Демографическая ситуация в России характеризуется сокращением рождаемости. В стране с 1988 по 1993 гг. (за 11 лет) коэффициент рождаемости снизился почти в 2 раза; в 1999–2011 гг. (за 12 лет) – вырос на 52%. В 2011–2014 гг. рождаемость оставалась на прежнем уровне, а затем, с 2014 по 2018 г., началось ее резкое снижение – почти на 20% за 4 года. В 2018 г. коэффициент рождаемости составил 1,58 ребенка на одну женщину фертильного возраста [1].
Соответствующий национальный проект предполагает к 2024 г. увеличить коэффициент рождаемости на одну женщину с 1,6 до 1,7. Для его реализации необходимо помнить о проблеме нарушения фертильности у значительной части граждан, способных иметь детей. По различным данным, в России в настоящее время бесплодно около 17% населения репродуктивного возраста, т.е. до 5 млн пар [2]. Наряду с другими причинами, это привело к критическому снижению рождаемости и отрицательным показателям естественного прироста населения. Так, в 2018 г. родившихся оказалось на 224,6 тыс. человек меньше числа скончавшихся. Многие причины известны. А вот вопросы, какое место среди них занимают инфекции, их удельный вес в формировании бесплодия и невынашивания беременности, остаются малоизученными.
Согласно статистическим материалам Минздрава России, численность женщин всех возрастов в стране составляет 79 млн. В среднем среди них регистрируется ежегодно около 790 тыс. больных сальпингитами и оофоритами, 123 тыс. – эндометриозом, 2,5 млн – воспалительными болезнями женских тазовых органов, 40 тыс. – злокачественными новообразованиями шейки и тела матки, 1 млн – нарушениями менструального цикла и, наконец, у 217 тыс. женщин установлено бесплодие. Что касается мужской части населения всех возрастов, болезни предстательной железы зарегистрированы у 374 тыс., а мужское бесплодие – у 23 тыс. лиц, что вызывает сомнения.
С учетом исключительной важности поставленной проблемы, целью данного аналитического обзора является сбор и анализ литературы и статистических данных о существенном негативном влиянии ряда инфекций на фертильность женщин и мужчин репродуктивного возраста, а также привлечение к этой проблеме особого внимания медицинского сообщества. Ряд инфекций, особенно их сочетанные формы, поражая репродуктивную систему человека и тем самым вызывая бесплодие и невынашивание беременности, фактически представляют один из вариантов комплексной коморбидности. Среди факторов, вызывающих вышеприведенные патологии, ведущее место принадлежит таким инфекциям, как хламидиоз, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз, микоплазменная инфекция, трихомоноз, уреаплазмоз, листериоз, и ряд других, которые так или иначе формируют невынашивание беременности и бесплодие как у женщин, так и у мужчин [3–9].
В большинстве своем они характеризуются склонностью к субклиническому течению, трудностью клинической диагностики, выраженным тропизмом возбудителя к определенным органам и тканям, особенно репродуктивной системы. В случае их сочетания с другими инфекциями, уровень заболеваемости которыми растет ежегодно, они принимают более агрессивное течение, появляются значительные сложности при их лечении (рис. 1, 2).
В начале этого века сочетанные инфекции урогенитального тракта стали преобладать над моноинфекциями [3, 10]. На долю сочетанных инфекций у мужчин и женщин приходится соответственно 67,7 и 65,7% всех случаев заболеваний урогенитального тракта [7]. В работе [11] представлена структура причин бесплодия женщин, обратившихся по поводу отсутствия беременности в течение длительного периода времени. Все были обследованы на наличие шести инфекций: хламидиоз, микоплазменная инфекция, трихомоноз, уреаплазмоз, сифилис, гонорея. Положительные результаты выявлены у всех женщин в различных сочетаниях и различной степени пораженности (от 2 до 18,6%), что в целом по большинству нозологий не согласуется с результатами других авторов [5, 7, 12]. Кроме этого, из публикации неясна роль выявленных инфекций в структуре приведенных причин женского бесплодия, что являлось целью исследования.
С данных позиций целесообразно рассмотреть ряд инфекционных заболеваний, имеющих существенное влияние на репродуктивную сферу, а также осложнения в дородовом и послеродовом периодах, связанные с инфекционной патологией, особенно сочетанного генеза.
