Ежегодно в России регистрируется около 17 000 новых случаев рака шейки матки (РШМ), и до 32,6% случаев данной патологии выявляется на поздних стадиях, что негативно отражается на выживаемости контингента таких больных [1, 2].
РШМ является визуальной локализацией опухолевого процесса, поэтому существует реальная возможность предотвратить его развитие с помощью организованного скрининга. Существующий опыт в некоторых регионах России и зарубежных странах, где заболеваемость, процент запущенных форм и одногодичная летальность по РШМ имеют низкие показатели, указывает на целесообразность внедрения организованных мероприятий по скринингу [1–7].
При проведении массовых гинекологических осмотров наиболее бюджетным методом ранней диагностики патологических процессов шейки матки остается традиционная цитологическая диагностика. Методику забора клеток с шейки матки с целью обнаружения атипичных клеток впервые предложил румынский врач Аурел А. Бабеш в 1927 г., а в 1943 г. Георгиосом Папаниколау были сформулированы основные принципы цитологической диагностики РШМ как основного метода выявления дисплазий и преинвазивного рака [8]. Впервые цитологический скрининг РШМ стал проводиться в канадской провинции Британская Колумбия с 1949 г.
В нашей стране активная работа по цитологическому скринингу РШМ развернулась после создания централизованных цитологических лабораторий на основании приказа Минздрава СССР №1253 от 30.12.76 г. [9]. При подведении первых итогов данной программы Сагайдак В.Н. (главный специалист по онкологии при МЗ СССР) проанализировал заболеваемость РШМ за два периода времени: в течение 10 лет до внедрения в СССР массовых цитологических обследований женщин (1965–1974 гг.) и на протяжении 10 лет после начала их активного проведения (1980–1989 гг.). При сопоставлении данных было отмечено отсутствие различий в заболеваемости РШМ за указанные сроки: 26% и 24,1% соответственно [10]. При этом в период с 1965 до 1984 гг. положительные результаты в СССР были получены в системе медицинских учреждений Октябрьской железной дороги, где скрининг был организованным и контролируемым [11].
Программы массовых цитологических исследований, запущенные в 1960-х гг., были наиболее развиты в Швеции и Финляндии [10]. В Финляндии за 11 лет от начала проведения организованного скрининга заболеваемость РШМ снизилась на 72,4% [6, 10]. Модель скрининга в Скандинавских странах до сих пор подтверждает свою эффективность. В Финляндии на 2018 г. отмечена самая низкая смертность от РШМ в мире, она составляет 0,94 на 100 000 женщин в год [12].
В России в течение последнего десятилетия отмечается постепенный рост заболеваемости РШМ со среднегодовым темпом прироста 2,19% и общим темпом прироста 24,93% [2]. На сегодняшний день проблема организации скрининга РШМ остается в центре внимания ведущих отечественных онкологов и гинекологов.
На пути решения данной проблемы встает вопрос о наиболее эффективной методике скрининга. Современные стратегии скрининга основываются на ко-тестировании (тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ) + жидкостная цитология) либо на ВПЧ-тестировании с последующей цитологической или иммуноцитохимической сортировкой [13–19].
В нашей стране во многих регионах ввиду отсутствия достаточного финансирования наиболее распространенной методикой скрининга остается цитологическое исследование, причем традиционная цитология продолжает играть существенную роль. В связи с этим актуально провести сравнение традиционного цитологического исследования (ТЦ) и технологии жидкостной цитологии (ЖЦ) [20–25]. Весьма важным фактором эффективности выбранной методики приготовления препаратов является чувствительность цитологического исследования. По данным литературы, она составляет для ТЦ – 43–96% и для ЖЦ – 52–94% при выявлении цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) II; 39–85% и 52–98% соответственно при выявлении CIN III [26]. Широкий разброс показателей чувствительности и специфичности объясняется тем, что эффективность цитологической диагностики зависит от многих причин: доступности неопластического очага для забора материала, полноценности полученного материала, подготовки и опыта цитолога, правильности интерпретации клеточного состава ввиду субъективности оценки результата [27–31].
Имеется ряд публикаций по сравнению эффективности ТЦ и ЖЦ как методов скрининга РШМ, где статистически значимых различий в чувствительности данных методик не зафиксировано [22–25, 32–35]. Крупное рандомизированное контролируемое исследование по скринингу РШМ было проведено Ronco G. et al. в 2007 г. в девяти центрах Италии. В него вошли 45 174 женщин в возрасте 25–60 лет. Исследование материала шейки матки проводилось методами ТЦ и ЖЦ у 22 466 и 22 708 женщин соответственно. Результаты проведенного исследования не показали значительного увеличения чувствительности скрининга на основе ЖЦ при значительной разнице их себестоимости [34]. Наибольшего внимания заслуживает работа японских ученых в 2018 г. по проведению крупного систематического обзора и метаанализа по поиску лучшего метода скрининга РШМ. В него вошли 17 исследований, которые посвящены сравнению результатов применения ТЦ и ЖЦ в Японии. Исследования включали суммарно 1 497 541 женщин. Результаты работы показали отсутствие достоверных преимуществ той или иной методики [24].
