Менопауза – заключительная стадия репродуктивного старения женщин, определяемая ретроспективно после 12 месяцев отсутствия менструации. По мере того, как женщины достигают среднего возраста и вступают в перименопаузу, количество оставшихся фолликулов уменьшается, что вызывает сложный каскад регуляторных эндокринных процессов, включая снижение синтеза прогестерона, эстрогена в яичниках и колебания уровня фолликулостимулирующего гормона [1, 2]. Несмотря на универсальность эндокринных изменений в ходе репродуктивного старения, у разных женщин отдельные стадии этого процесса могут отличаться по своей продолжительности и сопровождаться различными специфическими симптомами: вазомоторными (приливы, повышенная потливость), урогенитальными (сухость влагалища, зуд, диспареуния, недержание мочи), психоэмоциональными (раздражительность, возбудимость, депрессивное настроение, нарушение сна), скелетно-мышечными (остеопения, остеопороз, повышенный риск переломов), когнитивными нарушениями [2–6]. Изменение баланса половых стероидов (дефицит эстрогенов, относительная гиперандрогения) в пери- и постменопаузе приводит к развитию метаболических нарушений, включая изменение липидного обмена, развитие абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, в связи с чем повышается риск возникновения метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Систематический обзор и метаанализ Ambikairajah A. et al. [7] включал 11 клинических исследований, объединенный объем выборки которых составил 2472 женщин. На исходном этапе все пациентки были в перименопаузе, а на момент последующего наблюдения – в постменопаузе. Анализ результатов показал, что, несмотря на незначительное увеличение массы тела (+1,0 (0,46–1,57) кг), происходит существенное перераспределение жировой ткани в организме женщин с выраженным увеличением доли висцерального жира (+26,90 (13,12–40,68) см2) и окружности талии (+4,63 (3,9–5,35) см). Перераспределение жировой ткани начинается уже в периоде менопаузального перехода; однако риск развития абдоминального ожирения значительно выше у женщин в постменопаузе (в 2,88 раза), чем у женщин в перименопаузе [8]. Центральное ожирение связано с повышенной периферической резистентностью к инсулину и системным воспалением, так как накопление жира между мышечными клетками нарушает β-окисление жирных кислот. Свободные жирные кислоты способствуют выработке активных форм кислорода, развитию окислительного стресса и секреции провоспалительных цитокинов [9]. Абдоминальный тип ожирения является основным критерием метаболического синдрома у женщин. Дополнительными критериями (наличие не менее двух) могут являться артериальная гипертония (артериальное давление (АД) ≥130/85 мм рт. ст.), повышение уровня триглицеридов (≥1,7 ммоль/л), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (<1,2 ммоль/л), повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (>3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (уровень глюкозы натощак в плазме крови ≥6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8–11,1 ммоль/л) [10]. Таким образом, менопауза характеризуется периодом глубокой физиологической перестройки, сопряженным с рядом симптомов и заболеваний, резко снижающих качество жизни женщин, их трудоспособность и самооценку.
Проведенные в последние десятилетия экспериментальные и клинические работы показали тесную взаимосвязь состава микробиома кишечника с развитием метаболических нарушений. Как известно, кишечный микробиом является самым крупным биотопом организма и составляет более 90% общего микробиома человека [11]. Микробный пейзаж кишечника представлен более чем 500 видами бактерий, образующих сложную и динамическую экосистему [12]. По данным литературы, состав кишечного микробиома коррелирует с широким спектром состояний и заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, метаболические нарушения, ССЗ, настроение и когнитивные расстройства [12–17].
