Effect of hormone replacement therapy with estradiol in frozen embryo transfer on estrogen metabolism in women with various polymorphisms of catechol-O-methyltransferase gene

Kvashnina E.V., Tutakov M.A., Vakhlova O.S., Tomina E.V., Shilova N.V.

1) Rehabilitation Center for Reproductive Disorders “Partus”, Yekaterinburg, Russia; 2) Gen-lab Ltd., Moscow, Russia
Objective: To compare the content of estradiol metabolites in the urine of women with various catechol-O-methyltransferase (COMT) rs4680 gene polymorphisms, who underwent natural frozen embryo transfer cycle and gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonist long protocol with hormone replacement therapy (HRT).
Materials and methods: We analyzed 28 assisted reproductive technology (ART) cycles with vitrified embryo; each of them was assessed for the level of estrone and estradiol metabolites in the urine and polymorphisms of the COMT rs4680 gene. Ultrasound monitoring of the endometrium and biochemical monitoring of estrogen and progesterone levels in blood serum were conducted. Levels of hydroxy- and methoxyestrone and estradiol in urine of women who had a frozen embryo transfer (FET) cycle were evaluated depending on COMT rs4680 gene polymorphism. A comparative analysis of the indicators was carried out depending on the FET type (progestogens in the natural cycle or GnRH agonist long protocol with HRT using 0.1% transdermal gel with estradiol).
Results: GG polymorphism of the COMT gene has been shown to be associated with a higher level of methoxylated forms of estrogens in the urine compared to that in women with AA and GA polymorphism of the COMT gene. Indicators of methoxylated estrogens in women with AA polymorphism in GnRH agonist long protocol were found to be better than those in women in the natural cycle, according to the content of non-dangerous methoxy forms in the urine of the patients. There was no increase in pro-oncogenic hydroxylated forms of estrogens in women who had a long protocol with HRT.
Conclusion: The level of methoxylated estrogens formation is associated with COMT gene polymorphism: the lower level of methoxy forms is associated with AA and GA variants. At the same time, none of the polymorphism variants are associated with the increase of potentially dangerous metabolites of estrogen in women who had GnRH agonist long protocol. Therefore, the FET cycle with GnRH agonists combined with the use of 0.1% transdermal gel with estradiol does not result in a rise of pro-oncogenic estrogen metabolites and does not lead to an increase of oncological risks in ART programs compared to those with embryo transfer in a natural ovulatory cycle.

Keywords

transdermal estradiol gel 0.1%
COMT polymorphism
FET cycle safety
hormone replacement therapy

Современные подходы в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) – это высокая частота циклов с витрифицированным эмбрионом, и практикующий врач сталкивается с вопросом выбора вида криопротокола [1–4]. С одной стороны, перенос эмбриона в овуляторном цикле, когда рост эндометрия происходит за счет работы доминантного фолликула, будет предпочтителен для пациентки из-за меньшей гормональной нагрузки и обеспечит приверженность лечению. С другой стороны, с увеличением доли пациенток, планирующих криоперенос, в старшем репродуктивном возрасте повышается частота гинекологических заболеваний: миома матки, наружный генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия, фолликулярные кисты яичников требуют медикаментозной коррекции [5–7]. В таких случаях применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) перед криопереносом снижает негативное влияние перечисленных заболеваний на имплантацию, но рост эндометрия далее может быть обеспечен только приемом препаратов эстрогена. Метаболизм эстрогена связан с работой фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) [8]. Полиморфизм GG детерминирует синтез фермента с более высокой активностью, который обеспечивает метилирование гидроксиформ эстрогенов и переводит их в безопасные метоксиформы. Полиморфизмы GA и AA связаны с меньшей активностью этого фермента [9]. У носительниц этих вариантов может происходить накопление гидроксиформ эстрогенов, и есть вероятность повышения риска образования хинонов, имеющих негативное влияние на ДНК [10]. Оценить уровень метилирования эстрогенов можно по соотношению этих метаболитов в моче. Наше исследование впервые оценивает уровни эстрогенов в крови и уровни метаболитов в моче на их пиковой концентрации в цикле криопереноса с учетом генетического полиморфизма фермента, осуществляющего метилирование и детоксикацию метаболитов эстрогена.

