Cиндром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является ятрогенным системным осложнением, связанным с гиперответом яичников на экзогенное введение индукторов овуляции. По данным XV Национального регистра вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) Российской ассоциации репродукции человека частота СГЯ составляет 1,9% всех программ, сопряженных со стимуляцией функции яичников [1]. С началом применения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) частота тяжелых форм синдрома практически не имеет тенденции к снижению, ежегодно составляя 200 случаев на 100 000 циклов стимуляции. В результате развития гемоконцентрации, гиповолемии, диспротеинемии СГЯ может осложняться венозными, артериальными тромбозами верхних и нижних конечностей, яремной, подключичной вены [2]. Системно-воспалительные изменения в организме приводят в 17% случаев к
невынашиванию беременности на ранних сроках Сведения об и развитию более поздних акушерских осложнений в 30% [3].
Тромбоэмболия крупных сосудов, почечная недостаточность, респираторный дистресс-синдром – причины смертельных исходов СГЯ, частота которых составляет 1 случай на 400 000–500 000 циклов стимуляции овуляции [4]. В России за 2011 г. зарегистрировано 2 случая материнской смертности от тяжелой формы СГЯ [1].
На современном этапе развития медицины важнейшей задачей врача репродуктолога является не
столько лечение развившегося синдрома, сколько проведение адекватных профилактических мероприятий с учетом оцененных факторов риска конкретной пациентки. К числу профилактических
методик относят: выбор протокола стимуляции с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона
(Гн-РГ), проведение программы в естественном цикле или программы in vitro maturation (IVM),
отмену цикла стимуляции овуляции, «coasting» (отсроченное по времени введение триггера овуляции), снижение дозы триггера овуляции, а также его замена агонистом Гн-РГ в протоколах
с антагонистами Гн-РГ [5–9]. Однако ни один из существующих подходов не определен как абсолютный, позволяющий полностью исключить развитие синдрома.
Уже более 10 лет известно, что в ответ на введение хорионического гонадотропина человека
(ХГЧ) в течение первых 48 ч повышается экспрессия мРНК сосудистого эндотелиального
фактора (СЭФР) гранулезо-лютеиновыми клетками и запускается механизм повышенной сосудистой проницаемости, выступающий ведущим патофизиологическим звеном развития СГЯ [10]. Принимая во внимание, что ХГЧ не обладает прямыми вазоактивными свойствами, изучение механизма возникновения СГЯ в последнее время было сосредоточено на поиске биологически активных веществ, присутствующих в фолликулярной и асцитической жидкости пациенток, таких как цитокины и факторы роста (интерлейкин-2 (IL-2), IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, СЭФР), гистамин, пролактин, простагландины, ренинангиотензин [11].
В настоящее время всесторонне изучается ведущая роль СЭФР в механизме повышенной сосудистой проницаемости [12]. СЭФР, гликопротеин с массой 40–50 кДа, обладает высокой специфичностью к эндотелиальным клеткам. Существуют его различные изоформы, отличающиеся по числу аминокислотных остатков, среди них: СЭФР 121, СЭФР 145, СЭФР 165, СЭФР 183, СЭФР 189
и СЭФР 206. В синтезе изоформ СЭФР 121, СЭФР 165 принимают участие гранулезные и лютеиновые клетки яичника, эту подгруппу также называют СЭФР группы А. Свои функции он осуществляет через два основных тирозин-киназных рецептора на клетках эндотелия: первый тип рецептора СЭФР (Flt-1, VEGF-R1) и второй (KDR, VEGF-R2) [13]. KDR является основным, наиболее изученным рецептором, через который осуществляется реализация основных функций
СЭФР, связанных с ростом сосудов, проницаемостью и выживаемостью клеток [14]. Рецептор Flt-1 предположительно играет роль блокатора при связывании СЭФР и KDR.
