Введение
Гестационный сахарный диабет (ГСД) является социально значимым заболеванием, осложняющим нормальное течение беременности. ГСД зачастую имеет бессимптомное течение, но оказывает негативное влияние на состояние здоровья матери и способствует формированию нарушенного метаболизма и органной патологии у плода. Основными направлениями терапии ГСД являются: изменение образа жизни и характера питания, а при отсутствии компенсации углеводного обмена во время беременности обычно назначается инсулинотерапия. Женщины с ГСД в анамнезе имеют высокий риск развития сахарного диабета 2 типа (СД 2) в последующий период жизни. В ситуации развития ГСД в период настоящей беременности актуальным является использование немедикаментозной коррекции имеющихся нарушений метаболизма, а профилактика заболевания до наступления беременности позволит улучшить прогноз для плода в группе женщин высокого риска его развития.
В ряде исследований последних лет имеются доказательства успешного применение таурина в рамках комбинированной терапии СД 2 и метаболического синдрома. Подтверждено, что таурин снижает гипергликемию как натощак, так и в постпрандиальном состоянии, а также снижает уровень гликированного гемоглобина, улучшает показатели липидного профиля, артериального давления и способствует снижению избыточной массы тела у человека [1–3, 6–10].
Таурин – известные факты
Таурин – это сульфоаминокислота, которая является конечным продуктом обмена метионина и цистеина. Таурин синтезируется из цистеина в печени, из метионина – в других органах и тканях организма человека при условии достаточного обеспеченности витамином В . Таурин содержится в организме всех животных, но в свободном виде присутствует только в ряде тканей, а именно, в спинном и головном мозге, периферических нервах, сердце, скелетной мускулатуре, печени, поджелудочной железе, сетчатке глаза, лейкоцитах, эритроцитах и тромбоцитах. Таурин участвует в основных биохимических процессах и нормальном формировании ряда органов. Таурин входит в состав главных компонентов желчи, обладает мембранозащитными и осморегулирующими свойствами, положительно влияет на фосфолипидный состав мембраны клеток, нормализует электролитный баланс, удерживая калий и магний внутри клеток, а натрий – снаружи. Таурин участвует в процессе перехода ионов кальция через мембраны и принимает участие в регуляции проведения нервного импульса. Многие исследования дают основание рассматривать таурин как один из факторов, дефицит которого имеет значение в формировании дефектов β-клеток островков поджелудочной железы у больных, страдающих СД 2 [29].
Таурин и течение беременности
Эпидемиологические исследования по оценке здоровья человека и эксперименты на животных
доказывают реализацию долгосрочных эффектов недостаточного питания во время беременности и новорожденности в виде ухудшения здоровья потомства. В экспериментах на животных было показано, что дефицит таурина во время беременности и лактации ассоциирован с нарушением роста плода, отклонениями в развитии мозжечка и способствует формированию неврологического дефицита, дегенерации сетчатки глаза, а также развитию патологии сердца [18]. Низкая масса тела при рождении ассоциирована с повышенным риском развития нарушенной толерантности к глюкозе в последующей жизни, и, в конечном счете, может привести к СД 2 у взрослого.
В экспериментальных работах было продемонстрировано, что дефицит белка в рационе грызунов в период гестации приводит к рождению потомства с низкой массой тела, что ассоциируется с изменениями в экспрессии генов. Применение таурина у грызунов нивелировало эти нарушения. Результаты этих работ подтверждают, что таурин является одним из главных факторов программирования метаболизма у плода [15, 26, 28]. Так, в эксперименте были исследованы изменения экспрессии генов в печени и скелетных мышцах мышей, подвергнутых воздействию ограничения белка в диете во время гестации (LP) – относительно без них (NP), эти группы были с добавлением или без добавления таурина в питьевую воду. Результаты свидетельствовали о том, что в группе LP потомства масса тела при рождении была на 40% ниже, чем у потомства группы NP, причем в той группе, которая получала с водой таурин, предотвращалось возможное снижение массы тела (в каждом втором случае). Микроматричный анализ экспрессии генов новорожденных мышей показал значительные изменения большого числа генов в печени (2012) и в скелетных мышцах (967 генов) в группе LP потомства. Применение таурина у экспериментальных животных предотвращало соответственно в 30 и 46% случаев эти изменения в экспрессии генов. Митохондриальные гены, а особенно те, которые принимали участие в окислительном фосфорилировании, были наиболее подвержены изменениям по сравнению с другими генами. Влияние таурина заключалось в восстанавлении нормальной экспрессии генов, вовлеченных в метаболизм жирных кислот в печени, а также в процессы окислительного фосфорилирования в цикле Кребса и в скелетных мышцах [26].