Цель исследования: сравнить содержание метаболитов эстрадиола в моче женщин с различными полиморфизмами гена COMT rs4680, которым проводилось ЭКО с витрифицированным эмбрионом в овуляторном цикле и «длинном» протоколе с заместительной гормональной терапией (ЗГТ).

Материалы и методы

В исследование включены 28 протоколов ЭКО с витрифицированным эмбрионом, из них 11 – в овуляторном цикле (ОЦ) с гестагенной поддерж­кой, 17 – в «длинном» протоколе с ЗГТ. Протокол в ОЦ включал ультразвуковой (УЗ) мониторинг овуляторного цикла с использованием триггера овуляции (Овитрель 6500 п/к или ХГЧ 5000 в/м) при наличии фолликула 17–18 мм; старт приема препарата дидрогестерона через 37 ч в дозировке 10 мг 3 раза в сутки, перенос эмбриона проводили через 124–125 ч от действия прогестерона. «Длинный» протокол применяли у пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия в анамнезе, аденомиозом II–III степени и ранними овуляциями в естественном цикле. Циклу криопереноса предшествовало назначение агониста ГнРГ с 17–19-го дня цикла (Диферелин 3,75 мг). Старт препаратов эстрогена (Дивигель по 1 г 2 раза на кожу) проводился после УЗ-контроля через 3–6 недель действия агониста ГнРГ. Далее также проводился мониторинг роста эндометрия и назначался препарат прогестерона (Дюфастон по 10 мг 3 раза в сутки или Утрожестан по 200 мг 3 раза во влагалище) при наличии эндометрия более 8 мм, перенос эмбриона проводили через 124–125 часов действия препарата.

Все пациентки получали прегравидарную подготовку согласно рекомендациям клинического протокола МАРС 2021 и были обследованы в соответ­ствии с Приказом №803н. Проводился гормональный мониторинг цикла ЭКО в двух точках исследования. Точка 1 в первом протоколе – в день введения триггера овуляции, в «длинном» – в день назначения препарата прогестерона, что соответствовало максимальному уровню эстрадиола в цикле при достигнутой оптимальной толщине эндометрия и под контролем над стартом прогестерона. Все лабораторные исследования проводились в лаборатории «Хеликс», они включали определение содержания в крови эстрадиола (пг/мл), прогестерона (нмоль/л). Кроме этого, проводили анализ утренней порции мочи на метаболиты эстрогенов с расчетом соотношений метилированных и гидроксилированных форм эстрона и эстрадиола с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (лаборатория «Хеликс»). В день переноса (точка 2) повторно проводился анализ крови на гормоны эстрадиол (пг/мл), прогестерон (нмоль/л). Всем пациенткам проводилась оценка полиморфизмов rs 4680 гена СОМТ в лаборатории «Геномед», определяли аллели AA, AG или GG.

Перенос эмбриона осуществлялся с использованием УЗ-контроля катетером Kitazato #213325 или TDT. Пациентки сразу вставали после проведенного переноса. Диагностика наступления беременности проводилась через 14 дней посредством анализа крови на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и визуализации плодного яйца в полости матки через 21 день после переноса эмбриона. Для каждой женщины производили расчет частоты имплантации, вычисляя его как отношение числа плодных яиц к числу перенесенных эмбрионов, выраженное в процентах [11].

Статистический анализ

Статистический анализ полученных результатов проводился при помощи пакета программ Statistica 6.0 (Statsoft, США). Для количественных признаков рассчитывалась среднее значение и его среднеквадратичное отклонение (М (SD)), для качественных – абсолютная величина (n) и доля (%) от общего объема группы. При межгрупповом сравнении показателей (их распределение отличалось от нормального согласно значению критерия Шапиро–Уилка) использовали критерий Манна–Уитни. Различия между качественными признаками проверялись при помощи точного теста Фишера, так как хотя бы в одной ячейке таблицы сопряженности было менее 5 объектов. Если достигнутый уровень различий не превышал 0,05, их считали статистически значимыми [12].