В значительном количестве отечественных публикаций ТЦ ассоциируется с высоким уровнем ложноотрицательных результатов. Поэтому, по мнению данных авторов, ЖЦ является наиболее перспективной методикой для диагностики патологии шейки матки и, в первую очередь, скрининговых исследований [30, 36–39]. В связи с этим для улучшения скрининга РШМ в некоторых регионах Российской Федерации начиная с 2011 г. организованы специализированные центры, внедрены региональные скрининговые программы, в основе которых предусмотрен метод ЖЦ.
При этом в 2018 г. в этих регионах настораживает показатель запущенности, варьирующий от 15,25% в Тамбовской области до 49,5% в Астраханской области. Необходимо отметить, что по России этот показатель составляет 32,6% [1]. Значительный разброс отмечается среди показателей одногодичной летальности: от 2,8% в Тамбовской области до 35,5% в республике Калмыкия при показателе 13,8% по России в целом. Несмотря на оснащенность медицинских учреждений дорогостоящим оборудованием для ЖЦ и внедрение новых диагностических методик для скрининга РШМ, по себестоимости превышающие ТЦ более чем в 10 раз, доля активно выявленных больных в данных регионах имеет также большой разброс: от 88,8% в Тамбовской области до 19% в Калужской области [1].
Исходя из статистических данных, можно сделать вывод, что метод ЖЦ не является главным условием эффективного скрининга. Опыт Тамбовской области показал, что для реализации преимуществ ЖЦ должны быть соблюдены определенные условия [40, 41]:
1. централизация проведения цитологических исследований;
2. модернизация цитологической службы.
Наряду с внедрением эффективных валидированных методик и алгоритмов скрининга, ключом к эффективной программе является обеспечение охвата значительной доли женского населения медицинскими осмотрами [42–44]. Данный факт подтверждается моделью скрининга в Скандинавских странах, где еще в 70–80-е гг. прошлого века охват целевой группы достигал от 70 до 95% [10]. В России эффективность организованного скрининга при высоком охвате женского населения подтверждена только в Тамбовской области, где этот показатель в 2019 г. составил 94,8% [41]. И, по данным статистики, в этой области отмечены самый большой процент активно выявленных больных – 88,3% и самая низкая летальность – 1,5%; по России эти показатели составляют 41,8% и 3,3% соответственно [1].
По данным Всемирной организации здравоохранения, 65% стран имеют программу скрининга РШМ, но только 12% стран имеют охват женской части населения медицинскими осмотрами >70% [45]. Одно из главных препятствий на пути к широкому охвату целевой группы во всем мире – понимание и восприятие этой программы самой женщиной [29]. Большое количество исследований посвящено выяснению причин игнорирования скрининговых программ женщинами репродуктивного возраста [29, 46–48]. Исходя из литературных данных, можно выделить практические причины, такие как нехватка времени и иммигрантское происхождение [47–50]. Важны также психологические барьеры и особенности менталитета, включающие пренебрежительное отношение к своему здоровью и отсутствие «культуры» ежегодной диспансеризации, смущение перед врачом мужского пола, боязнь положительного результата, а также нехватка знаний о РШМ [46, 48, 49]. Таким образом, одна из задач системы здравоохранения – повышение осведомленности женщин в вопросах профилактики, диагностики и лечения РШМ, в том числе активное информирование о программах скрининга [49].
Результаты исследований показали эффективность различных методов санитарного просвещения (звонки, приглашения по почте, брошюры, радиопередачи, лекции) в понимании женщинами вопросов, касающихся РШМ [50–52]. Модернизация цитологической службы в Тамбовской области способствовала увеличению охвата целевой группы профилактическими медицинскими осмотрами за счет активного приглашения женщин, а также формирования и ведения реестров с данными о диспансеризации и профилактических осмотрах [41].
Необходимо отметить, что область профилактики РШМ быстро развивается благодаря лучшему пониманию естественной причины данной патологии. Известно, что персистирующая инфекция онкогенных типов ВПЧ является ключевой предпосылкой развития РШМ. Поэтому неопровержимым фактом является необходимость ВПЧ-тестирования, которое активно внедряется в программу скрининга развитых стран наряду с профилактическими вакцинами [3, 4, 5, 29, 45].
