Possibilities and prospects for the use of spasmolytic agents in dysmenorrhea: Results of an international study

Unanyan A.L.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Moscow 119991, Trubetskaya str. 8, Russia
Objective. To evaluate the efficacy of drotaverine (no-spa) in routine clinical practice for spasmodic abdominal pain caused by diseases of the gastrointestinal, biliary, and urinary tracts and dysmenorrhea.
Subjects and methods. The M-ASAP trial is a multicenter, prospective crossover and long-term noninterventional registry-based study of the drug (3 visits), which was conducted in Mexico, Kazakhstan, and Russia. The study included a crossover (prescribed registration (PR)) phase and a prolonged (long-term registration (LREG)) one. Data on 25 consecutive patients with spasmodic abdominal pain who were eligible for the trial were documented in the PR phase and during a further observation 5 days (+3) later versus those on the first 5 consecutive eligible patients taking no-spa in the LREG phase. Pain was assessed using the numeric pain rating scale and the visual analog scale. Only spontaneous reports on adverse drug reactions were recorded.
Results. The trial covered 208 physicians and 5507 patients. 75% of the patients received No-Spa®. The treatment was initiated mainly as monotherapy (72%). A total of 1116 patients were included in the LREG phase (881 patients in the population in accordance with the protocol). Their mean age was 34.2±12.5 years; 86% were female. The majority (53%) of the women suffered from dysmenorrhea. They took no-spa for 5.7±4 days. 89% of the patients responded to the therapy. In the patients with dysmenorrhea, the results were statistically significant as compared to their first assessment (p < 0.0001).
Conclusion. Examining the real practice of using no-spa showed that the latter rapidly relived pain in patients with spasmodic abdominal pain. The results permit the incorporation of drotaverine into national guidelines for the treatment of patients with dysmenorrhea to be recommended.

Keywords

M-ASAP
no-spa
drotaverine
dysmenorrhea
pain
cramp

Сегодня дисменорея является, пожалуй, самым распространенным заболеванием в сфере женского здоровья, преимущественно у молодых женщин [1–3]. Среди подростков при этом дисменорея встречается в 43–90%, при этом частота встречаемости увеличивается с гинекологическим возрастом и достигает пика к 5-му году менархе [1]. Дисменорея определенно оказывает существенное влияние на качество жизни. Данное заболевание является одной из основных причин отсутствия женщин фертильного возраста на работе или учебе по медицинским основаниям: 10–15% нетрудоспособны в течение 1–3 дней ежемесячно [2, 4].

Как известно, дисменорея представляет собой циклический патологический процесс, который проявляется широким спектром нейровегетативных, эндокринных, психоэмоциональных отклонений с болевым синдромом в качестве ведущего проявления – выраженными болями внизу живота в дни менструации. Абдоминальная боль может сопровождаться общей слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью, головокружением, отсутствием аппетита, сухостью во рту, слюнотечением, метеоризмом, диареей, ощущением «ватных» ног, усилением потоотделения, обмороками и другими эмоциональными и вегетативными расстройствами [2, 5, 6].

Выделяют первичную и вторичную дисменорею. При первичной дисменорее отсутствует патология половых органов, она широко распространена (встречается более чем у 50% женщин) и характеризуется тяжелым течением приблизительно у 5–15% женщин. В противоположность этому при вторичной дисменорее боли являются следствием каких-либо заболеваний органов малого таза. К развитию вторичной дисменореи может привести целый ряд заболеваний и состояний: эндометриоз, пороки развития матки и влагалища, воспалительные заболевания органов малого таза, миома матки, инородное тело в полости матки (внутриматочная спираль) и др., соответственно, клиническая картина, прогноз, а также подходы к терапии при вторичной дисменорее определяются особенностями первичного заболевания [1, 2, 6].

Патогенез дисменореи связан с нарушением циклической секреции гонадотропных гормонов и высоким уровнем простагландинов в менструальном эндометрии, которые являются стимуляторами сократительной активности гладкой мускулатуры матки, приводя к спазму сосудов, локальной ишемии, раздражению нервных окончаний и возникновению боли, обусловленной спазмом [2, 7].