Результаты

Большинство пациенток, включенных в исследование, были старшего репродуктивного возраста, их средний возраст составил 39,1 (5,7) года, минимальный – 28 лет, максимальный – 53 года. Исследование полиморфизмов гена COMT показало, что 7/28 пациенток (25%) имели аллель АА, 12/28 пациенток (43%) – аллель GA и у 9/28 (32%) был выявлен аллель GG.

Частота протоколов в ОЦ и «длинного» с ЗГТ оказалась сопоставимой у женщин с различными полиморфизмами (табл. 1), поэтому мы оценили различия в метаболизме эстрогенов внутри подгрупп, сформированных в зависимости от выявленного аллея гена COMT (табл. 2).

216-1.jpg (284 KB)

Сравнительный анализ показал, что у женщин с разными аллелями гена COMT уровни гидроксилированных и метоксилированных эстрона и эстрадиола имеют свои особенности. Носительницы полиморфизма GG показали более низкие уровни 2-ОНЕ1 и 4-ОНЕ2, но более высокое содержание в моче метоксилированного метаболита 2-ОМеЕ1, чем те пациентки, у которых выявили аллели АА и GA (табл. 2). Отношение гидроксилированных форм к метоксилированным у носительниц варианта GG было значимо меньше такового у пациенток с аллелями АА и GA. Следовательно, резонно предположить, что метоксилирование эстрогенов у обладательниц полиморфизма GG происходит более активно.

В группе женщин с полиморфизмом АА трое проходили лечение бесплодия в «длинном» протоколе и четверо – в ОЦ. Поскольку «длинный» протокол сопряжен с дополнительной эстрогеновой нагрузкой на организм, провели оценку уровня метаболитов эстрогенов в зависимости от типа протокола (табл. 3). Оказалось, уровни изучаемых метаболитов в зависимости от протокола различались, однако не в сторону преобладания гидроксилированных форм в моче женщин, проходивших лечение по «длинному» протоколу.

217-1.jpg (529 KB)

Более того, у женщин в «длинном» протоколе значимо ниже оказалось соотношение уровня гидроксилированных форм эстрона к его метоксилированным формам (4-OHE1/4-OMeE), что свидетельствует в пользу снижения риска накопления проонкогенных метаболитов эстрогенов. Это показывает, что применение 0,1% геля с эстрадиолом не приводит к увеличению токсичных метаболитов эстрогенов. Помимо этого, в «длинном» протоколе была отмечена значимо большая толщина эндометрия на день переноса эмбриона. В нем же удалось поднять уровень эстрадиола ко второй контрольной точке.

У женщин с полиморфизмом GA гена COMT использование «длинного» протокола с применением 0,1% геля с эстрадиолом аналогичным образом не привело к повышению уровня гидроксиформ метаболитов эстрогенов моче (табл. 4). В этой группе оказались сопоставимыми показатели развития эндометрия, а уровень эстрадиола был выше в группе женщин, проходивших лечение в ОЦ.

Для женщин с выявленным полиморфизмом GG гена COMT также было отмечено, что применение криопротокола с использованием эстрадиола не приводит к увеличению проонкогенных гидроксилированных метаболитов эстрона и эстрадиола (табл. 5), хотя соотношение гидроксилированных форм к метоксилированным у женщин в «длинном» протоколе было ниже такового у пациенток в ОЦ.

218-1.jpg (335 KB)

Поскольку метоксиформы метаболитов эстрогенов в моче имеют прогностическое значение для снижения риска развития онкозаболевания, произвели оценку доли метоксилированных форм эстрона в моче женщин в зависимости от типа криопротокола (рисунок).

Оказалось, что использование 0,1% геля с эстрадиолом в «длинном» криопротоколе не приводит к снижению метоксиформ эстрона даже у женщин-носительниц полиморфизмов АА и GA с низкой активностью фермента CОMT. Таким образом, можно заключить, что 0,1% гель с эстрадиолом в «длинном» протоколе не увеличивает эстрогеновую нагрузку на организм, а у носительниц с полиморфизмом АА позволяет добиться большей толщины эндометрия на день переноса. При сниженной активности СОМТ, выбирая протокол с использованием 0,1% трансдермального геля 17b-эстрадиола по 2 г с агонистами ГнРГ, возможно снизить уровень накопления «вредных» метаболитов, что является профилактикой возможных онкологических рисков на фоне дисбаланса эстрогенового обмена.