Половой диморфизм и «эстроболом» кишечника
Половые гормоны (эстроген и тестостерон) могут влиять на кишечный микробиом, приводя к его половому диморфизму. Кишечная микробиота, в свою очередь, участвует в регуляции уровня свободно циркулирующих гормонов, что предполагает сложную двунаправленную взаимосвязь. Рецепторы как к эстрогену (ERα, ERβ и рецептор, сопряженный с G-белком), так и к тестостерону расположены в слизистой оболочке всех отделов тонкого и толстого кишечника, что позволяет половым гормонам регулировать пролиферацию, дифференцировку эпителиальных клеток, а также целостность межклеточных соединений в зависимости от пола [18]. Различия в активности рецепторов к половым стероидам у мужчин и женщин, а также непрямое влияние половых гормонов через эпигенетический сайленсинг (подавление экспрессии генов) обуславливают половой диморфизм как в тканях кишечника, так и в кишечном микробиоме [19]. Эндогенные эстрогены метаболизируются в печени путем необратимого гидроксилирования первого прохождения и/или конъюгации с глюкуронидными или сульфатными группами. Конъюгация глюкуронидов или сульфатов в печени обеспечивает выведение эстрогенов с желчью через желудочно-кишечный тракт. Однако кишечная микробиота, в свою очередь, обладает способностью деконъюгировать эстрогены, высвобождая их для реабсорбции; благодаря этому механизму «рециркуляции» эстрогены могут снова попадать в системный кровоток и некоторые ткани-мишени. Совокупность бактериальных генов, кодирующих ферменты, которые, в свою очередь, способны метаболизировать эстрогены, называется «эстроболом». В частности, бактерии рода Escherichia, Alistipes, Bacteroides и Lactobacillus обладают β-глюкуронидазной активностью [20, 21]. В работе Ervin S.M. et al. показано, что in vitro фермент β-глюкуронидаза, выделенный из кишечника человека, способен расщеплять глюкурониды эстрадиола и эстрона [22]. Это является принципиальным доказательством того, что кишечная микробиота может реактивировать эстрогены. Таким образом, половые гормоны влияют на состав микробиоты кишечника, а она, в свою очередь, воздействует на уровень половых гормонов посредством их деконъюгации.
Менопауза и кишечный микробиом
В настоящее время опубликовано небольшое количество исследований, посвященных изучению микробиома кишечника в период менопаузы. В работе Siddiqui R. et al. показано, что с наступлением менопаузы уменьшается видовое разнообразие микробиоты кишечного биотопа. Уже в перименопаузе снижается относительная численность «полезных» бактерий, таких как Lactobacillus и Bifidobacteria; в то время как относительная численность «вредных» бактерий, таких как Enterobacter, увеличивается [23]. В постменопаузе микробиота кишечника у женщин утрачивает «половой диморфизм» и становится более похожа на кишечную микробиоту мужчин. Так, Mayneris-Perxachs J. et al. показали, что у женщин в постменопаузе, как и у мужчин соответствующего возраста, уменьшается количество бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) [24], таких как бактерии типа Bacillota, видов Prevotella, Roseburia. В этом же исследовании продемонстрировано, что у женщин в перименопаузе наблюдается повышение титра некоторых видов бактерий, таких как Alistipes, Bifidobacterium и Ruminococcus, и снижение титра бактерий видов Bacteroides, Prevotella и Haemophilus. В то же время в постменопаузе у женщин снижается количество бактерий типа Bacillota и вида Roseburia, но увеличивается содержание бактерий типа Bacteroidota и рода Tolumonas в образцах кала. Santos-Marcos J.A. et al. аналогичным образом обнаружили, что микробиота кишечника женщин в перименопаузе больше отличается от микробиоты кишечника мужчин того же возраста, чем у женщин в постменопаузе [25]. Авторы сообщают, что у женщин в перименопаузе выявлено более высокое соотношение Bacillota/Bacteroidota (p=0,017) и увеличение относительной численности бактерий родов Lachnospira (p=0,047) и Roseburia (p=0,003) в сравнении с женщинами в постменопаузе. При этом относительная численность бактерий родов Prevotella (p<0,001), Parabacteroides (p=0,002) и Bilophila более низкая у женщин в перименопаузе, чем у женщин в постменопаузе. В ходе недавнего масштабного исследования среди испаноязычных женщин США было показано, что микробиом кишечника женщин в постменопаузе был менее разнообразен, чем у женщин в перименопаузе, и больше похож на микробиом мужчин соответствующего возраста [26]. Авторы обнаружили, что у женщин в постменопаузе более высокое содержание бактерий Bacteroides sp.Ga6A1 (p<0,01), Hoylesella marshii (p<0,001), Sutterella wadsworthensis (p<0,05), но более низкое содержание бактерий Escherichia coli–Shigella spp. (p<0,05), Oscillibacter sp. KLE1745 (p<0,05), Akkermansia muciniphila (p<0,05), Anaerotignum lactatifermentans (p<0,01), Parabacteroides johnsonii (p<0,05) и Veillonella seminalis (p<0,05). Кроме того, в данном исследовании продемонстрировано, что изменения в микробиоме кишечника, вызванные менопаузой, могут быть связаны с повышенным риском развития ССЗ и метаболических нарушений у женщин в постменопаузе, так как коррелировали со снижением уровня ЛПВП, увеличением окружности талии (выявлена корреляция с относительной численностью бактерии Anaerotignum lactatifermentans (p≤0,05)) и повышением АД (коррелирует с относительной численностью бактерии Sutterella wadsworthensis (p≤0,05)). В исследовании Zhao H. et al. также сообщается о различиях в составе микробиома кишечника у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами в перименопаузе того же возраста с таким же индексом массы тела [27]. У женщин в постменопаузе было обнаружено меньшее разнообразие микробиома кишечника, а также снижение относительной численности микроорганизмов филума Bacillota, таких как Ruminococcus и Abiotrophia.