В систематическом обзоре, опубликованном в Кокрейновской библиотеке в 2017 г., подтверждена более высокая чувствительность ВПЧ-тестирования по сравнению с цитологическим исследованием. При этом отмечается более низкая специфичность ВПЧ-тестирования, что может привести к гипердиагностике и направлению большого числа женщин с ложноположительными результатами на кольпоскопию [26]. В Европейских и Американских руководствах ВПЧ-тестирование с интервалом не менее 3 лет определяется как тест первой линии при скрининге РШМ [13, 17, 18]. Чтобы избежать гипердиагностики, на втором этапе проводится цитологическая сортировка ВПЧ-позитивных женщин: при отсутствии данных за атипию по результатам цитологического исследования ВПЧ-позитивная женщина приглашается на повторное обследование через 12 месяцев [13].
Таким образом, цитология на сегодняшний день рекомендована в качестве ранжирующего теста для скрининга, основанного на ВПЧ-тестировании [13, 14, 17, 18]. Однако из-за нехватки опытных цитологов в некоторых регионах сложно построить систему скрининга на основе ВПЧ-тестирования с высококачественной цитологической сортировкой [16]. Поэтому в доступной литературе обсуждается возможность применения иммуноцитохимического исследования с двойным окрашиванием на p16/Ki-67 в качестве метода сортировки [15, 16, 19, 53]. В этом аспекте большого внимания заслуживает крупное исследование, проведенное в Италии Benevolo M. et al., по анализу 3100 ВПЧ-положительных случаев с последующим двойным окрашиванием на p16/Ki-67 [19]. Следует отметить, что каждый случай был проанализирован 3 независимыми центрами; таким образом, было получено 9300 отчетов. Хотя двойное окрашивание на p16/Ki-67 оказалось точным при сортировке ВПЧ-позитивных женщин, отмечались большие различия между участвующими центрами в отношении отбора проб и интерпретации полученных данных. Данный факт подтверждает, что этот анализ имеет определенную степень субъективности. В случае внедрения иммуноцитохимического анализа с двойным окрашиванием на p16/Ki-67 в скрининговые программы в будущем подчеркивается необходимость создания внутрилабораторных программ контроля качества для обеспечения надежности каждого этапа, а также межлабораторных программ контроля качества для стандартизации критериев [19].
В национальных клинических рекомендациях от 2020 г. определение индекса пролиферативной активности экспрессии p16/Ki-67 пока рекомендуется только для дифференциальной диагностики степени тяжести поражения шейки матки при полученных результатах аномальной цитологии (ASCUS, ASC-H, LSIL) (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств – 5) [14]. В качестве ранжирующего метода для сортировки ВПЧ-позитивных женщин рекомендуется использовать цитологическое исследование [14].
На сегодняшний день в ряде стран также обсуждается целесообразность активного внедрения ВПЧ-тестирования с возможностью самозабора материала, что может увеличить охват профилактическими осмотрами, преодолевая психологические и практические барьеры женщин при посещении гинеколога [46, 48, 54–57].
Внедрение ВПЧ-тестирования в России может увеличить эффективность скрининга РШМ. С другой стороны, алгоритмы скрининга на основе данного метода должны быть хорошо контролируемыми. Иначе внедрение ВПЧ-тестирования может способствовать проведению излишних процедур и растрате средств, особенно в условиях оппортунистического скрининга.
Обсуждение
Основное препятствие на пути профилактики РШМ сводится к тому, что в нашей стране отсутствует единая национальная программа организованного скрининга, определяющая конкретную последовательность существующих методов диагностики: ТЦ, ЖЦ, ВПЧ-тестирование. При ее разработке должны учитываться имеющиеся экономические возможности каждого региона.
Следующая проблема заключается в создании централизованных цитологических лабораторий, оснащенных необходимым оборудованием, с достаточными лабораторными площадями и штатами, что позволит осуществить контроль результатов скрининга.
Достаточный охват целевой возрастной группы женщин профилактическими медосмотрами возможен при организации систем вызовов, что обеспечит его адекватную статистику.
Заключение
Программы организованного скрининга РШМ должны занимать центральное место в системе общественного здравоохранения.
1. Программа скрининга РШМ в России на примере Тамбовской области, основанная на фактических данных, имеет большой потенциал для улучшения здоровья и обеспечения наибольшего охвата женского населения.
2. При эффективной организации программы возможно обеспечить выявление РШМ на доклинической стадии и снизить смертность от данной патологии.
3. Скрининг РШМ требует реорганизации цитологической службы в каждом регионе, значительных инвестиций в техническое оснащение и информационные технологии.