Обсуждение

Показано, что с каждым годом становится все больше женщин, откладывающих материнство с расчетом на ВРТ, но при этом вступающих в протоколы с ожидаемым снижением потенциала эффективного лечения методом ЭКО [13, 14]. Более того, с возрастом увеличивается риск развития ряда заболеваний, в том числе и онкологической природы. В этой связи особое значение приобретает аспект безопасности использования ВРТ в свете возможных побочных эффектов применяемых лекарственных препаратов. Не последнюю роль играет возрастающее внимание к персонализированной медицине, позволяющей подобрать оптимальную стратегию лечения. С доступностью генетических исследований становится возможным учитывать особенности ключевых молекул, участвующих в решении задач метаболизма, в том числе и лекарственных средств [15]. В отношении метаболизма эстрогенов такой молекулой является фермент катехол-О-метилтрансфераза (COMT) и детерминирующий его ген, ответственный за полную инактивацию эстрогенов [8]. Внимание к уровню эстрогенов не случайно – гидроксилированные формы их метаболитов ассоциированы с раком молочной железы [16].

В настоящем исследовании оценивалось, изменяется ли метаболизм эстрогенов у женщин с различными полиморфизмами гена COMT на фоне применения 0,1% геля с эстрадиолом (Дивигель, «Орион Фарма») в «длинном» протоколе с ЗГТ. Полученное нами соотношение полиморфизмов (25% АА:43% GA:32% GG) согласуется с данными отечественных исследователей, наблюдавших соотношение полиморфизма rs4680 в популяции Новосибирска в пропорции, близкой к 1:2:1 (27% АА:49% GA:24% GG) [17]. Значение полиморфизмов rs4680 гена COMT показано для прогнозирования невынашивания: носительство аллелей АА и GA сопряжено с риском неблагоприятного течения беременности [18]. Дискутабельным является вопрос о возможности прогнозирования онкопатологии с учетом полиморфных вариантов гена COMT. Есть данные, что мутантные варианты rs4680 коррелируют с повышенной частотой выявления эндометриоза (OR=1,450; 95% CI 1,012–2,076) [19], но также есть данные, что полиморфизмы этого гена не связаны с частотой рака молочной железы [20]. Нами показано, что носители различных аллелей гена, детерминирующего фермент метаболизма эстрогенов, могут неодинаково накапливать гидроксилированные и метоксилированные формы эстрона и эстрадиола. Однако у женщин с низким уровнем активности фермента COMT применение 0,1% трансдермального геля в программе ВРТ не спровоцировало накопление проонкогенных продуктов обмена эстрогенов. Таким образом, принимая во внимание рост числа сегментированных циклов и криопротоколов, а также женщин, вступающих в программы ВРТ в возрасте от 35 лет и старше, имеющих гинекологические заболевания и нуждающихся в контроле рисков, в том числе и злокачественных новообразований, можно заключить, что применение трансдермального эстрогена безопасно для группы пациенток, которым показан «длинный» протокол с ЗГТ. Этот результат согласуется с мнением специалистов, предпочитающих использование именно таких форм эстрогенов [21, 22]. Более того, показатели эндометрия на день переноса эмбриона сравнимы с таковыми у женщин в протоколе с ОЦ, и следует отметить, что достигаются приемлемые для переноса показатели за меньшее число дней и с меньшим стартовым уровнем эстрадиола в крови.

Выводы

1. Уровень образования метоксилированных форм эстрогенов сопряжен с полиморфизмом гена COMT: с вариантами АА и GA ассоциирован более низкий уровень метоксиформ.

2. Применение «длинного» прокола с ЗГТ не сопровождается увеличением уровня метаболитов в моче.

3. Криопротокол с агонистами ГнРГ в сочетании с применением 0,1% трансдермального геля с эстрадиолом не приводит к накоплению «вредных» метаболитов эстрогенов и может быть использован в целях повышения онкобезопасности в программах ВРТ.