Несмотря на неоднородность результатов, обусловленную небольшими размерами выборок в некоторых работах и/или разными исследуемыми популяциями, проведенные на сегодняшний день исследования выявили некоторые общие закономерности во взаимосвязи менопаузы и микробиома кишечника, указывающие на изменения в двунаправленности взаимодействий оси «кишечник–половые гормоны».
Менопаузальная гормональная терапия и микробиом кишечника
Как известно, для коррекции менопаузальных симптомов пациенткам может быть назначена менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Целью данной терапии является частичное восполнение дефицита половых гормонов, что может привести к улучшению общего состояния, купированию климактерических симптомов, профилактике поздних обменных нарушений. МГТ способна оказывать влияние на микробиом кишечника; однако недостаток крупномасштабных исследований в этой области препятствует глубокому пониманию механизмов этого влияния. В большинстве исследований, посвященных данному вопросу, использовались модели животных. Так, в исследовании Kaliannan K. et al. сравнивали самок и самцов мышей с самками после овариоэктомии (OVX) и подвергали самцов и самок OVX терапии эстрогенами [28]. Авторы продемонстрировали, что эстроген влияет на ряд хорошо изученных маркеров ожирения и метаболического синдрома, связанных с микробиотой кишечника. К ним относят относительную численность бактерий филума Pseudomonadota; соотношение Bacillota/Bacteroidales; соотношение Bifidobacterium/Enterobacteriaceae (описывается как маркер колонизационной устойчивости к условно-патогенным микроорганизмам) и относительную численность бактерий рода Akkermansia (которые опосредованно способствуют уменьшению жировой массы, а также улучшают барьерную функцию кишечника и метаболизм глюкозы). Половой диморфизм был четко выявлен по всем четырем маркерам, со значительно более низким титром Pseudomonadota, уменьшенным соотношением Bacillota к Bacteroidales, более высоким показателем соотношения Bifidobacterium/Enterobacteriaceae и увеличенным титром Akkermansia у нормальных самок по сравнению с нормальными самцами и самками OVX. Терапия эстрогенами значительно уменьшала количество бактерий типа Pseudomonadota (p<0,05) и повышала численность рода Akkermansia (p<0,05) у самцов, значительно уменьшала количество Pseudomonadota (p<0,05) и увеличивала соотношение Bifidobacterium/Enterobacteriaceae (p<0,05) у самок OVX. Этот результат указывает на то, что лечение эстрогенами может обладать способностью улучшать микробиоту кишечника и позитивно влиять на метаболические процессы путем снижения выработки описанных маркеров ожирения.
В исследовании Meng Q. et al. (2021) изучали взаимосвязь между микробиотой кишечника и риском развития атеросклероза. Авторы провели оценку влияния липидов на состав микробиома кишечника у контрольных мышей; мышей с дефицитом аполипопротеина Е (ApoE-/-), склонных к атеросклерозу, которых держали на диете с высоким содержанием жиров, и мышей с дефицитом аполипопротеина Е после овариоэктомии (OVX ApoE-/-), которых держали на диете с высоким содержанием жиров, а затем лечили эстрогенами. У мышей OVX+E2 ApoE-/- наблюдалось изменение состава кишечного микробиома по сравнению с мышами ApoE-/-, не получавшими лечение эстрогенами. В частности, у них наблюдалось снижение относительной численности Pseudomonadota и Prevotella, увеличение относительной численности Lactobacillus [29]. Показано, что Lactobacillus положительно влияют на функциональное состояние кишечника, обеспечивая целостность кишечного барьера [30]. В случаях, когда в кишечнике преобладают виды Lactobacillus, продуцирующие фермент β-глюкуронидазу, возможно проявление эстроболомного эффекта. Также было обнаружено, что некоторые виды бактерий рода Prevotella способны поддерживать воспалительные процессы в кишечнике; следовательно, терапия эстрогенами способствует уменьшению воспаления и снижению провоспалительных цитокинов в кишечнике [31]. Meng Q. et al. выявили, что показатели холестерина (ХС) положительно коррелировали с относительной численностью бактерий филумов Verrucomicrobiota (p<0,05), Mycoplasmatota (p<0,05). Однако показана отрицательная корреляция между уровнем ХС и титром бактерий филумов Actinomycetota (p<0,05) и Bacteroidota (p<0,05). Показатели триглицеридов положительно коррелировали с относительной численностью бактерий филумов Bacteroidota, Pseudomonadota и Deferribacterota. Кроме того, у мышей с дефицитом аполипопротеина Е после овариоэктомии значительно повысились уровни триглицеридов и ЛПНП; однако после терапии эстрогенами их уровень снизился, а содержание ЛПВП увеличилось [29].