Имеются данные о том, дефицит белка в рационе беременных мышей приводит к повышенной чувствительности островковых клеток потомства к цитокинам. Оказалось, что данное нарушение можно предотвратить добавлением таурина в рацион питания животных. Доказано, что повышенная уязвимость островков под действием цитокинов в связи с ограничением белка во время внутриутробного развития проявляется по мере роста потомства в виде гипергликемии на фоне инсулинопении. Добавление таурина в этой ситуации препятствовало токсичному действию цитокинов и восстанавливало нормальный уровень инсулина [24, 25].
В работе S. Boujendar и соавт. (2002) были получены результаты введения таурина в рацион самок крыс, находящихся на низкобелковой диете (НБД) во время беременности и лактации. Оценивали эффекты таурина на развитие эндокринной части поджелудочной железы, а также на пролиферацию островковых клеток и апоптоз у потомства этих крыс. Применение таурина восстанавливало массу клеток эндокринной части поджелудочной железы, а также способствовало увеличению размеров островков, хотя их плотность не изменялась. Эти результаты подтверждают действие таурина в бóльшей степени на репликацию островковых клеток, чем на неогенез. Добавление таурина выравнивало нарушенную репликацию β-клеток у мышей, получавших НБД. Апоптоз, в дополнение к пролиферации, играет значительную роль в регулировании развития эндокринной части поджелудочной железы и в экспериментах были отмечены волны апоптоза с максимумом на 14-й день в группе контроля (6,9%) и группе с НБД (8,7%). Добавление таурина в рацион вызывало уменьшение волн апоптоза у новорожденных животных в группе контроля, а также способствовало снижению волны апоптоза, индуцированной действием оксида азота (NO) и интерлейкина-1 в островках у помета группы животных с НБД. В других исследованих, выполненных ранее, также был подтвержден
тезис о том, что продукция NO является важным звеном, индуцирующим апоптоз в островковых
клетках, где волны NO-синтазы в неонатальных островках прямо коррелировали с апоптозом
[27, 32]. В этом исследовании доля островковых областей, позитивных на наличие индуцируемой NO-синтазы, возросла вскоре после рождения с пиком на 12-й день во всех группах, без особых различий, а добавление таурина не изменило ни время, ни амплитуду пика иммунологической реактивности индуцируемой NO-синтазы, но повлияло на другой механизм апоптоза. Оказалось, что апоптоз в островковых клетках мышей группы НБД снижался при добавлении таурина, а фактором реализации данного эффекта был протеин Fas, или СD, эквивалентный человеческому фактору APO-1. Этот протеин относится к семейству рецептора фактора некроза опухоли (ФНО) и представлен во множестве клеток. Взаимодействие Fas-лиганда с его рецептором приводит к передаче апоптотического сигнала. Экспрессия Fas в островковых клетках представлена как у человека, так и у крыс. В данном исследовании экспрессия Fas, подобно апоптозу, была увеличена в группе НБД. Добавление таурина в обоих случаях снижало иммунологическую реактивность для Fas-белка как в группе контроля, так и в группе НБД. Эти результаты подтвердили роль Fas-системы в индукции апоптоза в островковых клетках на фоне НБД, а также позволили объяснить предполагаемую роль действия таурина в защите островковых клеток от апоптоза. Доля островков, позитивных на присутствие инсулиноподобного фактора роста 2, прогрессивно снижалась после рождения потомства в группах контроля и НБД. Добавление таурина увеличивало число островковых клеток, ммунологически реактивных относительно инсулиноподобного фактора-2, но только после рождения, тогда как в группе НБД добавление таурина было эффективно как в эмбриональных клетках, так и у новорожденных. Заключили, что индуцированный таурином инсулиноподобный фактор роста-2 может способствовать нормализации баланса пролиферации и апоптоза, тем самым влияя на размеры островков поджелудочной железы [13].
