Урогенитальный кандидоз (УГК) представляет собой воспалительное заболевание мочеполового тракта, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida – условно-патогенными микроорганизмами, являющимися факультативными анаэробами и обладающими тропизмом к тканям, богатым гликогеном (например, к слизистой оболочке влагалища).
К грибам рода Candida, вызывающим развитие УГК, относятся Candida albicans – доминирующий возбудитель заболевания (выявляется у 90–95% больных УГК), а также представители Candida не-albicans (чаще – C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, реже – C. lipolytica, C. rugosa, C. norvegensis, C. famata, C. zeylanoides), выявляемые, как правило, при рецидивирующем УГК, протекающем на фоне сахарного диабета, ВИЧ-инфекции, постменопаузы.
Проблема УГК имеет важное эпидемиологическое значение в связи с высоким уровнем заболеваемости в популяции, ростом числа хронических рецидивирующих форм и развитием лекарственной устойчивости грибов рода Candida вследствие бесконтрольного применения антимикотических препаратов.
Согласно результатам исследований зарубежных авторов, в настоящее время в этиологической структуре УГК доминирует Candida albicans, на долю которой приходится более 90% выделенных изолятов [1]. По данным отечественных исследователей, Candida albicans выявляется не менее чем у 80% больных УГК, однако в последние годы наблюдается тенденция к увеличению роли не-albicans видов Candida в развитии вагинитов [2, 3]. Абсолютное доминирование Candida albicans в этиологической структуре УГК, достигавшее 98% в 60–70-е годы, к настоящему времени постепенно снизилось, и частота выявления данного вида составляет 83,7–86,0% [4]. При этом видовая неоднородность грибов рода Candida у женщин с УГК может иметь региональные особенности. Так, в Соединенных Штатах Америки, Европе, Китае и Австралии самыми распространенными возбудителями УГК являются C.albicans (76–89%) и C.glabrata (7–16%) [5–7], а в таких странах, как Турция, Индия и Нигерия случаи УГК, вызванные C.glabrata, составляют от 30 до 37% [8]. В исследовании с участием 222 женщин, проведенном в Италии, у 44,2% пациенток с УГК были выявлены C. albicans, у 28% – C. glabrata, у 16,2% – Saccharomyces cerevisiae [9]. По данным отечественных авторов, в общей этиологической структуре УГК, частота выявления C. albicans составляет 80–92%, C. glabrata – 5,6–7,5%, C. krusei – 2,9–19,0%, ассоциация C. albicans и C. glabrata – 2,4% [10–12].
Видовая неоднородность возбудителей УГК может проявляться различной клинической картиной заболевания, а также являться причиной неудач терапии в связи с развитием устойчивости некоторых видов грибов к противогрибковым средствам.
Клиническая классификация УГК включает в себя острую и хроническую форму заболевания в соответствии с характером его течения. Рядом экспертов также предлагается иная клиническая классификация:
- неосложненный (спорадический) УГК: как правило, вызывается C. albicans; является впервые выявленным или развивающимся спорадически (менее 4 раз в год); сопровождается умеренными проявлениями вульвовагинита; наблюдается у женщин, не имеющих факторов риска развития заболевания, сопровождающихся подавлением реактивности организма (сахарный диабет, прием цитостатических, глюкокортикостероидных препаратов и др.);
- осложненный УГК: как правило, вызывается Candida не-albicans; является рецидивирующим (развивается 4 и более раза в год); сопровождается выраженными объективными симптомами вульвовагинита (яркая островоспалительная эритема, отек, изъязвления, трещины слизистых оболочек и кожи перианальной области); наблюдается у женщин, имеющих факторы риска развития заболевания, сопровождающиеся подавлением реактивности организма.
Лечение УГК представляет собой актуальную проблему, окончательно не решенную до настоящего времени. Основной задачей терапии заболевания является устранение этиологических и патогенетических факторов возникновения инфекционного процесса. При этом современными исследователями рекомендуется придерживаться следующих принципов в лечении УГК:
Дозировка и длительность антимикотического лечения должны зависеть от клинического течения заболевания, этиологической структуры инфекционно-воспалительного процесса, а также оценки эффективности проводимой терапии.
Необходимо дифференцировать УГК и кандидоносительство, при котором терапия антимикотическими препаратами не проводится [13].
Несмотря на внедрение в клиническую практику высокоактивных и малотоксичных антимикотических препаратов, в последние годы появились сообщения о неудачах терапии, которые стали связывать с этиологической неоднородностью и увеличением частоты выявления более редких видов гриба (C. glabrata,C. krusei, C. parapsilosis), а также резистентностью грибов к применяемым препаратам.