СЭФР является одним из самых сильных индукторов сосудистой проницаемости. Описаны два
механизма усиления проницаемости: один за счет образования щелей между клетками вследствие
сократительной деятельности эндотелия, другой – за счет транспорта макромолекул из кровеносного русла в ткани через трансмембранные каналы эндотелиальных клеток с помощью везикуло-вакуолярных органелл – цитоплазматических структур, которые занимают 16–18% цитоплазмы эндотелиальных клеток. Последний механизм характерен только для СЭФР. После связывания СЭФР с его рецептором второго типа нарушается организация межклеточных контактов, образованных сосудистыми кадгеринами или VE-кадгеринами соседних клеток, что приводит к повышению сосудистой проницаемости [15]. Кадгерины являются важной составной частью адгезивных контактов, ответственных за организацию цитоскелета клетки, обеспечивают структурную целостность тканей. Необходимо отметить, что VE-кадгерины опосредуют клеточную адгезию только в присутствии ионов кальция [16]. Связывание СЭФР и внутриклеточного домена KDR вызывает фосфорилирование легких цепей миозинового комплекса и приводит к образованию пор и фенестрации эндотелия.
S. Soares в 2008 г. представил картину основных звеньев патогенеза СГЯ, согласно которой под
влиянием стимуляции функции яичников гонадотропинами и последующего введения ХГЧ отмечается увеличение числа гранулезо-лютеиновых клеток, вследствие чего повышается экспрессия мРНК СЭФР и увеличивается синтез СЭФР. В дальнейшем каскаде реакций происходит соединение СЭФР со своим KDR-рецептором, располагающимся в эндотелии овариальных сосудов путем фосфорилирования. Результатом таких процессов является увеличение VE-кадгеринов, отвечающих за межклеточное соединение и расстояние между эндотелиоцитами. Это приводит к повышению сосудистой проницаемости, увеличению порозности стенок эндотелия и выходу плазмы в третье пространство, а также развитию диспротеинемии, гемоконцентрации, полисерозитов, характерных для клинической картины СГЯ [16] . Данный синдром может проявляться ранним началом течения на (3–6-е сутки) после
экзогенного введения тригерра овуляции и более поздним течением на (7–12-е сутки), чаще ассоциированным с наступлением беременности [17].
На сегодняшний день изучение механизмов патогенеза СГЯ продолжается, так как актуальность подбора эффективной медикаментозной профилактики СГЯ не вызывает сомнения.
В последние годы в литературе продолжает обсуждаться эффективность и безопасность медикаментозной профилактики СГЯ с помощью применения агонистов допаминовых D2-рецепторов (АD2Р). История начала использования этой фармакологической группы в гинекологии начала
свой отсчет более 25 лет назад благодаря накопленному опыту лечения различных форм гиперпролактинемии, приводящих к эндокринному бесплодию. Наиболее изученным в области профилактики СГЯ является препарат 3-го поколения АD2Р – каберголин; менее изучены препарат
2-го поколения – хинаголид и 1-го поколения – бромокриптин.
Каберголин – препарат пролонгированного действия, обладающий высокой аффинностью к D2-дофаминовым рецепторам, низкой – к D1-дофаминовым рецепторам. Первые сообщения о клиническом применении каберголина для профилактики СГЯ появились в 2001 г. В исследовании E. Papaleo были представлены результаты наблюдений за 42 пациентками с СПКЯ в сочетании с гиперпролактинемией, лечившихся в программе ЭКО и принимавших каберголин до и во время стимуляции функции яичников в дозе 0,025 мг в неделю. Целью эксперимента было изучение влияния каберголина на гормональный профиль женщин, параметры фолликулогенеза, частоту развития СГЯ. В этом исследовании авторы впервые предприняли попытку связать снижение частоты возникновения СГЯ с воздействием каберголина. Так, в группе без применения каберголина у 6,4% пациенток развился СГЯ средней степени, в то время как на фоне приема препарата синдром отмечался в 3 раза реже. Увеличение частоты самопроизвольных абортов и многоплодной беременности отсутствовало в обеих группах. Таким образом, эти свойства каберголина послужили основой для изучения механизма влияния этой группы препаратов на предотвращение СГЯ [18]. Обоснованием целесообразности профилактического применения каберголина у женщин с высоким риском развития СГЯ стало предположение о его возможном влиянии на один из наиболее значимых патогенетических этапов – увеличение сосудистой проницаемости.