На вопросы: могут ли изменяться митохондрии островков поджелудочной железы у взрослых при
недостатке протеинов на раннем этапе жизни, и может ли применение таурина восстановить
эти изменения, попытались найти ответ Y.Y. Lee и соавт. (2011). Задержка внутриутробного развития связана с патогенезом и манифестацией СД 2 в последующей жизни. Исходной гипотезой явились предпосылки о том, что в группе экспериментальных крыс митохондриальные изменения в островковых клетках определялись при недостаточном питании плода при наличии инсулинорезистентности у взрослых особей. При недостаточном питании в период беременности отмечалось снижение массы островков поджелудочной железы у потомства крыс и уменьшался выброс инсулина в ответ на нагрузку глюкозой. В экспериментах на этих же животных было отмечено снижение митохондриальной экспрессии гена цитохромоксидазы в островках поджелудочной железы. При электронной микроскопии островков были обнаружены аномальные формы митохондрий в β-клетках новорожденных крыс, выношенных в условиях протеинефицитной беременности. Добавление таурина в бедную по содержанию белков диету устраняло эти изменения. Это говорит о том, что дефицит протеинов в рационе матери приводит к продолжительным митохондриальным изменениям, которые в свою очередь будут способствовать развитию СД 2 в последующей жизни. Таким образом, дефицит таурина, возможно, является ключевым причинным фактором дисфункциональных изменений в митохондриях островковых клеток поджелудочной железы [20]. Добавление таурина в рацион экспериментальных животных сопровождалось улучшением васкуляризации островков, которая была повреждена на фоне гипопротеиновой диеты, что регистрировалось в виде нормализации объема и плотности сосудов в эмбриональных островках [14]. Добавление таурина в рацион мышей, предрасположенных к развитию аутоиммунного диабета во время беременности и в последующей жизни, вплоть до манифестации СД, приводило к лучшему неонатальному развитию островков поджелудочной железы, уменьшало проявления текущего инсулита и отдаляло развитие диабета [11].
Последующие работы проверили гипотезу о том, что таурин в плазме отражает степень толерантности к глюкозе, чувствительность к инсулину и секрецию инсулина у человека с дисфункцией β-клеток в анамнезе, как, например, это может иметь место у женщин с гестационным сахарным диабетом (G. Seghieri и соавт.,2007). Так, в группе женщин с разной степенью нарушения толерантности к глюкозе определяли содержание таурина и показатели чувствительности к инсулину, из них 72 женщины были без диабета, 43 – с ГСД в анамнезе, с нарушенной толерантностью к глюкозе – 7 женщин и с нормальной толерантностью к глюкозе – 22 пациентки. Оказалось, что чем выше был уровень таурина, тем меньше риск развития ГСД, несмотря на наличие факторов риска, таких как избыточная масса тела, возраст и др. [30].
В других работах были получены данные о том, что у беременных женщин таурин присутствовал в головном мозге, печени, сетчатке глаза, плазме, плаценте плода, причем в количествах, превышающих его содержание в соответствующих тканях при отсутствии беременности [21]. Его высокая концентрация (68 ммоль/л) была в амниотической жидкости младенцев, родившихся в соответствующем гестационном возрасте) [31].
