Трубно-перитонеальное бесплодие (ТПБ) занимает ведущее место в структуре бесплодного брака и является самой трудной патологией в плане восстановления фертильности. Частота ТПБ колеблется от 35 до 60% и обнаруживается в среднем у половины пациенток, обращающихся по поводу лечения бесплодия. При этом преобладает трубный фактор (35–40%), а перитонеальная форма бесплодия встречается реже (9,2–34%) [1, 2].
Несмотря на значительные достижения современной медицины в оказании помощи женщинам с бесплодием, включая методы вспомогательных репродуктивных технологий, значительная часть супружеских пар все же остаются бесплодными, что определяет необходимость поиска как методов профилактики ТПБ, так и новых способов восстановления фертильности. При этом наиболее актуальным представляется комплексный подход на основе современных методов и препаратов патогенетического действия [2].
Цель исследования: повысить эффективность лечения трубно-перитонеального бесплодия у женщин.
Материал и методы исследования
Под наблюдением находились 40 женщин с бесплодием трубно-перитонеального генеза, обратившиеся в ООО ЛДЦ «Биомед» г. Таганрога за период 2008–2012 гг. Возраст обследованных был от 22 до 34 (27,5±5,6) лет. Период бесплодия составил от 3 до 10 (4,9±1,4) лет.
Предварительно получены общие медико-биологические данные о пациентках. Методы специального объективного обследования включали изучение анамнестических данных и гинекологическое исследование. Клинико-лабораторное и функциональное исследование включало общий анализ крови, изучение микробиоценоза (ПЦР, бакпосев), тест на совместимость слизи цервикального канала со спермой мужа. Гормональное обследование выполнялось с целью исключения данного фактора бесплодия. Ультразвуковое сканирование (включая фолликулометрию) проводили с помощью аппарата SonoScape-8000 (производства Китая) с использованием эндовагинального конвексного датчика частотой 7,5 МГц. Проводилась гистероскопия (по показаниям) и раздельное диагностическое выскабливание стенок полости матки и гистологическое исследование соскобов эндометрия. Материал обрабатывался по обычной методике с парафиновой заливкой и окрашиванием срезов гематоксилин-эозином и по методу Ван-Гизона. Проходимость маточных труб изучалась методом метросальпингографии с использованием рентгеноконтрастных растворов (урографин, 20 мл).
У 38% (15/40) пациенток по показаниям предварительно была проведена реконструктивно-пластическая операция лапароскопическим доступом с целью восстановления проходимости маточных труб. У остальных (25/40) показаний к оперативному вмешательству не было.
Всем пациенткам проведена комплексная терапия, включавшая гидрокортизон 1,0 мл в 200,0 мл физраствора внутривенно № 5, свечи, содержащие интерферон-α2b 250 000 ЕД, 2 раза в день вагинально 10 дней, витамины-антиоксиданты в стандартных дозировках. В дополнение к терапии были назначены инъекции конъюгата гиалуронидазы (препарат лонгидаза) по 3000 ЕД внутримышечно с интервалом в 3 дня, на курс 7–8 процедур.
Статистическая обработка результатов исследований проводилась в стандартном приложении Microsoft Office Excel. Основные статистические показатели вычислялись при помощи пакета прикладных программ Statistica. Использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии и вычисления 95% доверительного интервала. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивалась по критерию Стьюдента (t). Для сравнения количественных значений использовали доверительный интервал, в который попадали 95% всех значений – выборочное среднее плюс-минус три стандартных отклонения (правило трех σ).
Результаты исследования
У обследованных нами больных отмечены следующие особенности клинико-патогенетического течения заболевания: высокая частота детских инфекций в анамнезе (43%), хронических воспалительных заболеваний половых органов и эндометриоза (100 и 30% соответственно), остеохондроза и избыточной массы тела (по 15%); нарушения менструального цикла (нормогонадотропная гипофункция яичников, недостаточность лютеиновой фазы – 10%), ИППП в анамнезе – 30% и столько же – оперативные вмешательства на органах малого таза. У 70% (28/40) пациенток выявлено первичное бесплодие, у 30% (12/40) – вторичное.