Боль при дисменорее относится к висцеральным болям, то есть вызванным патологическими импульсами, воздействующими на внутренние органы. Висцеральная боль обычно тупого характера (схваткообразная, тянущая, жгущая), возникает в стороне от средней линии живота. Точная локализация висцеральных болей достаточно сложна, поскольку иннервация большинства внутренних органов мультисегментарна: сравнительно недавнее открытие перекреста между различными висцеральными афферентными нервами может объяснить явное диффузное усиление болевых ощущений у пациентов с заболеваниями, проявляющимися висцеральными болями [8]. Лечение висцеральных болей включает два параллельных процесса: лечение подлежащей патологии, если она определена, и снятие симптомов. Лечение висцеральных болей должно полагаться на фармакотерапию не только классическими обезболивающими средствами, к каким относятся нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), но и препаратами, которые сами по себе не являются обезболивающими, но снижают боль в особых обстоятельствах путем воздействия на причину возникновения боли. В число последних входят антагонисты гистаминовых рецепторов в желудочно-кишечном тракте или ингибиторы протонных насосов, которые облегчают боль при язве или гастрите, снижая кислотность желудка, и спазмолитические препараты, которые снимают боль, возникающую в результате обструкции полых органов, путем прерывания рефлекторного сокращения внутренних органов [8].

Дротаверина гидрохлорид является сильным спазмолитическим агентом, действующим на гладкую мускулатуру [9]. Дротаверин представляет собой производное изохинолина, родственное папаверину. Однако по сравнению с папаверином дротаверин обладает более мощным действием и более надежной эффективностью после перорального приема. Дротаверин не вызывает антихолинергических эффектов. Тем не менее, его можно выгодно комбинировать с антихолинергическими и ненаркотическими обезболивающими средствами. Спазмолитическое действие дротаверина обусловлено специфическим ингибированием фермента фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ4), которое приводит к накоплению внутри клетки циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и, в конце концов, к ингибированию кальций-опосредованных сокращений гладкой мускулатуры. Он хорошо и практически полностью всасывается после приема внутрь и быстро распределяется в организме [1, 9].

Однако в настоящее время как в России, так и за рубежом нет единых подходов к ведению пациентов с дисменореей. Национальные рекомендации и протоколы нуждаются в уточнении и консолидации. По-прежнему неясно, когда можно отдавать предпочтение монотерапии дротаверином, а в каких случаях полезно комбинировать его с НПВС и другими лекарственными средствами для достижения необходимого эффекта. Кроме того, ощущается недостаток современных данных о методах ведения пациентов с дисменореей в условиях рутинной врачебной практики. Поэтому при разработке дизайна международного наблюдательного исследования ведения пациентов с абдоминальными болями, обусловленными спазмом, было принято решение включить дисменорею в качестве одной из подлежащих изучению нозологий наряду с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей и мочеполовой системы.

Цель исследования: оценить эффективность оригинального дротаверина (препарат но-шпа) в повседневной практике лечения спастической боли в животе, обусловленной заболеваниями желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей и урологического тракта, а также дисменореи. Среди задач исследования также было определение структуры пациентов, получающих при спастической абдоминальной боли дротаверин перорально вместе с другими видами лечения и определение быстроты действия дротаверина.

Материал и методы исследования

Международное, многоцентровое, проспективное, описательное, неинтервенционное регистровое исследование проводилось в Мексике, Казахстане и России.

Дизайн исследования

Регистр включал 2 части:

  1. Перекрестную часть, направленную на оценку заинтересованности и осведомленности врачей в отношении лечения спастической боли в животе в повседневной практике.
  2. Долговременную часть, которая включала 2 фазы:
    • Фаза I – Предписываемая регистрация (Prescription Registry, PR): каждый врач вносил в предписываемую регистрацию данные обо всех последовательных, подходящих для участия в исследовании пациентов с болевым приступом спастического характера;
    • Фаза II – Долговременная регистрация (Longitudinal Registry, LREG): каждый врач проводил 5-дневное (+3) исследование последующего наблюдения за первыми пятью последовательными, походящими для участия в исследовании пациентами, получающими препарат но-шпа.

Было запланировано три визита: визит включения (V1), визит последующего наблюдения (V2) через 3 полных дня лечения препаратом но-шпа и визит завершения (V3) через 5 (+3) дней после V1.

Лечение назначалось обычным способом и в соответствии с условиями одобренного регуляторными органами Регистрационного удостоверения препарата но-шпа.

В исследовании принимали участие 210 специалистов (из них 115 – российские врачи). В PR-фазу были включены 5507 пациентов, в LREG – 1116 пациентов, в том числе в России – 3000 и 600 пациентов соответственно.