Еще в 2001 г. S. Basu в эксперименте на опухолевых клетках мышей показал, что после фармакологической блокады дофаминергических периферических нервов происходит увеличение
ангиогенеза, плотности сосудов, сосудистой проницаемости и роста опухоли. В условиях снижения дофамина у грызунов отмечалось повышение уровня СЭФР и фосфорилирования его рецептора второго типа, что является ключевым этапом неоангеогенеза. Высокие дозы АD2Р на примере
каберголина были применены для блокады опухолевого ангиогенеза и cосудистой проницаемости у
мышей [19].
В других исследованиях при дозах каберголина до 8 мг/кг/сут у кроликов пороков развития, эмбрио- и
фетотоксических эффектов не отмечено. У мышей, получавших каберголин в аналогичной дозе в течение периода органогенеза, тератогенного эффекта выявлено не было [20]. Позднее при изучении влияния низких доз (100 мкг/кг/сут) было доказано, что каберголин действует лишь на процессы сосудистой проницаемости, не влияя на васкуляризацию желтого тела и процессы имплантации на ранних сроках беременности у животных. Важным патофизиологическим эффектом каберголина, зарегистрированным с помощью денситометрических измерений, стало снижение общего уровня фосфорилирования СЭФР2 более чем на 50% (р<0,05) в группе, применявшей препарат для профилактики СГЯ, по сравнению с контролем, что послужило дополнительным подтверждением влияния на процессы снижения сосудистой проницаемости [21, 22].
Первые рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) по использованию каберголина для предотвращения СГЯ у женщин были проведены в группе доноров ооцитов с высокой степенью риска развития этого осложнения (>25 преовуляторных фолликулов, эстрадиол >3000 пг/мл в день ХГЧ). Каберголин назначали в дозе 5–10 мкг/кг/сут в течение 8 дней, начиная со дня введения триггера овуляции. На фоне его применения отмечено снижение в 2 раза частоты случаев СГЯ средней степени тяжести, а также сокращение тяжелых форм у 75% женщин (n=63), в то время как в группе плацебо этого эффекта удалось достичь лишь у 15% женщин (n=57). У женщин группы высокого риска развития СГЯ на 4-й и 6-й день приема препарата выявлено снижение сосудистой проницаемости и уменьшение явлений гемоконцентрации, что было подтверждено достоверным снижением показателей гематокрита (р<0,01), гемоглобина (р=0,003), а также уменьшением признаков асцита (р=0,005) В данной работе впервые была проведена количественная оценка D2-допаминовых рецепторов в гранулезных клетках, благодаря которым каберголин реализует свои фармакологические свойства [23].
Если в более ранних исследованиях экспериментальной моделью были доноры ооцитов, то в
дальнейшем препарат начали применять у женщин с высоким риском развития СГЯ после переноса эмбрионов в программе ЭКО.
Предпосылкой к возможности использования каберголина для профилактики развития СГЯ в
циклах ЭКО, завершившихся переносом эмбрионов в полость матки, послужила работа E. Ricci в
2002 г., продемонстрировавшая отсутствие отрицательного воздействия каберголина на этапы
эмбриогенеза и дальнейшее течение беременности у женщин с гиперпролактинемией различного
генеза. Авторы показали, что при продолжительности терапии в течение 42,5 нед в дозе 1,1 мг
(0,25–7,0 мг в неделю) достоверных различий в возникновении пороков развития плода и осложнений беременности не отмечено [24].
В 2007 г. C. Alvarez с соавт. предприняли попытку оценить влияние каберголина на процессы
ангиогенеза, имплантацию и функцию желтого тела, частоту наступления беременности, ее
осложнения. Авторы продемонстрировали отсутствие достоверных различий по частоте наступления беременности в группах исследования. Так, на фоне каберголина беременность наступила в 48,6% случаев, без его применения – в 51,4% [25].