У 18% (7/40) пациенток был диагностирован хронический эндометрит. При этом во время гистероскопии у них визуализировалась слизистая оболочка матки неравномерной толщины с мелкими полиповидными образованиями, усиленным сосудистым рисунком (рис. 1).
При гистологическом исследовании соскоба эндометрия выявлена лимфоидная инфильтрация стромы, в ряде случаев – очаговая гиперплазия базального слоя эндометрия, железистые или железисто-фиброзные полипы эндометрия. У 2 пациенток обнаружены внутриматочные синехии I–II степени, произведено их разрушение. При гистологическом исследовании у них выявлены фиброзные изменения стромы эндометрия.
При метросальпингографии у 10 (25%) пациенток выявлена частичная проходимость маточных труб вследствие спаечного процесса I–II степени в малом тазу и у 5 (13%) – наличие двусторонних гидросальпинксов (рис. 2). Этим женщинам консервативное лечение было проведено после реконструктивно-пластического оперативного лечения.
Во время оперативного лечения, выполненного лапароскопическим доступом, обнаружен спаечный процесс в малом тазу (рис. 3), проведены сальпинголизис, фимбриопластика, рассечение спаек.
Большинство пациенток хорошо переносили назначенный курс лечения. Болезненность в месте инъекции препарата лонгидаза отмечали 35% (14/40) женщин. Болезненность в месте инъекции купировалась самостоятельно вскоре после прекращения введения, не потребовало применения симптоматической местной терапии или отмены лечения.
Динамика клинической картины заболевания под влиянием лечения характеризовалась исчезновением болей внизу живота и пояснично-крестцовой области, нормализацией функций желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы, восстановлением секреторной и менструальной функции, улучшением либидо, уменьшением болевых ощущений при физической нагрузке и при бимануальном исследовании, значительным уменьшением или исчезновением тяжистости в сводах влагалища, нормализацией консистенции и подвижности матки и придатков, восстановлением 2-й степени чистоты влагалищного секрета. Улучшение клинической картины заболевания отмечено у 75% (30/40) пациенток.
После проведенного лечения во время контрольного УЗИ у 63% (25/40) пациенток отмечены правильная дифференциация слоев эндометрия в динамике менструального цикла, нормализация эхогенности зоны соприкосновения эндометрия и базальной пластинки эндометрия. У пациенток с внутриматочными синехиями исчезли прерывистые эхосигналы от эндометрия.
Оценка эффективности по критерию «наступление беременности» была выполнена через 12 мес. после проведенного курса. Беременность наступила у 5 пациенток (13%) после одного курса лечения, а после повторного курса результативность достигла 28% (11/40). Ведение беременности осуществлялось в соответствие с общепринятыми стандартами. Одна беременность закончилась поздним выкидышем в сроке 20 недель, остальные – нормальными родами в срок у 91% из них (10/11).
Обсуждение результатов
Окклюзия дистальных отделов маточных труб и спаечный процесс в малом тазу являются одной из наиболее частых форм бесплодного брака. В литературе описаны 3 основные причины развития тазовых спаек – инфекции, хирургические вмешательства и эндометриоз [3], которые также имели место в анамнезе у каждой третьей из обследованных нами пациенток, при этом хронический воспалительный процесс в малом тазу был диагностирован у всех пациенток.
В 80-е годы при данной форме женского бесплодия в практическую медицину стало все более широко внедряться хирургическое лечение, проводимое лапароскопическим доступом. Однако уже в то время представлялось, что, несмотря на целый ряд значительных преимуществ перед микрохирургическими операциями, выполняемыми путем чревосечения, такой подход не даст возможности в корне изменить ситуацию и позволит оказать действенную помощь лишь пациенткам с незначительными или весьма умеренными анатомическими изменениями придатков матки, а при выраженном спаечном процессе в малом тазу может вообще оказаться неэффективным, что было показано работами В.М. Здановского с соавт. [4] и Т.А. Назаренко с соавт. [5]. Поэтому, по мнению большинства авторов, терапию необходимо проводить в несколько этапов, сочетая консервативное и хирургическое лечение [6].