Критериями включения в PR-фазу были: амбулаторные пациенты мужского или женского пола, в возрасте 18–65 лет с умеренной или сильной спастической болью в животе (≥4 по Цифровой рейтинговой шкале боли) в течение предшествующих 12 часов и острыми недавними эпизодами спастической боли (<12 часов), обусловленной урологическими заболеваниями (наличие камней в мочеточнике, пиелит), гастроэнтерологическими заболеваниями (синдром раздраженной толстой кишки (только в Мексике), холецистолитиаз, холангиолитиаз, холецистит, перихолецистит, холангит, папиллит), гинекологическими заболеваниями (дисменорея) после подписания формы информированного согласия перед включением. В LREG-фазе добавлялось лечение препаратом но-шпа.

Критериями исключения были пациенты с болью иного происхождения (например, боль при раке, невропатическая боль, суставная или мышечная боль), хирургический абдоминальный синдром, для LREG-фазы кроме вышеперечисленных критериев – препятствие последующему наблюдению, предшествующее участие в данном исследовании либо участие в другом исследовании.

В PR-фазе на строго анонимной основе регистрировали следующие данные: дату подписи информированного согласия, возраст, демографические показатели, критерии включения/невключения, диагноз, оценку боли пациентом, назначенное лечение в соответствии с различными типами спастической боли в животе (медикаментозное, другие виды лечения), а также количество дней отпуска по болезни из-за боли в течение недели перед включением в иследование. Использовалась Цифровая рейтинговая шкала боли (Numeric Pain Rating Scale, NPRS), где 0 было отсутствие боли, а 10 – самая сильная боль на протяжении последних 12 часов.

В LREG-фазе данные собирали с помощью индивидуальных регистрационных карт, заполняемых в ходе трех визитов следующим образом:

  • При визите включения (V1): критерии включения/невключения, основные показатели жизнедеятельности организма (вес, рост), описание боли: продолжительность текущего приступа, предшествующее лечение (тип, продолжительность), доза и продолжительность приема препарата но-шпа.
  • При визите последующего наблюдения (V2) спустя 3 полных дня лечения: анамнез боли со времени последнего визита (начало действия после первого приема препарата по визуальной аналоговой шкале (Visual Analogue Scale, VAS), количество дней нетрудоспособности по болезни из-за боли), оценка боли пациентом (NPRS) на протяжении предшествующих 12 часов, назначенное лечение (продолжительность лечения препаратом но-шпа, изменения в назначенном лечении препаратом но-шпа, другие виды лечения).
  • При визите завершения (V3) 5 (+3) дней после V1: кроме того, что указано выше, собирали анамнез боли со времени последнего визита (посещения врача, неотложное лечение), но без оценки по VAS, а также общую оценку эффективности лечения по мнению врача.

Данные, собранные с помощью опросника врача, предоставляли информацию об его/ее возрасте, поле, специализации (урология, гастроэнтерология, гинекология, врач общей практики), стаже работы, расположении участка (городской, сельский) и его типе (офис, клиника), общем количестве пациентов, осматриваемых каждый месяц, и общем количестве пациентов с острой болью в месяц, общем количестве коек (если таковые предусмотрены), знании Руководств/Рекомендаций, заинтересованности и использовании Руководств/Рекомендаций.

Статистические методы. Количественные переменные были рассчитаны с помощью следующих параметров: количество не пропущенных данных, среднее (m) и стандартное (SD) отклонение, двусторонний 95% доверительный интервал среднего, медиана, минимум и максимум. Качественные переменные были подытожены с помощью следующих параметров: количество не пропущенных данных, подсчеты и проценты. Пропущенные данные или неизвестные ответы в процентах не учитывались. В отношении анализов основных и дополнительных критериев сравнения между группами проводили посредством дисперсионного анализа (ANOVA) количественных данных (проводимого на упорядоченных данных в случае отклонения от распределения Гаусса); точного критерия Фишера для неупорядоченных качественных данных; критерия Крускала–Уоллиса для упорядоченных качественных данных.

Результаты

Большинство участвующих в исследовании врачей были гинекологами (52,9%), гастроэнтерологи составили 23,1%, врачи общей практики – 13,0% и урологи – 8,7%. Исследование было завершено 821 пациентом, что соответствует 14,9% изначально включенных пациентов и 73,6% пациентов, включенных в LREG-фазу. Преждевременно вышли из исследования 60 человек. Основными причинами преждевременного выхода из исследования было прекращение боли (n=56, 93,3%), решение пациента (n=2, 3,3%), госпитализация (n=1, 1,6%) и только у одного пациента – отсутствие эффективности (n=1, 1,6%), что позволяет сделать вывод, что но-шпа – препарат, обладающий высокой эффективностью.