Данные доступной литературы в период с 1996 по 2008 г. демонстрируют сведения о благополучном течении более 1000 случаев индуцированной беременности на фоне приема каберголина у женщин с гиперпролактинемией. В исследованиях не отмечено увеличения частоты самопроизвольных абортов и пороков развития плода; физическое и нервно-психическое развитие новорожденных соответствовало возрастной норме [26–29].
Дальнейшим этапом в изучении вопроса о возможности профилактического применении каберголина было проведение РКИ C. Carizza в 2008 г. В данной работе автор представил результаты клинических наблюдений за 166 пациентками с риском развития СГЯ (эстрадиол >4,000 пг/мл на день ХГЧ). 83 из них получали каберголин в дозе 0,5 мг ежедневно в течение 21 дня, начиная со дня трансвагинальной пункции. Развитие ранних форм СГЯ при данной схеме назначения препарата отсутствовало, в то время как в контрольной группе зарегистрировано 15% случаев ятрогенного синдрома (р<0,001). Поздние формы этого осложнения развивались с достоверно равной частотой в обеих группах, что позволило авторам предположить возможность профилактического влияния каберголина преимущественно на раннее начало синдрома. Данная схема назначения каберголина не влияла на общую частоту наступления беременности в каждой из двух групп и составляла около 40% [30].
В 2010 г. в мета-анализе использования каберголина M. Youssef систематизировал результаты
4 РКИ, в которые вошли 570 пациенток. Дозы каберголина составляли от 0,25 мг до 0,5 мг ежедневно со дня введения триггера овуляции либо дня забора ооцитов, продолжительность приема колебалась от 4 до 21 дня. Общее количество случаев развития СГЯ достоверно реже встречалось в группах с профилактическим приемом препарата [OR] = 0,41, 95% доверительный интервал [0,25–0,66]. Таким образом, профилактическое назначение каберголина снижало риск развития СГЯ средней степени тяжести на 12%. В то же время проанализировать вероятность снижения риска тяжелых форм синдрома не представилось возможным ввиду более редкого развития этой формы осложнения. Частота наступления беременности и угрозы ее прерывания также не имела достоверных отличий [OR 1.07, 95% CI 0.70–1.62] и [OR 0.31, 95% CI 0.03–3.07] соответственно [31].
Особый научный интерес вызвала работа, посвященная сочетанию назначения каберголина в
дозе 0,5 мг в сутки в течение 7 дней с двумя дозами ганиреликса 250 мкг с интервалом 24 ч и последующей криоконсервацией эмбрионов. Эффектом проведенной терапии стало уменьшение симптомов СГЯ как средней, так и высокой степени тяжести, что позволило отказаться от госпитали‑
зации пациенток [32].
Анализируя данные литературы, можно отметить, что схемы назначения и дозы каберголина для наиболее эффективной профилактики СГЯ без отрицательного влияния на гестационный процесс по-прежнему остаются противоречивыми и продолжают обсуждаться. Некоторые исследователи считают, что для профилактики СГЯ достаточно трехкратного введения каберголина, начиная со дня трансвагинальной пункции яичников, другие – с момента введения триггера овуляции, с продолжением его использования в течение 3 нед. Едино лишь мнение ученых о том, что доза каберголина должна составлять 0,025–0,5 мг в сутки в течение 5–8 дней, а целесообразность
пролонгированного назначения препарата должна решаться индивидуально для конкретной пациентки [29, 33–36]. Такой подход во многом обусловлен тем, что длительное назначение каберголина при таких заболеваниях, как пролактинома, болезнь Паркинсона приводит к стимуляции подтипа серотониновых рецепторов 5-HT2b в ткани сердечных клапанов и может привести к проли‑
ферации фибробластов, в последующем вызывая фиброзные изменения и их дисфункцию [37–39].
В связи с этим обстоятельством внимание ученых привлек АD2Р, не являющийся производным
спорыньи, а именно хинаголид, который имеет меньшее влияние на серотониновые рецепторы, в
связи с чем обладает более низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [37].