Целью другого исследования, выполненного на грызунах, было определить модулирует ли ограничение глюкозы в рационе крыс количество свободных аминокислот в амниотической жидкости и позволяют ли подобные, индуцированные диетой изменения предсказывать массу плода (C.N. Gurekian, K.G. Koski, 2005). Исследовали содержание 18 аминокислот в амниотической жидкости на сроке гестации 18–21 день. Оказалось, что в отличие от остальных аминокислот, уровень таурина в амниотической жидкости находился в обратной связи с массой новорожденного животного. Высокая концентрация таурина в амниотической жидкости, ассоциировалась с низкой массой плода, что может указывать на его плохую утилизацию относительно незрелыми новорожденными мышатами, но при этом таурин был вовлечен в различные ростовые процессы [17].
Подобные результаты были получены и в исследовании уровня свободных аминокислот в человеческой амниотической жидкости (АЖ) из образцов, полученных при амниоцентезе во II триместре беременности. Семьдесят восемь образцов АЖ были получены в промежутке от 18 до 22 нед беременности. Оценку массы плода проводили на основе биометрических измерений и количественно определяли содержание 21-й аминокислоты. Результатом явилось подтверждение статистически значимой обратной корреляция между гестационным возрастом плода и уровнем таурина в амниотической жидкости [12].
В литературе имеются данные о том, что различные стрессорные факторы влияют на поступление таурина из материнской крови к плоду и уровень таурина у плода [19]. Группа авторов (N.Y. Lee, Y.S. Kang, 2010) исследовали изменения поглощения и оттока таурина в различных условиях стресса на модели иммортализированной линии клеток синцитиотрофобласта (TR-ТВТ клеток) как гематоплацентарного барьера в пробирке. Транспорт таурина в TR-ТВТ клетках оценивали путем исследованием клеточного поглощения с использованием радиоактивно-меченного таурина. Отток таурина измеряли по количеству меченного таурина, оставшегося в клетках после поглощения радиоактивного таурина, в течение 60 мин. Поглощение таурина было значительно снижено при фосфорилировании активатора протеинкиназы С в TR-ТВТ клетках. Также ионы кальция (Ca2+) участвовали в транспорте таурина в TR-ТВТ клетках. Поглощение таурина задерживалось, а отток был усилен в случае присутствия свободного кальция в клетках. Кроме того, окислительный стресс вызывал изменения транспорта таурина в TR-ТВТ клетках, но эти изменения были различными в зависимости от типа окислительных агентов, вызывающих стресс. ФНО-a, липополисахариды и диэтиловый малеат значительно увеличивали поглощение таурина, а перекись водорода и оксид азота сокращали его потребление клетками. Регуляция оттока таурина подавлялась ФНО-a в TR-ТВТ клетках, что позволяет сделать заключение о повышении потребности в таурине во время окислительного стресса.
Интересные данные были получены D.W. Mao и соавт. (2004), которые исследовали молекулярные механизмы дефектов нервной трубки, вызванные гипергликемией и действием тиадиазола у мышей. Было показано, что врожденные пороки развития нервной трубки, ассоциированные с течением беременности на фоне диабета, вызываются нарушением экспрессии регуляторных генов Pax3 и Cx43 у плода в ответ на гипергликемию. Тиадиазол инициировал нарушение регулирования Cx43 и оказывался причиной дефектов нервной трубки, а таурин, напротив, был способен исправить изменения, вызванные действием таких тератогенов, как гипергликемии и тиадиазола [23].
В эксперименте, выполненном группой исследователей (H. Li , L. Han , D. Zhao, 2002), были
установлены эффекты таурина и цинк L-лизина, направленные против тератогенного эффекта
гипертермии у беременных мышей. Уровни тератогенности и эмбриональной смерти оказались
достоверно ниже в группах мышей, получавших дополнительно таурин и цинк L-лизин. Средние
масса,длинатела,длинахвоставгруппахмышей, получавших таурин и цинк L-лизин, были достоверно больше. Таким образом, таурин, так же как и цинк L-лизин, проявил защитные свойства относительно тератогенного эффекта гипертермии и способствовал лучшему росту эмбриона
[22].