Среди пациентов PR-популяции большинство были женщинами (85,7%). Средний возраст составлял 34,9±12,7 года с диапазоном 18–65 лет, а три четверти пациентов (75,8%) относились к возрастной группе 18–45 лет. Дисменореей страдали 61,4% принявших участие в исследовании женщин. Кроме того, женщины с дисменореей были самыми молодыми, их средний возраст составлял 27,7±7,2 года.

Средняя оценка по шкале NPRS составляла 6,8±1,6 балла. 75,5% проходили лечение препаратом но-шпа со средней продолжительностью 5,3±2,7 дня, из них большинство (72,2%) проходили это лечение в виде монотерапии.

Продолжительность лечения пациентов с диагнозом дисменорея была самой короткой – 4,8±1,8 дня (самая большая средняя продолжительность лечения препаратом но-шпа наблюдалась у пациентов с холецистолитиазом – 6,5±3,6 дня).

Среди пациентов LREG популяции также большинство пациентов были женщинами (85,7%). Средний возраст составлял 34,2±12,5 года с диапазоном 18–65 лет. Дисменореей страдали 53,5% пациентов. Средняя оценка по Цифровой рейтинговой шкале боли составляла 7,3±1,5. Из 881 пациентов, которым был назначен препарат но-шпа, большинство проходили это лечение в виде монотерапии (76,3%). Лечение препаратом но-шпа было назначено в средней суточной дозе 149,3±58,5 мг (медиана: 120 мг), средняя продолжительность лечения составляла 5,7±4,0 дня. В отношении схемы лечения средняя суточная доза дротаверина, а также продолжительность лечения были немного выше у пациентов, принимающих препарат но-шпа в комбинации с другими препаратами, чем при монотерапии (соответственно 165,4±65,3 мг в сравнении с 144±55,4 мг и 6,1±2,8 дня в сравнении с 5,6±4,6 дня; в каждом случае p<0,0001). 327 пациентам (37,1%) ранее назначалась фармакотерапия, чаще всего неопиоидными анальгетиками (24,2%) и дротаверином (7,2%), другими препаратами пользовались 7,7% пациентов. Всем пациентам из LREG популяции в соответствии с дизайном исследования назначали дротаверин, при этом приблизительно четверти (235 пациентов, 26,7%) назначили сопутствующую терапию. Чаще всего сопутствующими препаратами были неопиоидные анальгетики (14,6%), другие лекарственные средства назначались в 9,6% случаев.

В ходе исследования была отмечена высокая доля ответивших на терапию (88,9%). При дисменорее этот показатель составил 89,4% (табл. 1).

Оценка по шкале NPRS

По шкале NPRS, отражающей выраженность боли в течение последних 12 часов, по сравнению с исходным уровнем (V1) отмечалось выраженное и статистически значимое уменьшение средних оценок боли при визите 2 (V2) (-4,1±2,2) и при визите 3 (V3) (-6,2±2,0) (p<0,0001 при обоих визитах). Это было справедливо и в группе пациенток с дисменореей: среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -4,2±2,2 при визите 2 (V2) и -6,2±2,0 при визите 3 (V3) (p<0,0001 при обоих визитах). Между группами монотерапии и комбинированной терапии не отмечалось статистически значимых различий в изменении средних оценок по NPRS (соответственно -4,1±2,2 в сравнении с -4,2±2,2 между V1 и V2 (p=0,6379); и -6,2±2,0 в сравнении с -6,3±2,0 между V1 и V3 (p=0,9634)) (табл. 2).

На рис. 1 (см. на вклейке) графически представлена динамика средних оценок боли при каждом визите в соответствии с группами по диагнозам. Независимо от диагноза средняя оценка боли в ходе исследования от визита 1 до визита 3 выраженно и последовательно снижалась.

Оценка по визуальной аналоговой шкале (VAS)

По сравнению с первой оценкой, выполненной через 15 минут после приема (ВАШ15 мин), средняя тяжесть боли неуклонно уменьшалась через 30 (-2,2±1,3; p<0,0001) и через 60 минут после приема препарата но-шпа (-4,4±1,9; p<0,0001). Различия были статистически достоверными как в группе пациентов, страдающих дисменореей (p<0,0001), так и в остальных группах пациентов. Статистически значимая разница между этими группами по диагнозу отмечалось только через 60 минут после приема (p=0,0074) (рис. 2 см. на вклейке).