Одновременно с результатами мета-анализа о каберголине были опубликованы данные о влиянии хинаголида на профилактику СГЯ [40]. 182 пациенткам группы высокого риска по развитию СГЯ, вступившим в программу ЭКО, назначали хинаголид в дозе 50, 100 и 200 мкг/сут, начиная со дня введения триггера овуляции в течение 2 нед. У всех женщин отмечен положительный дозозависимый эффект, проявляющийся уменьшением явлений асцита. Авторы не выявили достоверных различий в частоте имплантации, наступлении беременности и ее осложнений у пациенток, принимавших хинаголид, по сравнению с группой контроля. Средняя и тяжелая ранняя формы СГЯ встречалась значительно реже в группах с хинаголидом по сравнению с получавшими плацебо (р=0,019; OR=0,28 (0,09–0,81)). Частота наступления беременности достоверно не отличалась и без применения препарата составила 57%, в то время как в группе с хинаголидом – 58% (р=0,470; OR=1,34 (0,62; 2,87)). Однако в подгруппе с дозой 200 мкг/сут выявлена плохая переносимость препарата, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болями в животе, запорами, а также головной болью и головокружением. В 27% случаев это послужило причиной отмены препарата [40].
Оценке роли бромокриптина в профилактике СГЯ посвящена работа V. Sherwal (2010). Препарат
назначали пациенткам группы высокого риска по развитию ятрогенного осложнения c дня проведения трансвагинальной пункции в дозе 2,5 мг в сутки ректально в течение 16 дней. Авторам удалось в 2,5 раза снизить развитие раннего СГЯ средней степени тяжести. Достоверных отличий в частоте наступления беременности между основной и контрольной группами не отмечено (р=0,0543). Кроме того, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата при ректальном пути введения [41].
D. Spitzer в 2011 г. провел аналогичное исследование с теми же дозами препарата, выбрав
пероральный путь введения. Среди побочных эффектов приема бромокриптина отмечалась
выраженная тошнота и рвота у 4,8% женщин [42]. Неселективность действия бромокриптина,
обусловленная антагонистическим влиянием на D1-рецепторы, a1-адренорецепторы, серотониновые рецепторы, у большинства пациенток можеприводить к появлению ряда побочных действий, таких как сонливость, головная боль, головокружение, ортостатический коллапс, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, являющихся причиной отказа от лечения у 5–10% больных [43].
Несмотря на положительные результаты применения бромокриптина для профилактики СГЯ, в
одном из последних исследований были представлены противоречивые результаты о влиянии этого
препарата на ключевой медиатор СГЯ – СЭФР в сыворотке крови у пациенток высокого риска развития этого осложнения. Так, А. Beltrame отметил отсутствие достоверного снижения уровня СЭФР
на фоне бромокриптина в дозе 2,5 мг в течение 14 дней со дня трансвагинальной пункции и как
следствие – частоты синдрома [44].
Неоднократно во многих клинических наблюдениях было показано, что каберголин имеет
лучшую в сравнении с другими препаратами этого ряда переносимость [27, 28, 43]. В работе
А.А. Осиповой по оценке эффективности назначения препаратов агонистов допаминовых рецепторов при лечении гиперпролактинемии отмечена достоверно более низкая частота развития побочных эффектов на фоне применения каберголина. Среди 86 пациенток нежелательные проявления
со стороны желудочно-кишечного тракта были достаточно частыми при лечении бромокриптином (39,4%), несколько реже отмечались при лечении хинаголидом (26,3%) и практически не встречались у пациенток, принимавших каберголин (5,6%). Высокая селективность каберголина к D2-рецепторам лактотрофов позволяет значительно снизить частоту побочных эффектов и сократить число отказов от лечения.
Представляют интерес исследования, посвященные сравнительной оценке эффективности различных методов профилактики СГЯ [30, 36, 45].
