В настоящее время накоплено достаточное количество убедительных данных о роли инфекционных процессов репродуктивного тракта в развитии акушерских осложнений [1, 2]. Инфекционные агенты могут стать причиной формирования плацентарной недостаточности, невынашивания беременности, патологии плода и новорожденного вследствие развития локального или системного воспалительного ответа [3, 4]. Инфекционный процесс, выступая триггером, запускает цепочку иммунопатохимических реакций или участвует в поддержании ранее индуцированных патофизиологических изменений, внося свой вклад в генез больших акушерских синдромов [5].
Большинство современных публикаций посвящено в основном изучению инфекционной патологии нижнего отдела репродуктивного тракта, а именно дисбиотическим и воспалительным процессам влагалища и шейки матки. Повышенный интерес к изучению нарушений микробиоценоза влагалища у беременных женщин связан, прежде всего, с появлением в последние годы новых диагностических возможностей, а также с накопленной доказательной базой влияния дисбиотических процессов на исходы гестации. Так, у женщин с невынашиванием беременности установлены выраженные нарушения микробиоценоза влагалища, включая различия в видовом составе лактобацилл, по сравнению со здоровыми [6, 7].
Самой обсуждаемой формой генитальной инфекции у беременных женщин остается бактериальный вагиноз, роль которого рассматривается в развитии таких осложнений, как интраамниальная инфекция, преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО), преждевременные роды [8, 9]. В меньшей степени представлены сведения о воспалительном процессе шейки матки у беременных женщин. Однако есть исследования, в которых цервицит выступает, как одна из самых часто встречающихся форм генитальной инфекции у женщин с осложненным течением беременности [10]. При этом в развитии инфекционного процесса в репродуктивном тракте женщин подтверждена роль практически всех микроорганизмов, тропных к его эпителию.
В последнее время в срезе большого круга акушерских и перинатальных осложнений все чаще обсуждается роль внутриматочной инфекции (ВМИ) у беременных [11–14]. До настоящего времени отсутствует общепринятая терминология для обозначения данного осложнения. Romero R. et al. (2019) определяют ВМИ, как наличие в матке у беременных женщин инфекционно-воспалительного процесса. Данный процесс может быть локализован между материнскими тканями и фетальными оболочками, непосредственно в плодовых оболочках, в плаценте, в амниотической жидкости, в пределах пуповины. Также возможно поражение плода с развитием внутриутробной инфекции [11]. Но термины ВМИ и внутриутробная инфекция не эквивалентны, так как наличие инфекции у матери не всегда приводит к инфицированию плода. В большинстве случаев инфекционный процесс ограничивается поражением плаценты с развитием в ней компенсаторно-приспособительных реакций [15]. Таким образом, ВМИ можно рассматривать, как спектр инфекционно-воспалительных процессов в различных структурах последа.
Самым распространенным термином, применяемым акушерами для обозначения клинически выраженного инфекционного процесса в матке во время беременности, является хориоамнионит (ХА). Данному термину равнозначны: «синдром амниотической инфекции», «синдром инфекции околоплодных вод», в основном используемые в зарубежной практике [12, 16]. Однако если ХА с характерной клинической картиной имеет место в среднем в 1–5% случаев, то гистологический ХА выявляется в значительно большем количестве наблюдений, особенно при невынашивании беременности [5, 17].
В 2015 г. группа экспертов (Национальный институт детского здоровья США, американский колледж акушерства и гинекологии, американская академия педиатрии) представила более общее описательное понятие – «внутриматочная инфекция или воспаление, или оба состояния»: «Triple I» или тройное «i» [16]. Таким образом, речь идет о наличии в матке инфекционного или «стерильного» воспаления, механизмы развития которых могут быть различны [18]. Воспалительная реакция в пределах децидуальной и хориальной пластинок имеет место в процессе родов в ответ на повреждение тканей последа и носит физиологический характер [12]. Так при нормальных своевременных родах признаки внутриматочного воспаления встречаются в 18% случаев. При этом не отрицается роль инвазии микроорганизмов из нижних отделов репродуктивного тракта в полость матки во время родовой деятельности, особенно на фоне длительного безводного периода [12, 19].