В комплексной консервативной терапии ТПБ в течение последних 10 лет применяются препараты с ферментативной активностью. Знания об основном механизме развития гиперплазии соединительной ткани позволяют считать целесообразным при комплексном лечении воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) применять препарат, который, с одной стороны, препятствовал бы развитию фиброза ткани, не затрагивая нормально протекающие репаративные процессы, а с другой – в необходимых ситуациях способствовал деструкции избыточных структурных элементов соединительной ткани [7]. Однако, как показали собственные наблюдения и результаты исследований других авторов, не все из них оправдали надежды из-за того, что терапевтический эффект существующих ферментных препаратов на основе гиалуронидазы (lidasa, alidasa, hyalasa, hyalidasa и др.) низок из-за быстрого их разрушения в биологических средах [8].
Использование новых высоких технологий позволило получить пролонгированную термостабильную форму фермента, устойчивую к действию ингибиторов – препарат лонгидаза. Как следует из фармакологического описания, за счет конъюгации специфическая ферментативная активность лонгидазы в 1,5 раза выше чем у нативного фермента, при этом такая активность сохраняется при 37°С в течение 20 сут, в то время как полная денатурация гиалуронидазы в этих же условиях происходит в течение 24 ч.
Кроме того, фармакологический носитель обладает собственной активностью: противовоспалительной (складывающийся из антирадикального, антиоксидантного и хелатирующего действия) и проводниковой (повышение проницаемости тканевых барьеров, повышающее эффективность медикаментозной терапии, в том числе антибиотиков). Указывается, что препарат, содержащий конъюгат гиалуронидазы, является полифункциональным фармакологическим средством, способным подавлять острую фазу воспаления, предотвращать реактивный рост соединительной ткани и вызывать обратное развитие фиброза, то есть корригировать сложный комплекс ауторегуляторных реакций соединительной ткани [7–9].
На основании вышеизложенного для достижения цели, поставленной в настоящей работе, нами был выбран именно конъюгат гиалуронидазы. Его использование в составе комплексной терапии ТПБ (в том числе у пациенток после реконструктивно-пластических операций) позволило у 75% (30/40) пациенток добиться улучшения клинической картины заболевания, у 63% (25/40) – положительной динамики в эндометрии, у 28% (11/40) – беременности (после двух курсов терапии), которая благополучно завершилась родами в срок у 91% из них (10/11).
Аналогичные результаты лечения спаечной болезни с использованием конъюгата гиалуронидазы были продемонстрированы другими авторами в комплексной терапии при хронических ВЗОМТ [8–10], оперативных вмешательствах на органах брюшной полости в анамнезе [5, 7] и при эндометриозе [11]. Некоторыми исследователями отмечено также, что применение конъюгата гиалуронидазы позволяет снизить частоту хронического эндометрита и внутриматочных синехий у больных, страдающих бесплодием, перенесших острый эндометрит [12–14].
Так, Л.Е. Cмирновой с соавт. [10] установлено, что применение конъюгата гиалуронидазы у больных с обострением хронических ВЗОМТ позволяет в среднем на 5–7 дней быстрее добиться изменения состояния больных: улучшить общее самочувствие, устранить болевой синдром или уменьшить его интенсивность. При проведении гистеросальпингографии этими же авторами обнаружено, что проходимость одной или двух маточных труб имели до лечения 80%, окклюзия обеих маточных труб отмечена у 20% больных ВЗОМТ. После лечения, включавшего базисную антибиотикотерапию и конъюгат гиалуронидазы, который применялся в виде гидротубаций, в комплексе с ультразвуковой терапией в импульсном режиме, окклюзия обеих маточных труб после лечения (без оперативного вмешательства) была отмечена только у 5% больных по данным контрольной гистеросальпингографии. Полученные результаты свидетельствуют о высокой клинической эффективности конъюгата гиалуронидазы в лечении ТПБ. Данное заключение подтверждается также последующим наблюдением за пациентками – отмечено наступление 9 беременностей, что составило 30% и совпадает с результатами настоящего исследования.