В 2008 г. в работе А. Aflatoonian была проведена попытка сравнить эффективность применения
методики «coasting» и каберголина. Авторы показали, что использование каберголина для снижения частоты раннего тяжелого СГЯ сопоставимо с методикой «coasting» (отсроченного в течение 72 ч
введения триггера овуляции). Механизм действия «сoasting» заключается в его способности влиять
на повышение процессов апоптоза гранулезных клеток, большей атрезии мелких фолликулов,
снижении уровня эстрадиола, что приводит к достоверно наименьшему количеству полученных ооцитов при трансвагинальной пункции, а значит, меньшей возможности выбора ооцитов для качественного оплодотворения. В группе «coasting» количество ооцитов соответствовало 6,47±2,64, в группе каберголина – 12,6±5,26 (р<0,001). В данной работе ввиду небольшого количества наблюдающихся пациенток в каждой группе (n=30) частота наступления беременности достоверно не отличалась при применении этих двух методик профилактики. Однако в группе с использованием каберголина наметилась тенденция к более частому наступлению беременности, которая составила 26,7%, в то время как при «coasting» – 13,3% [45]. Снижение вазоактивных медиаторов, влияние на рецептивность эндометрия при методике «coasting» ведет к невысокой частоте наступления беременности [46, 47].
В 2012 г. E. Tehraninejad провел сравнительную оценку эффективности назначения каберголина в дозе 0,5 мг в сутки в течение 7 дней со дня трансвагинальной пункции у 70 пациенток и у аналогичного количества женщин, получивших внутривенное введение 100 мл 20% альбумина в
этот же период. СГЯ средней степени тяжести развился у 33 женщин при использовании альбумина,
и только у 14 – на фоне применения каберголина, что было достоверным доказательством наибольшей эффективности АD2Р (р<0,001). Частота наступления беременности при использовании каберголина составила 29%, в группе с альбумином – 37,6%, однако достоверных различий не было выявлено (р=0,33). Полученные результаты исследователи связывают со снижением частоты оплодотворения у пациенток, принимавших каберголин, за счет присутствия большего числа супружеских пар с мужским фактором бесплодия в данной группе. Важным подтверждением в пользу отсутствия отрицательного влияния каберголина на лютеиновую фазу и ранние сроки беременности была достоверно низкая частота невынашивания в первом триместре: 0,4% в группе с каберголином и 1,3% в группе с альбумином [36].
Таким образом, результаты современных исследований, касающихся возможностей профилактики СГЯ, демонстрируют способность АD2Р селективно ингибировать СЭФР-индуцированную проницаемость сосудов, через механизм снижения СЭФР2-фосфорилирования, обосновывают возможность превентивного назначения АD2Р с целью снижения риска развития СГЯ и показывают некоторые преимущества в сравнении такими методами, как «coasting» и введение альбумина в группах высокого риска.
На сегодняшний день получены убедительные данные о профилактическом действии каберголина
и хинаголида на развитие ранних форм СГЯ средней степени тяжести и в меньшей степени – тяжелых
форм и позднего дебюта заболевания ввиду более редкой встречаемости этих клинических форм в
практике. Использование АD2Р не ухудшает частоту имплантации и наступления беременности в про‑
граммах ЭКО. Частота акушерских и ранних неонатальных осложнений на фоне применения препаратов данной группы не отличается от аналогичных показателей заболеваемости без их применения.
Однако, несмотря на накопленные данные литературы о безопасном применении каберголина
в течение первых 3–4 нед беременности, некоторые аспекты обосновывают целесообразность
продолжения исследований в этом направлении. Пероральное применение каберголина для профилактики СГЯ в настоящее время наиболее изучено, в то время как большие дозы хинаголида и
бромокриптина не позволяют широко применять их в схемах профилактики СГЯ ввиду высокой
частоты побочных эффектов. В этой связи в литературе начали обсуждаться схемы с ректальным
способом введения препаратов [41].
В целом медикаментозный метод профилактики СГЯ путем назначения АD2Р можно оценить как
новый шаг в истории использования лекарственных препаратов этой группы, применение которых патогенетически обосновано. Дальнейший анализ эффективности и безопасности различных методов профилактики СГЯ позволит разработать более четкий алгоритм предотвращения развития этого ятрогенного осложнения.