4. Пациенткам с полиморфизмом СОМТ АА «длинный» протокол на агонистах ГнРГ с ЗГТ дает возможность получить оптимальную для переноса криоконсервированного эмбриона толщину эндометрия на фоне применения 2 г препарата Дивигель за меньшее количество дней при более низком пиковом значении уровня эстрадиола в крови и с более безопасным профилем метаболитов в моче, чем при овуляторном цикле.

5. У пациенток с полиморфизмом СОМТ AG и GG в «длинном» протоколе не получено преимуществ в профиле метаболитов мочи, но оптимальная для переноса эмбриона толщина эндометрия также достигается при меньшем уровне эстрадиола в крови, чем в овуляторном цикле.

References

  1. Papanikolaou E., Chartomatsidou T., Timotheou E., Tatsi P., Katsoula E., Vlachou C. et al. In freeze-all strategy, cumulative live birth rate (CLBR) is increasing according to the number of blastocysts formed in women <40 undergoing intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 427. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00427.
  2. Наими З.М.С., Калинина Е.А., Донников А.Е., Алиева K.У., Дударова А.Х., Тухватуллина Я.А. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий при переносе эмбрионов в стимулированном цикле по сравнению с переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов. Акушерство и гинекология. 2016; 6: 11-7. [Naimi Z.M.S., Kalinina E.A., Donnikov A.E., Alieva K.U., Dudarova A.H., Tuhvatullina YA.A. The effectiveness of assisted reproductive technology programs in stimulated cycle embryo transfer versus cryopreserved/thawed embryo transfer. Akusherstvo i ginekologiya/ Obstetrics and Gynecology. 2016; 6: 11-7. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.11-17.
  3. Краснопольская К.В., Назаренко Т.А., Сесина Н.И., Александрова В.Р. Программы экстракорпорального оплодотворения с эмбрионами, полученными из витрифицированных и нативных ооцитов донора. Акушерство и гинекология. 2017; 3: 75-80. [Krasnopol'skaya K.V., Nazarenko T.A., Sesina N.I., Aleksandrova V.R. In vitro fertilization programs with embryos obtained from vitrified and native donor oocytes. Akusherstvo i ginekologiya/ Obstetrics and Gynecology. 2017; 3: 75-80. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.3.75-80.
  4. Van Heertum K., Weinerman R. Neonatal outcomes following fresh as compared to frozen/thawed embryo transfer in in vitro fertilization. Birth Defects Res. 2018; 110(8): 625-9. https://dx.doi.org/10.1002/bdr2.1216.
  5. Roque M., Valle M., Guimarães F., Sampaio M., Geber S. Freeze-all policy: fresh vs. frozen-thawed embryo transfer. Fertil. Steril. 2015; 103(5): 1190-3. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.01.045.
  6. Hosseini-Najarkolaei A., Moini A., Kashani L., Farid Mojtahedi M., Hosseini-Najarkolaee E., Salehi E. The effect of letrozole versus artificial hormonal endometrial preparation on pregnancy outcome after frozen-thawed embryos transfer cycles: a randomized clinical trial. Reprod. Biol. Endocrinol. 2020; 18(1): 115. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-020-00675-z.
  7. Guan Y., Fan H., Styer A.K., Xiao Z., Li Z., Zhang J. et al. A modified natural cycle results in higher live birth rate in vitrified-thawed embryo transfer for women with regular menstruation. Syst. Biol. Reprod. Med. 2016; 62(5): 335-42. https://dx.doi.org/10.1080/19396368.2016.1199064.
  8. Чагай Н.Б., Мкртумян А.М. Метаболизм эстрогенов, прижизненные нарушения процессов метилирования и рак молочной железы. Проблемы эндокринологии. 2019; 65(3): 161-73. [Chagay N.V., Mkrtumyan A.M. Estrogen metabolism, lifetime methylation disorders, and breast cancer. Problemy endokrinologii/ Problems of Endocrinology. 2019; 65(3): 161-73. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.14341/probl10070.
  9. Sak K. The Val158Met polymorphism in COMT gene and cancer risk: role of endogenous and exogenous catechols. Drug Metab. Rev. 2017; 49(1): 56-83. https://dx.doi.org/10.1080/03602532.2016.1258075.
  10. Kumar P., Singh G., Rai V. Evaluation of COMT Gene rs4680 polymorphism as a risk factor for endometrial cancer. Indian J. Clin. Biochem. 2020; 35(1): 63-71. https://dx.doi.org/10.1007/s12291-018-0799-x.
  11. Квашнина Е.В., Тутаков М.А., Томина Е.В., Берестецкая О.С., Немсцверидзе Н.Я., Шилова Н.В. Сегментация цикла вспомогательных репродуктивных технологий как инструмент повышения эффективности преодоления бесплодия. Уральский медицинский журнал. 2019; 173(5): 116-23. [Kvashnina E.V., Tutakov M.A., Tomina E.V. et al. Segmentation of the cycle of assisted reproductive technologies as a tool to improve the efficiency of overcoming infertility. Uralskiy meditsinskiy zhurnal / Ural medical journal. 2019; 5(173): 116-23. (in Russian)].