Так, рядом исследований, проведенных в различных странах, показано отсутствие резистентности C. albicans к флуконазолу [14, 15] либо ее наличие у небольшого процента штаммов (2,1–3,6%) [7, 16]. Однако в исследовании, проведенном в Бельгии, наблюдалось достаточно частое выделение резистентных к флуконазолу штаммов C. albicans (23%) [17]. Но наиболее высокий процент неудач терапии флуконазолом отмечен при УГК, вызванном Candida не-albicans штаммами (до 75% случаев). А.С. Анкирская и соавт. (2006) провели исследование чувствительности к противогрибковым препаратам дрожжеподобных грибов, выделенных у женщин репродуктивного возраста. За 6-летний период наблюдения число изолятов, чувствительных к изучаемым антимикотическим препаратам (флуцитозин, амфотерицин В, миконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), среди C. albicans снизилось с 71,6 до 47,2% , а среди Candida не-albicans видов – с 60 до 19,2%.
Таким образом, в современных условиях невозможно игнорировать неоднородную чувствительность видов Candida к ряду антимикотических препаратов, так как устойчивость C. glabrata, C. krusei и некоторых других видов – вполне закономерное явление. Присутствие Candida не-albicans и других оппортунистических грибов является важным фактором, влияющим на выбор схемы лечения и представляющим основную трудность для стратегии эмпирической терапии и профилактики грибковых вульвовагинитов.
Согласно современным отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям, лекарственными формами выбора для лечения острого УГК являются формы местного действия – влагалищные кремы, свечи и таблетки. Как правило, препараты вводятся один раз в сутки, преимущественно на ночь, для обеспечения максимально длительного нахождения лекарственного средства во влагалище. Некоторые препараты производятся в различных концентрациях, что отражается в длительности курса лечения. Обычно лечение местными средствами длится от 1 до 7 дней.
Наряду с местно действующими средствами для лечения рецидивирующих форм УГК широко назначаются препараты системного действия (флуконазол, итраконазол, кетаконазол). Особенностью этих средств является удобство применения, что в значительной мере повышает комплаентность лечения. Пероральное назначение препаратов азолового ряда также объясняется рядом авторов необходимостью санации экстрагенитальных очагов инфекции. Но, несмотря на широкое распространение и популярность среди врачей и пациентов схем лечения с применением системных антимикотических препаратов, сохраняется вероятность развития различных побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, варьирующих от слабо выраженных диспепсических явлений до развития фульминантных форм токсического гепатита. В связи с этим становится актуальным поиск новых антимикотических средств местного действия, способных создавать высокие концентрации в месте введения и оказывать выраженный терапевтический эффект при отсутствии системного воздействия.
Залаин представляет собой антимикотический препарат местного действия, основным действующим веществом которого является сертаконазол – производное имидазола и бензотиофена. Механизм действия залаина заключается не только в фунгистатическом, но и фунгицидном воздействии на возбудителя. Дополнительный фунгицидный механизм действия обусловлен наличием в структуре препарата помимо азолового кольца бензотиофена. Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина (эргостерола) – одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки, обусловливая тем самым фунгистатический эффект (непосредственной мишенью для действия азолов является фермент С-14a-деметилаза ланостерола, участвующий в синтезе эргостерола). Бензотиофен в составе сертаконазола вызывает разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что и приводит к ее гибели, то есть оказывается фунгицидное действие. Бензотиофен обладает высокой липофильностью, чем усиливает проникновение сертаконазола в ткани. Благодаря такому двойному механизму действия риск развития рецидивов при лечении УГК является минимальным.
Сертаконазол обладает широким спектром действия в отношении возбудителей, вызывающих инфекции кожи и слизистых оболочек: патогенных дрожжевых грибов (C. albicans, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. neoformans; Torulopsis, Trichosporon и Malassezia), дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), других грибов-оппортунистов (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium), грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., L. monocytogenes) и грамотрицательных (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes) микроорганизмов, а также представителей рода Trichomonas.
Многочисленными исследованиями была подтверждена высокая клиническая эффективность сертаконазола, удобство его применения, отсутствие каких-либо побочных эффектов и системного воздействия, широкий спектр действия, а также высокая приверженность к терапии, что позволяет считать этот препарат наиболее перспективным в лечении УГК, особенно у женщин с рецидивирующим течением заболевания.
Зарубежными исследователями было установлено важное преимущество препарата в терапии рецидивирующих форм УГК: концентрация препарата сохранялась во влагалище в течение 7 дней, поэтому для полноценного курса лечения было достаточно введения интравагинально 1 свечи (залаин свечи, 300 мг сертаконазола), а при хроническом течении – введения повторной дозы через 7 дней, что обеспечивало профилактику возникновения дальнейших рецидивов заболевания. При одновременном поражении слизистой оболочки вульвы и влагалища авторами рекомендовано в период проведения лечения суппозиторием дополнительно применять на область наружных половых органов и околоанальную область препарат залаин крем. Данная форма препарата также рекомендуется и в терапии кандидозного баланопостита у полового партнера с нанесением залаин крема на пораженные участки до исчезновения клинических симптомов заболевания.