Кроме того, среднее уменьшение тяжести боли было незначительно более выражено у пациентов, принимающих препарат но-шпа в виде монотерапии, чем у пациентов, получающих этот препарат при комбинированной терапии в промежуток времени между 15 и 30 минутами после приема препарата (соответственно -2,2±1,4 в сравнении с -2,2±1,2; p=0,0265); но в промежуток времени между 15 и 60 минутами после приема препарата не отмечалось статистически значимой разницы (соответственно -4,5±1,9 в сравнении с -4,4±1,8; p=0,3624).

В целом 66,1% пациентов были удовлетворены эффективностью лечения, а 27,2% были в высшей степени удовлетворены. 5,9% из них были отчасти удовлетворены, и только 0,5% не предоставили однозначного ответа. Следует отметить, что сообщений о нежелательных явлениях в ходе исследования не поступало.

Обсуждение

Данное исследование было направлено на оценку применения в реальной практике препарата но-шпа (дротаверина) при лечении абдоминальных болей, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры, при дисменорее, а также заболеваниях желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей и мочевого тракта. Имея достаточно представительную выборку, исследование проводили в условиях рутинной врачебной практики. Такой тип исследования позволяет расширить знания об эффективности и безопасности дротаверина у пациентов, страдающих от спастической боли в животе. Как известно, чаще всего абдоминальная боль вызвана спазмом гладкой мускулатуры [3]. Блокируя простагландины как медиаторы воспаления и боли, монокомпонентные ненаркотические анальгетики, отпускаемые без рецепта врача, блокируют боль [10], но спазм при этом может остаться. Дротаверин снимает спазм, и вместе со спазмом уходит боль.

Подавляющее большинство пациентов, включенных в исследование, составляли женщины. Чаще всего сообщаемым диагнозом в этом исследовании была дисменорея. Этот результат не является неожиданным, поскольку гинекология была основной специализацией участвующих врачей (52,9%), а первичная дисменорея – это распространенное гинекологическое заболевание. Кроме того, пациенты, включенные в регистр, были относительно молодыми (их средний возраст составлял 31 год). Такой возрастной профиль характерен для женщин, страдающих от дисменореи, поскольку распространенность этого заболевания значительно сокращается по мере увеличения возраста; молодой возраст, а также курение и неприменение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) являются независимыми факторами риска при первичной дисменорее. Доказано, что эстроген-содержащие КОК снижают выбросы простагландинов, в результате чего уменьшается сократительная маточная активность и боль. Имеются данные о снижении симптомов первичной дисменореи при использовании КОК до 70–80% [2, 3, 11, 12]. Однако хорошо известно, что использование КОК может быть связано с повышенным выведением магния из организма, поэтому целесообразно в составе комплексной терапии использовать цитрат и пидолат магния в комбинации с пиридоксином. Восполнение дефицита магния также способствует укреплению способности противостоять стрессу, обусловленному в том числе болезненными менструациями и сопутствующим снижением качества жизни [13, 14].

Что касается эффективности дротаверина, применяемого в средней суточной дозе 120 мг, то в ходе данного исследования отмечался высокий процент респондеров (88,9% – 783 из 881 вошедших в LREG-фазу). В связи с отсутствием эффекта вышел из исследования только 1 пациент из 881 LREG популяции. Также показательно статистически значимое снижение средних оценок боли в течение последних 12 часов (Цифровая рейтинговая шкала боли NPRS) в промежутках между визитами и значимое снижение тяжести боли через 30 и 60 минут после первого приема препарата. Эти данные в целом соответствуют данным российских и зарубежных исследований предыдущих лет. Так, в 4-летнем проспективном исследовании оценивалась эффективность использования дротаверина у 1400 пациенток с гинекологическими заболеваниями (нарушениями менструаций, воспалением органов гениталий, овуляционной болью и др.), в том числе у 175 женщин с дисменореей. Препарат но-шпа применялся в виде инъекций или перорально в дозе 120 мг/сут.

Эффективность препарата но-шпа у больных дисменореей была отмечена в 57,1% наблюдений [15, 16]. В другом ретроспективном исследованим эффективности спазмолитического действия препарата но-шпа с участием 358 женщин с заболеваниями репродуктивной системы (главным образом дисменореей) у 85% больных отмечено полное купирование боли, у 10% – частичное; при этом у 85% пациенток эффект отмечался в течение 30 мин [17, 18].