  12. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов. Пер. с англ. М.: Практическая медицина; 2010. 478с. [Lang T. A., Sesik M. How to describe statistics in medicine: an annotated cuide for authors, editors, and reviewers. M.: Practical Medicine; 2010. 485p. (in Russian)].
  13. Бейк Е.П., Сыркашева А.Г., Долгушина Н.В. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток позднего репродуктивного возраста. Гинекология. 2018; 20(1): 109-12. [Beik E.P., Syrkasheva A.G., Dolgushina N.V. Effectiveness of assisted reproductive technology programs in patients of late reproductive age. Gynecology. 2018; 20(1): 109-12. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/2079-5696_20.1.109-112.
  14. Кукес В.Г., Маринин В.Ф., Олефир Ю.В., Раменская Г.В., Лазарева Н.Б., Смирнов В.В., Журавлева М.В., Прокофьев А.Ф., Ших Е.В., Жестовская А.С., Румянцев Н.А., Мандыч Д.В., Горошко О.А. Персонализированная медицина в клинике внутренних болезней. Клиническая медицина. 2017; 95(3): 197-200. [Kukes V.G., Marinin V.F., Olefir Yu.V. et al. Personalized medicine in internal medicine. Klinicheskaya meditsina/ Clinical medicine. 2017; 95(3): 197-200. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200.
  15. Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., Зотова О.А., Хвостова Е.П. Полиморфизм генов метаболизма эстрогенов у женщин с аденомиозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 61(6): 18-24. [Artymuk N.V., Gulyayeva L.F., Zotova O.A., Khvostova Y.P. The role of polymorphisms genes of detoxification of xenobiotics in the development of endometriosis. Journal of obstetrics and women's diseases. 2012; 61(6): 18-24. (in Russian)].
  16. Бабаева Н.А., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Моцкобили Т.А., Люстик А.В. Роль метаболитов эстрогенов в патогенезе рака молочной железы, эндометрия и яичников. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2013; 13(1). Доступно по: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v13/papers/babaeva_v13.htm [Babaeva N.A., Ashrafyan L.A., Antonova I.B., Motskobili T.A., Lyustik A.V. The role of estrogen metabolites in the pathogenesis of breast, endometrial and ovarian cancer. Bulletin of the Russian Scientific Center of Roentgen Radiology of Ministry of Health of Russian Federation. 2013; (13). Available at: http ://vestnik.rncrr.ru/vestnik /v13/papers/babaeva_v13.htm (in Russia)].
  17. Гафаров В.В., Громова Е.А., Панов Д.О., Максимов В.Н., Гагулин И.В., Крымов Э.А., Гафарова А.В. Полиморфизм Val158Met rs4680 гена COMT и жизненное истощение в открытой популяции 45-64 лет (международные эпидемиологические программы: ВОЗ MONICA, HAPIEE). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019; 11(4): 57-60. [Gafarov V.V., Gromova E.A., Panov D.O., Maksimov V.N., Gagulin I.V. et al. Val158Met rs4680 polymorphism of the COMT gene and life depletion in an open population 45–64 years old (international epidemiological programs: WHO MONICA, HAPIEE). Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika /Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2019; 11(4): 57-60. (in Russian)]. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2019-4-57-60.
  18. Макаров О.В., Морозова К.В., Гончарова В.С., Луценко Н.Н. Роль полиморфизма генов ферментов системы обмена катехоламинов и эксцизионной репарации ДНК в генезе невынашивания беременности. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2014; 1: 31-5. [Makarov O.V., Morozova K.V., Goncharova V.S., Lutsenko N.N. The role of gene polymorphism of enzymes of the catecholamine metabolism and excisional DNA repair in the genesis of miscarriage. Vestnik RGMU/ Bulletin of RSMU. 2014; 1: 31-5. (in Russian)].
  19. Zhai J., Jiang L., Wen A., Jia J., Zhu L., Fan B. Analysis of the relationship between COMT polymorphisms and endometriosis susceptibility. Medicine (Baltimore). 2019; 98(1): e13933. https://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000013933.
  20. Qin X., Peng Q., Qin A., Chen Z., Lin L., Deng Y. et al. Association of COMT Val158Met polymorphism and breast cancer risk: an updated meta-analysis. Diagn. Pathol. 2012; 7: 136. https://dx.doi.org/10.1186/1746-1596-7-136.
  21. Hamzaoglu K., Erel C.T. Should estrogen be used in the co-treatment of COVID-19 patients? What is the rationale? Maturitas. 2020; 140: 80. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2020.06.015.
  22. Cagnacci A., Bonaccorsi G., Gambacciani M., board of the Italian Menopause Society. Reflections and recommendations on the COVID-19 pandemic: should hormone therapy be discontinued? Maturitas. 2020; 138: 76-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2020.05.022.