На сегодняшний день только в одном клиническом исследовании изучался микробиом кишечника женщин в постменопаузе, получавших МГТ [32]. В исследовании Leite G. et al. были взяты образцы с помощью дуоденального аспирата у женщин репродуктивного возраста, женщин в постменопаузе, принимающих и не принимавших МГТ. Было показано, что микробиота двенадцатиперстной кишки у женщин в постменопаузе на фоне МГТ была более схожа с таковой у женщин репродуктивного возраста. У пациенток без гормонотерапии в сравнении с пациентками на МГТ была увеличена относительная численность бактерий типа Pseudomonadota, а относительная численность типа Bacteroidota оказалась снижена, что коррелировало с повышенным уровнем глюкозы натощак (Spearman R = -0,436, p = 0,048) и меньшим разнообразием микробиоты (Spearman R = 0,697, p < 0,0001). Показано снижение относительной численности бактерий родов Escherichia и Klebsiella у пациенток на фоне МГТ, что ассоциировано с низким риском развития ССЗ [32]. Отсутствие других исследований, изучающих микробиом двенадцатиперстной кишки женщин в постменопаузе, и малый размер выборки не позволяют получить достоверные результаты. Однако в целом это исследование дает предварительные доказательства того, что МГТ оказывает положительное влияние на микробиом двенадцатиперстной кишки. Таким образом, имеющиеся экспериментальные и клинические исследования показывают, что потеря эстрогенного воздействия меняет состав кишечного биоценоза и приводит к тому, что микробиом кишечника женщин в постменопаузе соответствует микробиому мужчин. Это указывает на недостаточно изученные механизмы, лежащие в основе влияния половых гормонов на половой диморфизм микробных сообществ. Применение МГТ определяет сложный баланс между повышением одних рисков для здоровья и снижением других; однако предварительные данные свидетельствуют о том, что МГТ может положительно влиять на состояние кишечного микробиома, что происходит, вероятно, за счет стимуляции эстрогенного действия на функцию и целостность эпителиальных клеток [33]. Это, в свою очередь, может сказываться на способности кишечного микробиома регулировать липидный обмен и производить КЦЖК, что уменьшает риск развития метаболического синдрома и ССЗ.
Поскольку МГТ не может быть назначена всем женщинам в постменопаузе из-за коморбидных состояний, одной из стратегий коррекции симптомов, связанных с менопаузой, в будущем может быть трансплантация микробиома. В настоящее время нет клинических исследований, изучающих микробную трансплантацию кишечной микробиоты или микробиоты влагалища; но в недавнем исследовании на животных использовалась трансплантация фекальной микробиоты здоровых самок крыс самкам после овариоэктомии, которая вызвала значительное восстановление микробиома влагалища и кишечника, целостности эпителия влагалища и кишечной стенки. Авторы сделали вывод, что трансплантация фекальной микробиоты может быть эффективным терапевтическим средством для улучшения как кишечной, так и влагалищной среды [34].
Заключение
Менопауза является важным этапом физиологического старения женщин и может существенно влиять на качество их жизни, приводя к целому комплексу вегетативно-сосудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, которые возникают на фоне угасания гормональной функции яичников и общей возрастной инволюции организма. Данный период также ассоциирован с изменениями кишечной микробиоты, которая может быть показателем общего состояния здоровья. Изменения в составе микробиоты кишечника связаны с развитием и прогрессированием многочисленных болезней и патологических состояний, включая воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, синдром раздраженного кишечника), ожирение, метаболические нарушения, ССЗ. Анализ изученной научной литературы свидетельствует о том, что менопауза и дефицит половых гормонов приводят к снижению видового разнообразия кишечного микробиома и уменьшению «эстроболомного» потенциала. Кроме этого, состав микробиоты кишечника женщин становится идентичным микробиоте мужчин соответствующего возраста, в результате чего теряется половой диморфизм кишечной микробиоты. Назначаемая гормональная терапия для коррекции менопаузальных симптомов, как было показано в исследованиях, способна положительно влиять на гомеостаз микробиоты кишечника. Однако полученные данные основаны по большей части на экспериментальных работах с небольшим объемом выборки. В результате чего в настоящее время существует очевидная необходимость в проведении более масштабных исследований, направленных на изучение кишечного микробиома женщин в пери- и постменопаузе и ее изменения на фоне гормональной терапии.