Полученные данные позволяют сделать вывод об эффективности дротаверина в терапии дисменореи и других болевых синдромов, вызванных спазмом гладкой мускулатуры, поскольку большинство пациентов были удовлетворены или очень удовлетворены лечением (93,3%). При этом не отмечалось значимых различий в эффективности препарата при монотерапии или комбинированной терапии.

Вышеперечисленные доказательства эффективности препарата но-шпа в терапии дисменореи в условиях реальной клинической практики, а также высокая безопасность препарата (не было сообщений о нежелательных явлениях) позволяют поставить вопрос о включении дротаверина в национальные рекомендации по ведению пациентов с дисменореей.

References

1. Dzhobava E.M., Loginova K.B. Dysmenorrhea: The present views of etiopathogenesis and therapy in the practice of an obstetrician/gynecologist. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2014; 11: 23-8. (in Russian)
2. Nesterovskaya I.V., Osipova A.A. Non-contraceptive effects of hormonal contraceptives. Part 1: dysmenorrhea, endometriosis, dysfunctional uterine bleeding. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2008; 6: 11-4. (in Russian)
3. Milsom I., Sundell G., Andersch B. The influence of different combined oral contraceptives on the prevalence and severity of dysmenorrheal. Contraception. 1990; 42: 497-506.
4. Mezhevitinova E.A., Kuzemin A.A. On the question of the treatment of dysmenorrhea and premenstrual syndrome. Ginekologiya. 2001; 3(4): 133-4. (in Russian)
5. Kulakov V.I., Saveleva G.M., Manuhin I.B., eds. Gynecology. National guide. M.: GEOTAR-Media; 2009. (in Russian)
6. Cherkasova N.Yu., Fomina A.V., Filippova O.V. Analysis of drugs for the treatment of dysmenorrhea. Pharmacoeconomics. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya. 2013; 3: 36-40. (in Russian)
7. Lundström V., Gréen K. Endogenous levels of prostaglandin F2 and its metabolites in plasma and endometrium of normal and dysmenorrheic women. Am. J. Obstet. Gynecol. 1978; 130(6): 640-6.
8. Dzhamberardino M.A. Vistseralnaya bol. Visceral pain. International Association for the Study of Pain. Obnovlenie klinicheskoy informatsii po boli. 2005; 13(6): 1-6. Available at: http://www.iasppain.org. (in Russian)
9. Romics I., Molnár D.L., Timberg G., Mrklic B., Jelakovic B., Köszegi G., Blaskó G. The effect of drotaverine hydrochloride in acute colicky pain caused by renal and ureteric stones. Br. J. Urol. Int. 2003; 92(1): 92-6.
10. Hamza M., Dionne R.A. Mechanisms of non-opioid analgesics beyond cyclooxygenase enzyme inhibition. Cur. Mol. Pharmacol. 2009; 2(1): 1-14.
11. Lete L.I. Improvement of dysmenorrhea and premenstrual syndrome in NuvaRing users – a clinical experience program in Spain. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2006; 11(Suppl. 1): 56.
12. Gevorkyan M.A., Blinov D.V., Smirnova S.O. Combined oral contraceptives in the treatment of patients with polycystic ovary syndrome. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2012; 1: 39-49. (in Russian)
13. Dadak K. Magnesium deficiency in obstetrics and gynecology. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2013; 2: 6-14. (in Russian)
14. Gromova O.A., Limanova O.A., Torshin I.Yu. Systematic analysis of basic and clinical research, as the rationale for complex use of estrogen-containing drugs with magnesium and pyridoxine. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2013; 3: 35-50. (in Russian)
15. Kelly R.W., King A.E., Critchley H.O. Cytokine control in human endometrium. Reproduction. 2001; 21(1): 3-19.
16. Vozovik A.V., Bazhukova N.N. Dysmenorrhea in adolescents. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov. 2008; 5: 40-2. (in Russian)
17. Elizavetina G.A., Minushkin O.N. Rational approach to the choice of antispasmodics for relief of abdominal pain. Consilium medicum. 2011; 8: 57-60. (in Russian)
18. Leonova M.V. No-spa clinical pharmacology. Toolkit. M.; 2011. (in Russian)

About the Authors

Unanyan Ara Leonidovich, Doctor of Medicine, professor of obstetrics and gynecology №1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8/2. Tel.: +74959603526. E-mail: 9603526@mail.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.