Хламидиоз
Превалентность урогенитальной хламидийной инфекции остается высокой среди бактериозов, передающихся половым путем. Ряд авторов высказывают тревогу по поводу резкого увеличения количества сочетанных урогенитальных инфекций, в частности хламидий с другими возбудителями [5, 12, 13], при этом при сочетанных инфекциях хламидии часто остаются невыявленными. В ряде случаев они имеют сочетание не менее чем с 10 микроорганизмами, а также одновременно с 2–3 патогенами (например, Chlamydia trachomatis + Trichomonas vaginalis + Candida spp.). При отсутствии терапии инфицирование хламидиями у 40% пациенток может вести к тяжелым осложнениям – воспалительным заболеваниям органов малого таза (ВЗОМТ): эндометриту, сальпингиту, оофориту, тубоовариальному абсцессу, тазовому перитониту – все это у каждой четвертой из них в дальнейшем приводит к бесплодию [12]. Последствием всего одного случая ВЗОМТ, обусловленных C. trachomatis, в 10% случаев оказывается трубное бесплодие, при этом его вероятность возрастает в 2 раза при повторных заболеваниях [13]. К этому следует добавить, что 60% ВЗОМТ протекают субклинически, и больные не обращаются за гинекологической помощью. Тем временем, только сальпингиты и оофориты зарегистрированы в нашей стране в 2010 г. в количестве, превышающем 3,6 млн [1].
Довольно часто (в 67,4%) причиной патологического процесса в мочеполовой системе являются бактерии и вирусы в различных сочетаниях [13]. Так, комбинация C. trachomatis с одним из возбудителей инфекций, передающихся половым путем, верифицирована у 13,6% больных, с двумя и более патогенами – у 53,8%. При микст-форме C. trachomatis чаще всего одновременно присутствовала с микоплазмами (49,4%), Ureaplasma urealyticum (38,2%) и трихомонадами (47,2%). Ассоциации с гонoкоккaми и гaрднeрелами наблюдались с одинакoвой частoтoй: 14,6% и 15,7% соответственно. Несколько реже хламидии находились в сочетании с вирусами: с цитомегаловирусом (19,1%), с вирусом простого герпеса (9,0%).
Спектр сочетанной инфекции характеризуется высокой инцидентностью хронического простатита хламидийно-микоплазменной этиологии (54,7%); затем следуют хламидийно-трихомонадный (23,4%), хламидийно-гарднереллезный (12,5%) и хламидийно-цитомегаловирусный варианты (9,4%). В основном сочетанная хламидийная инфекция при хроническом простатите была обусловлена сочетанием 2–4 инфекций (70,3%).
Осложнения беременности чаще возникают на фоне процeссoв хламидийно-бактериального или хламидийно-вирусного генеза [14]. В первой половине беременности угроза прерывания зафиксирована у 53% женщин с хламидийно-бактериальной инфекцией и у 56% – при сочетании хламидий и вирусов; во второй половине – у 35% и 63% женщин соответственно. При сочетании хламидийной и острой вирусной инфекции перинатальная патология возникала в 1,5 раза чаще, чем при монохламидийной инфекции. У беременных с сочетанными урогенитальными инфекциями и пиелонефритом в 1,4 раза чаще наблюдалась угроза прерывания беременности, в 2,7 раза чаще – гестоз и пр. У 6,3% бeремeнных с микоплазменно-хламидийной инфекцией наблюдался симфизит [13, 15].
Уреаплазменная инфекция
Уреаплазмоз редко детектируют в качестве моноинфекции. Он, как правило, ассoциирован c бактериальной колонизацией гениталий, в т.ч. с бактериями (Gardnerella vaginalis, Т. vaginalis, C. trachomatis) и грибами (Candida albicans) [16, 17]. Уреаплазмы могут быть причиной острого и хронического уретритов, иногда эпидидимита и бесплодия мужчин [18].
Существенное влияние уреаплазменной инфекции на репродуктивное здоровье населения показано в крупном исследовании с вовлечением свыше 27 тыс. пациентов [7]. Уреаплазмы у женщин встречались в 48,4%, у мужчин – в 31,4%; микоплaзмы – в 21,4% и 15,7%; хлaмидии – в 7,9% и 8,2%; цитомегаловирус – в 8,5 % и 4,8%; вирус простого герпеса – в 2,8% и 3,0% соответственно. Сочетанность возбудителей достигала 80%, варианты из 3 патогенов – 20,7%, из 4–5 патогенов – 2,1%. Обычно ассоциации (98,5%, как у мужчин, так и у женщин) имели в своем составе Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis, по отдельности или одновременно. Аналогичные результаты описаны и в других исследованиях [19, 20].