В современных исследованиях также было продемонстрировано выраженное фунгицидное действие сертаконазола, а также минимальное число рецидивов после лечения по сравнению со стандартной терапией препаратами имидазолового и триазолового рядов. В клинических испытаниях, включая пациентов с рецидивирующим кандидозным вагинитом, однократный прием сертаконазола приводил к более высокому уровню излечения по сравнению с другими препаратами (эконазол и клотримазол) и в более короткие сроки. Кроме того, было доказано его противовоспалительное действие, что существенно облегчало субъективные симптомы заболевания. Так было установлено, что эффективность сертаконазола проявляется значительным ослаблением клинических проявлений и симптомов заболевания через несколько первых дней после введения препарата и отрицательными результатами в отношении грибов Candida уже на первом микробиологическом скрининге [18–21].
При рецидивирующих формах УГК также оправданным является назначение комбинированной терапии с применением системных и местно действующх форм антимикотических препаратов. При применении флуконазола (150 мг) в комбинации с залаином (1 свеча на ночь) было установлено отсутствие клинических и лабораторных признаков УГК у 100% больных рецидивирующей формой заболевания через 3 месяца после проведенной терапии и у 93,3% – через 6 месяцев после проведенной терапии. При этом сравнительное изучение эффективности терапии рецидивирующего УГК комбинацией препаратов флюконазол + натамицин и флюконазол + бутоконазол продемонстрировало положительный клинический и лабораторных эффект только у 20% женщин [22].
Высокие показатели эффективности и безопасности препарата залаин в терапии УГК были подтверждены и отечественными исследователями. Так, в исследовании В.Н. Серова (2014), наблюдавшего 84 женщины с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом, была установлена отличная переносимость препарата (95,2%), отсутствие системных и местных побочных эффектов препарата и 100% комплаентность в изучаемой группе. Субъективно улучшение и практически полное исчезновение симптомов заболевания отметили 76 (90,5%) пациенток после первого дня терапии и 8 (9,5%) пациенток – через 2 дня после применения препарата. При контрольном обследовании на 14-й день после проведенной терапии при микроскопическом исследовании не было выявлено патологических изменений ни у одной женщины, а по данным микробиологического исследования только у 1 (1,2%) пациентки выявлен рост C. albicans в незначительном количестве (102 КОЕ/мл).
На 28-й день после проведенной терапии ни микроскопическое, ни микробиологическое исследования не показали наличия дрожжеподобных грибов рода Candida, а также роста условно-патогенной микрофлоры. Клинических проявлений вульвовагинального кандидоза также не было зарегистрировано ни у одной из пациенток [23].
Особый интерес представляют результаты исследования Л.С. Логутовой и соавт. (2008), целью которого являлась сравнительная оценка эффективности антимикотических препаратов местного действия: залаина (сертаконазола), гинофорта (бутаконазола), пимафуцина (натамицина) при лечении острого УГК у женщин репродуктивного возраста, а также определение их роли в комплексной противорецидивной терапии УГК. Исследователями было установлено, что все изучаемые препараты хорошо переносятся больными и обладают высоким профилем безопасности. При этом терапевтическая эффективность залаина и гинофорта была сопоставима при лечении острого УГК, вызванного грибами С. аlbicans, а при применении пимафуцина рецидив заболевания регистрировался у каждой 5-й женщины. Кроме того, залаин продемонстрировал высокую эффективность (100%) при лечении острого УГК, вызванного грибами С. не-albicans, а гинофорт и пимафуцин оказались неэффективны (100%) в отношении данных возбудителей [22].
Одной из основных проблем при терапии интравагинальными формами лекарственных препаратов является нарушение нормальной микрофоры влагалища. Микробиоценоз влагалища является сложной саморегулирующейся средой, поддержанию постоянства которой способствует совокупность таких факторов, как эстроген-гестагеновый баланс, местные факторы иммунной защиты, преобладание в микрофлоре влагалища анаэробных лактобактерий и др. По данным современных авторов, у здоровых женщин в репродуктивном возрасте грамположительные лактобациллы являются доминирующими бактериями влагалищной среды и составляют 95–98% его биотопа. Чаще всего выделяются следующие виды лактобацилл: L. acidophilus, L. brevis, L. jensenii, L. casei, L. рaracasei, L. leishmanii, L. plantarum, значительно реже – L. buchneri, L. casei, L. crispatus, L. fermentum, L. gasseri, L. johnsonii, L. reuteri, L. rhamnosus, L. ruminis, L. salivarius, L. vaginalis. При лечении воспалительных процессов мочеполовой системы особое внимание должно уделяться влиянию лекарственного препарата на состояние протективной вагинальной микрофлоры. Исследование активности сертаконазола в отношении Lactobacillus casei и Lactobacillus рaracasei не выявило у препарата способности подавлять жизнедеятельность этих лактобактерий, что является дополнительным преимуществом сертаконазола при вагинальном применении, поскольку в такой ситуации будет сохраняться защитный эффект вагинальной микрофлоры [24].
Заключение
Таким образом, высокая эффективность, удобная схема применения, отсутствие побочных эффектов и выраженный противорецидивный эффект позволяют рекомендовать сертаконазол (залаин) для терапии острых и хронических рецидивирующих форм урогенитального кандидоза, в том числе обусловленных не-albicans видами Candida.