В 2009 г. H. Chen .и соавт. изучали эффекты пренатального влияния таурина на экспрессию
мРНК транскрипционного фактора протеинкиназы А сигнального пути и глиального нейротрофического фактора в зародышевом мозге крысы с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР). Установлено, что таурин способен повышать экспрессию мРНК транскрипционного фактора протеинкиназы А сигнального пути и глиального нейротрофическиого фактора в эмбриональном мозге крыс с ЗВУР. Сделан вывод о правильности гипотезы, так как пренатальное применение таурина улучшило нейрогенез ЦНС и эндогенную секрецию нейротрофических факторов, таким образом, обеспечивая нейропротективный эффект в условиях высокого риска (недостаточное белковое питание во время беременности) этих нарушений [16].
В настоящее время уже имеется клинический опыт использования таурина в группах женщин высокого риска ГСД при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) и семейном анамнезе СД 2 (Т.А. Зыкова и соавт., 2010). Препарат таурина (дибикор в дозе 1 г) использовали у женщин с СПКЯ в связи с его известными модулирующими эффектами на углеводный и липидный метаболизм. Целью работы было определить действие таурина на углеводный метаболизм и оценить его возможное влияние на репродуктивный прогноз. У большинства женщин с СПКЯ имеется инсулинорезистентность, лабораторным проявлением которой является гиперинсулинемия разных степеней выраженности, а в патогенезе заболевания имеют значение нарушения секреции и действия инсулина. Результаты работы подтвердили, что таурин у женщин без избыточной массы тела снижает степень инсулинорезистентности натощак и увеличивает функцию β-клеток за счет повышения секреции инсулина в течение как 1-й, так и 2-й фаз. У женщин с избыточной массой тела улучшилась функция β-клеток со снижением абсолютной гиперинсулинемии на фоне повышения чувствительности к инсулину и его метаболического клиренса. Авторы сделали вывод о том, что таурин модулирует метаболические нарушения у пациенток с СПКЯ, уменьшая степень гиперинсулинемии, а его применение в течение 3 мес сопровождается улучшением функции β-клеток за счет коррекции 1-й фазы секреции инсулина со снижением степени гиперинсулинемии. Это обусловливает ассоциированное с этими изменениями улучшение функции яичников с инициацией процесса селекции лидирующего фолликула у части пациенток с ановуляторной дисфункцией [5].
И.В. Захаров (2010) подтвердил возможность успешного применения таурина (дибикор) при лечении артериальной гипертензии у беременных женщин, доказав, что комбинация препаратов дибикор и допегит при легкой и умеренной степенях артериальной гипертензии предотвращает тяжелые формы гестозов, развитие преэклампсии и эклампсии [4].
Заключение
Результаты выполненных международных исследований подтвердили разнообразные полезные свойства таурина, в частности его эффекты на развитие и нормальное функционирование ряда органов и систем как у экспериментальных животных, так и у человека во время беременности. В условиях настоящей пандемии СД 2 и высокого риска ГСД в популяции семейного анамнеза этого заболевания, особое внимание к этим работам привлекает доказанный, положительный результат применения таурина во многих ситуациях неблагоприятного течения гестации. Установленные в многочисленных исследованиях антитоксическое и антиоксидантное действия таурина на внутриутробное формирование углеводного метаболизма могут и должны стать методом реальной профилактики ГСД в популяциях высокого риска. В экспериментах на животных было неоднократно отмечено положительное влияние добавления таурина в рацион на процесс созревания эндокринной части поджелудочной железы, а его дефицит проявлялся грубой патологией обмена веществ, что подтверждает актуальность продолжения научного поиска в этом направлении у человека. Имеются положительные результаты успешного применения таурина для лечения СД 2 у людей. Таким образом, доказанные эффективность и безопасность применения таурина как модулятора углеводного метаболизма в клинических и экспериментальных работах, а также установленное положительное влияние таурина на процессы формирования поджелудочной железы и рождение здорового потомства у животных дают основания для выполнения клинических исследований в популяции беременных женщин с факторами риска ГСД. На наш взгляд, таурин может стать средством первичной профилактики ГСД и гестоза и способствовать рождению здорового ребенка даже при неблагоприятном семейном анамнезе СД.