Микоплазменная инфекция
Возможны этиологическая связь урогенитальных микоплазм и бесплодия у женщин и мужчин, влияние микоплазм на беременность, а также их роль в неонатальной инфекционно-воспалительной патологии [6, 21]. Микоплазмы часто выявляют у женщин с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта: M. hominis – у 5–49%, M. genitalium – у 7% [5, 22]. Отчетливо это видно при вагините, аднексите, сальпингите, что часто связывают с участием в инфекционном процессе одновременно нескольких патогенов [8].
Многочисленные сочетания микоплазмы с другими патогенами, по нашим данным, насчитывают не менее 17 различных вариантов. Этот факт, несомненно, способствует комплексной коморбидности с последующим формированием бесплодия не только у женщин, но и у мужчин [15, 16]. Имеются сложности в диагностике инфекции, ассоциированной с урогенитальными микоплазмами. Серьезной проблемой является неблагоприятная тенденция к росту резистентности урогенитальных микоплазм к препаратам, которые назначают при ВЗОМТ [8].
Трихомоноз
Урогенитальный трихомоноз обычно проявляется сочетанным вирусно-протозойно-бактериальным процессом, в котором насчитывается не менее 14 различных вариантов [23, 24]. При трихомонозе по типу сочетанной инвазии наиболее часто в составе микробной ассоциации у женщин изолированы C. trachomatis и Candida spp. (47,0% и 34,9% случаев соответственно). Хронический трихомоноз чаще протекает как сочетанная инфекция у 82,0% женщин и у 69,7% мужчин.
Сочетание трихомоноза и бактериального вагиноза отмечено у каждой пятой пациентки, а с гонореей или хламидиозом – у 15%. Трехкомпонентная комбинация (с гонореей и хламидиозом) выявлена у 10%, в таком же количестве – сочетание с урогенитальным кандидозом. В 5% зафиксирoвaнa трихoмoнaдно-гонорейная инфекция в сочетании с бактериальным вагинозом. Сочетанная трихомонадно-микоплазменная инфекция диагностирована в 50% случаев [23–35].
Свойство T. vaginalis пенетрировать субэпителиальные слои с помощью комплекса энзимов обеспечивает внедрение микроорганизмов в межклеточное пространство и расширение патологического очага [24]. Сочетание трихомоноза с другими инфекциями урогенитального тракта существенным образом влияет на течение беременности и осложняет роды, повышает риск бесплодия [31, 32]. Состав сочетанных инфекций: 65% случаев – трихомоноз+хламидиоз, 62% – трихомоноз+хламидиоз+уреаплазмоз, 54% – трихомоноз+хламидиоз+микоплазмоз.
Токсоплазмоз
Еще в 1972 г. эксперты ВОЗ включили токсоплазмоз в число заболеваний, являющихся одной из причин акушерской и детской сочетанной патологии [28, 29]. Церебральный токсоплазмоз входит в число ведущих вторичных заболеваний у лиц, живущих с ВИЧ, в Российской Федерации. У многих больных он протекает в виде сочетанных инфекций с комплексной коморбидностью, что затрудняет диагностику [30]. Инфицированность токсоплазмозом происходит достаточно рано, и в возрасте до 21 года антитела к возбудителю определяют у 30% населения [31–34].
Громадный потенциал формирования комплексной коморбидности токсоплазмоза определяет его всеобъемлющую роль в патологии человека. Toxoplasma gondii обладает политропностью к тканям макроорганизма. Инвазия часто встречается в сочетании как с единичными патогенами, так и в ассоциациях с 2–3 и более возбудителями. Одной из основных мишеней токсоплазмоза является женская половая сфера (рис. 1). Для хронического токсоплазмоза характерны хронические воспалительные процессы в матке и придатках: метроэндометрит, сальпингоофорит [35, 36]. Выявлена этиологическая связь патологии шейки матки с хронической токсоплазменной инфекцией.