С одной стороны, микробная инвазия в плаценту и амниотическую жидкость может привести к невынашиванию беременности, развитию ХА, ПРПО, преждевременным родам и мертворождению, а с другой стороны – многие из «причинных» микроорганизмов не вызывают воспалительный ответ в плодных оболочках и обнаруживаются в плаценте и околоплодных водах женщин, родивших в срок [20]. При этом даже в группе женщин с преждевременными родами, ПРПО и бессимптомным укорочением шейки матки «стерильное» воспаление» встречается чаще, чем инфекционное и сопровождает большинство случаев врожденной неонатальной инфекции [21]. В настоящее время высказываются предположения о связи «стерильного» интраамниального воспаления с микробными биопленками. Этим объясняется трудность идентификации возбудителей, находящихся в биопленках, традиционными методами исследования, их резистентность к антимикробной терапии и низкая распознаваемость клетками иммунной системы матери [22, 23]. Данные вопросы обсуждаются сегодня с учетом имеющихся сведений о нормальном плацентарном микробиоме [20, 24, 25]. Тяжесть и выраженность деструктивно-дистрофических и функциональных нарушений в структурах фето-плацентарного комплекса при инфекционном поражении могут быть связаны с особенностями реагирования иммунной системы матери.
В большинстве случаев развитие ВМИ у беременных женщин рассматривается, как результат восходящего инфицирования при наличии инфекционного процесса в нижнем отделе репродуктивного тракта [26, 27]. Это подтверждается схожестью видового состава микроорганизмов нижних отделов гениталий беременных женщин и плодных оболочек [11, 28]. При гистологическом исследовании воспалительная инфильтрация в тканях последа установлена у 86% женщин с выявленной во время беременности урогенитальной инфекцией [29]. Восходящий путь инфицирования становится основным с начала II триместра. Предрасполагающим фактором для этого выступает слияние deciduas vera и deciduas capsularis в единый комплекс deciduas parietalis, в результате чего внутренний зев шеечного канала начинает соприкасаться с водными оболочками плода [4].
Развитие ВМИ у беременных женщин может быть следствием наличия хронического эндометрита с персистенцией микроорганизмов в эндометрии. Любые нарушения микробиоты полости матки, связанные с изменением качественного и количественного состава бактерий, могут привести к патологическим реакциям [30, 31]. Среди путей колонизации микроорганизмами плаценты рассматривается также гематогенный путь из ротовой полости и из кишечника (через механизм интернализации дендритными клетками) [20]. Этим объясняется сходство микробиоты полости рта и микробиоты плаценты [24]. Гематогенный путь инфицирования возможен при наличии у беременной бактериемии или вирусемии. Однако, гематогенное инфицирование в начале второго триместра возникает реже вследствие механизмов, ограничивающих распространение инфекционного процесса: снижение проницаемости синцитиотрофобласта и доминирование в тканях плаценты пролиферативных воспалительных реакций [14].
Верификация ВМИ возможна только на основании морфологического исследования последа. Таким образом, данный диагноз ставится в основном уже ретроспективно, после того как реализовались ассоциированные с ВМИ акушерские и перинатальные осложнения. Морфологическое заключение должно отражать «стадию» и «степень» воспалительного процесса в тканях последа. Стадийность процесса характеризует количество вовлеченных анатомических областей, тогда как «степень» – интенсивность воспалительной реакции в конкретной области. При этом если среди патологов и существует единое мнение, то оно в основном касается вопросов наличия или отсутствия воспаления, но не оценки степени и стадии процесса [32]. В связи с этим перспективным является изучение взаимосвязи между особенностями течения и исходами беременности с одной стороны, характером и степенью распространения воспалительного процесса в структурах фетоплацентарного комплекса – с другой. Установлено, что при преждевременных родах, по сравнению со своевременными родами чаще регистрируются гистологические формы, характеризующие более значительную степень вовлеченности тканей последа в воспалительный процесс [33].
Сложность диагностики ВМИ во время беременности обусловлена, прежде всего, ее субклиническим течением [13, 34]. Каждый третий недоношенный ребенок рожден от матери с субклинической ВМИ [35, 36]. Одна из десяти пациенток с преждевременными родами имеет признаки внутриамниотического воспаления, которое в большинстве случаев протекает субклинически [37]. Диагноз ХА, проявляющегося системной воспалительной реакцией и «яркой» клинической картиной (лейкоцитоз, лихорадка, тахикардия у матери и плода) не вызывает особых трудностей, тогда как субклинический воспалительный процесс в матке во время беременности – трудно диагностируемое осложнение.
Одним из методов диагностики ВМИ в период гестации является анализ околоплодных вод, полученных путем амниоцентеза, включающий бактериологический и молекулярно-генетический методы исследования, а также определение таких показателей, как количество нейтрофилов, уровень глюкозы, интерлейкина-6, матриксной металлопротеиназы. Данный метод верификации ХА вызывает много вопросов, так как нередко, восходящее инфицирование может быть ограничено плодными оболочками, вследствие чего возбудители в амниотической жидкости не выявляются [25]. Морфологическая верификация интраамниального воспаления встречается в равном количестве наблюдений, как при микробном обсеменении амниотической жидкости (идентификация культуральным методом), так и при отсутствии выявления микроорганизмов [38].
