, вероятно, можно использовать даже в качестве самостоятельного диагностического критерия синдрома. Определение возрастных пороговых значений АМГ позволяет значительно увеличить чувствительность и специфичность метода и, как следствие, повысить точность диагностики СПКЯ. Введение возрастных нормативных значений АМГ, необходимых для диагностики СПКЯ, обосновывает перспективность проведения многоцентровых научных исследований.

Supplementary Materials

  1. Picture 1. Mean AMH levels in different age categories.
  2. Picture 2. AMH elevations frequency in age subgroups.
  3. Table. The diagnostic potential of AMH threshold levels based on ROC-analyses.

References

1. National Institutes of Health. Evidence-based methodology workshop on polycystic ovary syndrome. December 3–5, 2012. Final report. EXECUTIVE SUMMARY (7).

2. Weenen C., Laven J.S., Von Bergh A.R., Cranfield M., Groome N.P., Visser J.A. et al. Anti- Müllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol. Hum. Reprod. 2004; 10(2): 77-83.

3. Bezard J., Vigier B., Tran D., Mauleon P., Josso N. Immunocytochemical study of anti-Müllerian hormone in sheep ovarian follicles during fetal and postnatal development. J. Reprod. Fertil. 1987; 80(2): 509-16.

4. Baarends W.M., Uilenbroek J.T., Kramer P., Hoogerbrugge J.W., van Leeuwen E., Grootegoed JA. Anti-müllerian hormone and anti-müllerian hormone type II receptor messenger ribonucleic acid expression in rat ovaries during postnatal development, the estrous cycle, and gonadotropin-induced follicle growth. Endocrinology. 1995; 136(11): 4951-62.

5. Dewailly D., Andersen C.Y., Balen A., Broekmans F., Dilaver N., Fanchin R. et al. The physiology and clinical utility of anti-Müllerian hormone in women. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(3): 370-85.

6. Pellatt L., Rice S., Dilaver N., Heshri A., Galea R., Brincat M. et al. Anti-Müllerian hormone reduces follicle sensitivity to follicle stimulating hormone in human granulosa cells. Fertil. Steril. 2011; 96(5): 1246-51. e1.

7. Попова П.В., Рязанцева Е.М., Рулёва О.E., Зазерская И.Е., Гринёва Е.Н. Антимюллеров гормон как предиктор менструального ответа при лечении женщин с синдромом поликистозных яичников с помощью изменения образа жизни и терапии метформином. Вестник репродуктивного здоровья. 2010; 3-4: 24-9. [Popova P.V., Ryazantseva E.M., Rulyova O.E., Zazerskaya I.E., GrinYova E.N. Anti-Müllerian hormone as a predictor of response in the treatment of menstrual women with polycystic ovary syndrome with lifestyle changes and metformin. Vestnik reproduktivnogo zdorovya. 2010; 3-4: 24-9.

8. Strelchenko D.A., Perminova S.G., Donnikov A.E. Predictors for the development of ovarian hyperstimulation syndrome in an IVF program. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; (10): 19-26. (in Russian)

9. Pigny P., Merlen E., Robert Y., Cortet-Rudelli C., Decanter C., Jonard S., Dewailly D. Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(12):5957-62.

10. Apridonidze T., Essah P.A., Luorno M.J., Nestler J.E. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(4):1929-35.

11. Boyarskiy K.Yu., Gaydukov S.N., Mashkova E.A. Role of Anti-Müllerian hormone (AMH) in normal and various gynecological diseases. Zhurnal akusherstva i zhenskih bolezney. 2009; 58(3): 74-83. (in Russian)

12. Rosenfield R.L., Wroblewski K., Padmanabhan V., Littlejohn E., Mortensen M., Ehrmann D.A. Antimüllerian hormone levels are independently related to ovarian hyperandrogenism and polycystic ovaries. Fertil. Steril. 2012; 98(1): 242-9.

13. Kelsey T.W., Wright P., Nelson S.M., Anderson R.A., Hamish W. A validated model of serum Anti-müllerian hormone from conception to menopause. Plos One. 2011; 6(7): e22024.

14. Nelson S.M., Messow M.C., Wallace A.M., Fleming R., McConnachie A. Nomogram for the decline in serum antimüllerian hormone: a population study of 9,601 infertility patients. Fertil. Steril. 2011; 95(2):736-41. e1-3.

15. Mulders A.G., Laven J.S., Eijkemans M.J., de Jong F.H., Themmen A.P., Fauser B.C. Changes in anti-Müllerian hormone serum concentrations over time suggest delayed ovarian ageing in normogonadotrophic anovulatory infertility. Hum. Reprod. 2004; 19(9): 2036-42.

16. Eilertsen T.B., Vanky E., Carlsen S.M. Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovarian syndrome: can morphologic description be replaced? Hum. Reprod. 2012; 27(8): 2494-502.

17. Pigny P., Jonard S., Robert Y., Dewailly D. Serum anti-Mullerian hormone as a surrogate for antral follicle count for definition of the polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(3): 941-5.

18. Dewailly D., Gronier H., Poncelet E., Robin G., Leroy M., Pigny P. et al. Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries. Hum. Reprod. 2011; 26(11): 3123-9.

19. Li H.W., Anderson R.A., Yeung W.S., Ho P.C., Ng E.H. Evaluation of serum antimullerian hormone and inhibin B concentrations in the differential diagnosis of secondary oligoamenorrhea. Fertil. Steril. 2011;96(3): 774-9.

20. de Kat A.C., van der Schouw Y.T., Eijkemans M.J., Herber-Gast G.C., Visser J.A., Verschuren W.M., Broekmans F.J. Back to the basics of ovarian aging: a population-based study on longitudinal anti-Müllerian hormone decline. BMC Med. 2016; 14(1): 151.

21. Carmina E., Campagna A.M., Lobo R.A. A 20-year follow-up of young women with polycystic ovary syndrome. Obstet. Gynecol. 2012; 119(2, Pt 1):263-9.

22. Kushnir V.A., Halevy N., Barad D.H., Albertini D.F., Gleicher N. Relative importance of AMH and androgens changes with aging among non-obese women with polycystic ovary syndrome. J. Ovarian Res. 2015; 8: 45.

23. Tabeeva G.I., Nemova Yu.I., Naydukova A.A., Kuznetsova E.B., Zaletaev D.B., Chernuha G.E. Polymorphism of the FMR1 gene in polycystic ovary syndrome. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2006; (3): 50-6. (in Russian)

Received 02.11.2016

Accepted 11.11.2016

About the Authors

Naydukova Alina A., graduate student of Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79166750097. E-mail: aleeshka@mail.ru
Kaprina Elena K., graduate student of Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79161294118
Ivanets Tatiana Yu., PhD, head of research and diagnostic laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74955314444. E-mail: t-ivanets@oparina4.ru
Chernukha Galina E., MD, department of gynecological endocrinology, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79859996000. E-mail: c-galina1@yandex.ru

For citations: Naidukova A.A., Kaprina E.K., Ivanets T.Yu., Chernukha G.E. Age-related aspects of estimation of AMH levels in polycystic ovary syndrome. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2017; (3): 95-100. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.3.95-100

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.