Известно, что хронический токсоплазмоз у женщин часто протекает как сочетанная инфекция с трихомонозом, кандидозом, цитомегаловирусной инфекцией [37, 38]. Сочетание трех и более инфекций у женщин с положительными реакциями на токсоплазмы было отмечено в 8,4 раза чаще, чем у женщин в контрольной группе. Выявлена этиологическая связь хронического приобретенного токсоплазмоза с патологией шейки матки: цервицитом, псевдоэрозией, дискератозом. Структура сочетанности токсоплазмоза с другими инфекциями у женщин с гинекологической патологией составляет: токсоплазмоз+трихомоноз – 43,4±3,2%; токсоплазмоз+кандидоз – 29,1±2,9%; токсоплазмоз+хламидиоз – 20,5±4,9%; сочетанность токсоплазмоза с двумя и более инфекциями – 33,6±3,0%.
Опубликовано значительное число клинических случаев комплексной коморбидности в различных сочетаниях токсоплазмоза с ВИЧ, цитомегаловирусом, туберкулезом, вирусными гепатитами и другими инфекциями, связанными с патологией репродуктивной системы женщин [28, 30]. Иногда они необычны в повседневной клинической практике. Так, в одном случае авторы обозначили эту необычность как «диагностика в кресле гинеколога». Суть ее состояла в том, что во время консультации у врача-гинеколога по планированию беременности пациентка почувствовала себя плохо и «чуть не потеряла сознание». В дальнейшем выявлены ВИЧ-инфекция, токсоплазмоз головного мозга, манифестная цитомегаловирусная инфекция с поражением легких, печени, поджелудочной железы [33].
Цитомегаловирусная инфекция
Отмечено широкое распространение цитомегаловирусной инфекции среди женщин репродуктивного возраста – от 87,6 до 91,6% [39]. Цитомегаловирусная инфекция может обусловить разнообразную гинекологическую патологию [40]. При хроническом течении цитомегаловирусной инфекции в период беременности возможно внутриутробное инфицирование плода [41]. Высокая инфицированность цитомегаловирусом показана в исследовании [42] среди беременных (в пределах 27–60%) и женщин с гинекологическими заболеваниями (в пределах 15–58%).
В процессе подготовки к беременности женщин с активной цитомегаловирусной инфекцией лечение создает почву, как правило, для благоприятного течения беременности [42]. Предыдущие беременности были осложнены гестозом различной степени тяжести у каждой пятой беременной с острой цитомегаловирусной инфекцией; у каждой десятой происходит преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Предыдущие роды носили патологический характер в 58% случаев и осложнились кровотечением (10,4%), несвоевременным излитием околоплодных вод (18,2%) и пр. Первичная цитомегаловирусная инфекция выявлена у 31,2% с угрозой прерывания беременности, у 18,2% – с самопроизвольным выкидышем, у 39,5% – с преждевременными родами, у 35,4% – с неразвивающейся беременностью. Клинический диагноз у обследованных, в сыворотке которых обнаруживали специфические антитела IgM к цитомегаловирусу, отличался разнообразием комплексной коморбидности: острый пиелонефрит, пневмония, угроза выкидыша, врожденная инфекция, невынашивание и др.
Чаще всего цитомегаловирусная инфекция встречается в сочетании с вирусом простого герпеса, токсоплазмозом и хламидиозом. У 18% беременных и у 13% детей в возрасте до года выявляется сочетанная инфекция.
Показана высокая пораженность урогенитальными инфекциями мужчин, состоящих в бесплодном браке [43]. Было обследовано 307 мужчин среднего возраста, обратившихся к репродуктологу по поводу невозможности получить беременность у партнерши естественным путем в течение в среднем 38±12 месяцев. Положительные результаты на инфекции, передающиеся половым путем, получены у 69,4% мужчин. Наличие N. gonorrhoeae, Mycoplasma spp. и Ureaplasma spp. обнаружено у 0,4, 2,6 и 4,7% мужчин соответственно. Лабораторное обследование пациентов позволило выявить сифилис у 0,4%, гепатит В – у 0,9%, гепатит С – у 2,6%, ВИЧ – у 0,4%, вирус простого герпеса – у 7,6%, цитомегаловирус – у 57%.