Received 15.11.2021

Accepted 19.11.2021

About the Authors

Elena V. Kvashnina, PhD, Leading reproductive specialist of the Network of Reproductive Health Clinics "Center for IVF", the chief physician of the clinic Center
for IVF "Partus", Yekaterinburg, +7(343)288-53-39, doctor.kvashnina@gmail.com, 620026, Russia, Yekaterinburg, Mamin-Sibiryak str., 171A.
Maksim A. Tutakov, Leading embryologist at the Center IVF Center Partus Clinic, Yekaterinburg, +7(343)288-53-39, tutakov@ivf-partus.ru,
620026, Russia, Yekaterinburg, Mamin-Sibiryak str., 171A.
Olesya S. Vakhlova, obstetrician-gynecologist, fertility specialist at the Center IVF Center Partus Clinic, Yekaterinburg, +7(343)288-53-39, dr.vakhlova@mail.ru,
620026, Russia, Yekaterinburg, Mamin-Sibiryak str., 171A.
Evgenia V. Tomina, Deputy Director for Organizational and Methodological Work of the Center IVF Center Partus Clinic, Yekaterinburg, +7(343)288-53-39,
tomina@ivf-partus.ru, 620026, Russia, Yekaterinburg, Mamin-Sibiryak str., 171A.
Natalya V. Shilova, PhD, Gen-lab Ltd., Moscow, +7(495)774-57-57, nvshilova@gmail.com, 107078, Russia, Moscow, Kalanchevskaya str., 31-4.

Authors’ contributions: Kvashnina E.V. – development and design of the research, collection of primary material, coordination and edition of the text of the article; Tutakov M.A. – review of the data, control of the embryological stage of the study; Vakhlova O.S.: collection of the primary material; Tomina E.V. – creation of a spreadsheet; Shilova N.V – review of the literature, statistical processing of the results of the study, writing the text of the article.
Conflicts of interest: The authors declare that they have no competing interests.
Funding: The article was prepared as part of realization of the research project.
Patient Consent for Publication: All patients provided informed consent for the publication of their data.
Authors' Data Sharing Statement: The data supporting the findings of this study are available on request from the corresponding author after approval from the principal investigator.
For citation: Kvashnina E.V., Tutakov M.A., Vakhlova O.S., Tomina E.V., Shilova N.V. Effect of hormone replacement therapy with estradiol in frozen embryo transfer on estrogen metabolism in women with various polymorphisms of catechol-O-methyltransferase gene.
Akusherstvo i Ginekologiya / Obstetrics and gynecology. 2021; 11: 213-220 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.11.213-220

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.