На современном этапе продолжается процесс поиска неинвазивных маркеров субклинической ВМИ. Большое внимание уделяется особенностям течения беременности, ультразвуковым признакам, исследованию факторов иммунитета. Интраамниальная инфекция может стать причиной маточных сокращений, преждевременного ремоделирования шейки матки [13]. Значительное повышение концентрации простагландинов, матриксной металлопротеиназы и других ферментов приводит к запуску сократительной активности матки и ПРПО [39–41]. Это объясняет недостаточную эффективность традиционно применяемых при угрозе прерывания беременности лекарственных средств, таких как прогестагены и токолитики [33].
Одним из ультразвуковых признаков интраамниальной инфекции, по последним данным, является так называемый «сладж» – густой эхопозитивный осадок в нижнем полюсе плодного пузыря, представляющий из себя агломерацию микробных биопленок. Установлено, что выявление «сладжа» в амниотических водах имеет прямую корреляцию с гистологическим ХА и развитием септических осложнений у новорожденного [42, 43].
Для прогнозирования ВМИ во время беременности предложена шкала, основными критериями в которой выступили: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез; стойкая угроза прерывания беременности; наличие цервицита; изменения фето-плацентарного комплекса при ультразвуковом исследовании; нарушение маточно-плодового кровотока. Каждому из перечисленных критериев был присвоен 1 балл. При сумме 0 баллов – степень риска ВМИ расценивалась, как низкая; 1–3 балла – как умеренная; 4–5 баллов – как высокая. Применение шкалы в клинической практике позволяет дифференцированно подойти к тактике ведения таких пациенток. В качестве дополнительных критериев ВМИ могут быть использованы иммунологические показатели периферической крови (интерлейкин (IL)-1β, IL-10, IL-17) и цервикальной слизи (sVE-кадгерин, α-дефензины) [10].
Не менее сложной задачей, чем диагностика, является лечение ВМИ. Известно, что тактика при клинически выраженном ХА – активная (родоразрешение). При субклинически протекающей ВМИ во время беременности обсуждается назначение антибактериальной терапии, которое до настоящего времени остается предметом дискуссий. При этом только системная антибактериальная терапия способствует созданию необходимой концентрации лекарственных препаратов в крови и очаге поражения на необходимый интервал времени [44, 45]. Местное назначение антибактериальных препаратов может приводить к селекции резистентных штаммов бактерий и недостаточной эффективности терапии [46, 47].
На сегодняшний день имеются сведения об ограниченных рандомизированных контролируемых исследованиях для оценки эффективности различных режимов антибиотикотерапии при субклинической амниотической инфекции. Вопрос о назначении системной антибактериальной терапии носит контраверсионный характер. Имеет место отрицательное отношение к использованию системной антибиотикотерапии при неповрежденных плодных оболочках [48]. Причиной таких ограничений в первую очередь является опасность формирования антибиотикорезистентности, нарушения микробиома новорожденного с высоким риском развития в последующем бронхиальной астмы, атопического дерматита и ожирения [49, 50]. Напротив, по мнению Yoon B.H. et al. раннее назначение антибиотикотерапии при субклинической интраамниальной инфекции способствует регрессу воспалительного процесса и пролонгированию беременности [17].
Примером того, что антибактериальная терапия в ряде случаев является необходимой мерой профилактики тяжелых осложнений является существенное снижение уровня заболеваемости инфекцией, вызванной Streptococcus group B после проведения лечения [46]. Системная антибактериальная терапия может способствовать эрадикации инфекционных агентов из амниотической полости, и таким образом снижать риск преждевременных родов и инфекционных осложнений у матери и новорожденного [51]. Доказана высокая эффективность антибактериальной терапии, применяемой у беременных со «сладжем» в околоплодных водах [42]. Наряду с этим, имеет значение своевременность назначения антимикробной терапии – до момента возникновения необратимых последствий инфекционно-воспалительного процесса (изменения шейки матки, миометрия, плаценты, плодных оболочек и плода), ведущих к преждевременным родам и неонатальной инфекции [52].
Заключение
Несмотря на клиническую значимость проблемы ВМИ во время беременности, до настоящего времени отсутствует алгоритм, позволяющий осуществлять комплексный подход к проведению диагностических и лечебных мероприятий. Трудности, связанные с запоздалой информацией о наличии ВМИ по результатам морфологического исследования последа, диктуют необходимость продолжить поиск неинвазивных методов диагностики данного осложнения во время беременности. Противоречивое отношение к антибактериальной терапии ВМИ является основанием для дальнейших исследований с целью определения показаний к ее назначению у беременных женщин. Своевременная диагностика и обоснованное применение антимикробных препаратов может стать перспективным направлением в комплексе лечебных мероприятий по профилактике осложнений беременности и неблагоприятных перинатальных исходов.