В другом исследовании [44] у 72 мужчин репродуктивного возраста, обратившихся в специализированный медицинский центр по поводу бесплодия, выявлены в различных сочетаниях (2–8 ассоциантов): трихомонады – у 83,3%, хламидии – у 58,3%, U. urealyticum – у 29,7%, M. hominis – у 12,5%.
Также отметим публикацию об идентификации цитомегаловируса в сперматозоидах пациентов с нарушением фертильности [45]. Авторы сообщают, что в сперматозоидах мужчин обнаружен ряд вирусов: ВИЧ, папилломы человека, гепатита В, гепатита С, простого герпеса, цитомегаловирус. Экспериментально доказана возможность вертикальной передачи ВИЧ, вируса гепатита В, вируса папилломы человека. Инструментальные исследования позволили обнаружить капсиды вируса простого герпеса и цитомегаловируса. Среднее количество и частота выявления интрагаметного цитомегаловируса в сперматозоидах пациентов, у жен которых в анамнезе имеет место невынашивание беременности, выше, чем у фертильных пациентов.
С учетом недостаточности исследований по мужскому бесплодию, следует отметить работу [16], в которой рассмотрены вероятные патофизиологические механизмы возникновения бесплодия, связанные с инфицированием эякулята. Прямое воздействие проявляется снижением количества сперматозоидов на фоне измененных фертильных свойств спермы, снижением их подвижности, морфологическими дефектами сперматозоидов и изменением оплодотворяющей способности. Отмечено опосредованное влияние через подавление сперматогенеза ввиду повреждения тестикул, аутоиммунных процессов на фоне воспаления, секреторной дисфункции бульбоуретральных желез, а также лейкоцитоспермии с вторичным влиянием на параметры эякулята.
Обнаружена значительная серопревалентность маркеров гепатита С среди женщин с акушерско-гинекологической патологией (5,8% против 2% в группе женщин доноров крови). Основными нозологическими формами были бесплодие, невынашивание берeмeннoсти в анaмнезе, угроза прерывания текущeй беременности, зaдержка внутриутробного развития плода. Полученные результаты согласуются с данными других авторов [46, 47]. Сочетанная персистенция вирусов присутствует у женщин с привычным невынашиванием достоверно чаще, чем у женщин с неосложненным акушерским анамнезом. В связи с этим авторами изучено распространение маркеров парентеральных гепатитов в сочетании с маркерами оппортунистических инфекций у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. У значительной части лиц обнаружены различные комбинации маркеров вирусных инфекций: вирус гепатита В + вирус простого герпеса; вирус гепатита В + цитомегаловирус; вирус гепатита В + вирус простого герпеса + цитомегаловирус; вирус гепатита С + вирус простого герпеса; вирус гепатита С + вирус простого герпеса + цитомегаловирус [48].
Понимание взаимосвязей оппортунистических инфекций и репродуктивного здоровья позволяет в целом взглянуть шире на влияние инфекций на демографические процессы, в частности, в ответ на новые эпидемиологические вызовы, обусловленные COVID-19 [49].
Заключение
Результаты проведенных аналитических исследований литературы и статистических данных позволяют сделать вывод о том, что ряд инфекционных болезней, особенно в их сочетанной форме, формируя комплексную коморбидность, являются причиной бесплодия как у женщин, так и у мужчин. К сожалению, имеющиеся статистические данные не позволяют в полной мере установить истинную распространенность инфекций, влияющих на репродуктивное здоровье женщин и мужчин. Это может быть связано в первую очередь с недостатками учета и регистрации случаев инфекций и особенно их сочетанных форм, различиями в дизайнах исследований, сборе клинического материала, лабораторных методах.
Фактически отсутствуют исследования по целевому значению приоритетных в этом плане инфекций (в отдельности и суммарно), формирующих бесплодие и невынашивание беременности у женщин и отдельно – бесплодие у мужчин. Наконец, отсутствуют комплексные исследования медицинской и социальной направленности по решению данной важнейшей государственной проблемы.
С нашей точки зрения, обозначенные проблемы в настоящее время вполне решаемы. Для этого в стране достаточно научно-исследовательских институтов (центров) и необходима лишь политическая воля их учредителей и руководителей. С учетом предыдущего опыта целесообразно разработать на федеральном уровне комплексный план общих и специальных целенаправленных мероприятий медицинского и социального направления для населения репродуктивного возраста, возможно, в рамках национального проекта «Демография».