Нами отмечен важный эффект конъюгата гиалуронидазы – положительное влияние на эндометрий, изменения которого нередко встречаются у больных ТПБ в виде хронического эндометрита и внутриматочных синехий, и у наблюдаемых нами пациенток выявлены в 23% случаев. В работе, проведенной под руководством Т.А. Назаренко, у больных с аналогичной патологией в исследуемой группе (n=37) было отмечено усиление лечебного эффекта при сочетанном применении конъюгата гиалуронидазы и стандартной антибактериальной терапии после резектоскопической операции по сравнению с группой, получавшей только антибиотики (n=30) – при УЗИ у 21 из них (87,8%) после лечения выявлена нормализация эндометрия, против 12 (40%) пациенток контрольной группы. У 38% (14/37) пациенток основной группы в течение 4 месяцев после курса лечения наступила беременность (одна из них – внематочная). О наступлении беременности в контрольной группе не сообщается.
Как и в настоящем исследовании, работа, проведенная А.Л Унанян с соавт. [12], среди 27 больных с ТПБ, обусловленным маточным фактором (хронический эндометрит), и неудачных попытках ЭКО, продемонстрировала восстановление рецептивности эндометрия – клиническая эффективность составила 93,3% при внутримышечном введении конъюгата гиалуронидазы.
Исследователями также отмечается значительное улучшение микробного пейзажа влагалища у больных ТПБ, вызванного инфекционным фактором [7, 9, 12]. Описанный эффект, вероятнее всего, вызван улучшением биодоступности антибактериальных средств в сочетании с конъюгатом гиалуронидазы, а также собственной противовоспалительной активностью и иммунотропным воздействием препарата. Данное положение подтверждается результатами, полученными Н.А. Трошиной с соавт. [13] при лечении активного эндометрита у 18 женщин с миомой матки – было достигнуто более выраженное снижение высеваемости ассоциаций этиотропных микроорганизмов по сравнению с применением только антибактериальной терапии (17 против 78% в контрольной группе, n=20).
Обсуждая механизм усиления антибактериального эффекта конъюгатом гиалуронидазы и его адгезиолитические свойства (дефиброзирование), следует отметить, что заложенное эволюцией стремление организма изолировать воспалительный процесс значительно препятствует терапевтическим усилиям по эффективному применению антибактериальных средств: нити фибрина и разрастание соединительной ткани ограничивают доступ лекарственных веществ к патологическому очагу воспаления. В препарате лонгидаза обеспечивается одновременное локальное присутствие протеолитического фермента гиалуронидазы и носителя, способного связывать освобождающиеся при гидролизе компонентов матрикса ингибиторы фермента и стимуляторы синтеза коллагена (ионы железа, меди, гепарин и др.). Благодаря указанным свойствам конъюгат гиалуронидазы обладает способностью не только деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную регуляторную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. Благодаря этому назначение конъюгата гиалуронидазы совместно с антибактериальными препаратами уже на первом этапе лечения острого воспаления в органах малого таза позволяет улучшить проникновение антибиотиков и других химиотерапевтических средств к очагу воспаления, предупредить распространение патологического процесса и ускорить процесс выздоровления. Пациенткам с ВЗОМТ в острый период рекомендуется применять лонгидазу вместе с антибактериальными препаратами по 1 суппозиторию 1 раз в 3 дня на курс 10 суппозиториев, а на следующем этапе (восстановительном, противорецидивном) через 3 мес – по аналогичной схеме, но на курс 20 суппозиториев. Учитывая особенности кровоснабжения внутренних половых органов, рекомендуется использовать свечи с лонгидазой per rectum [7].
Исследователи, изучавшие клиническое действие конъюгата гиалуронидазы отмечают, что его применение в комплексной терапии повышает эффективность лечения хронических воспалительных процессов половых органов у женщин [8]. Данные лапароскопии позволили подтвердить противофиброзное действие препарата [15]. Считают, что он может быть рекомендован не только с целью коррекции воспалительных нарушений и профилактики развития фиброзного процесса, но и пациенткам со спаечным процессом в малом тазу с целью уменьшения степени его выраженности, а также восстановления проходимости маточных труб при ТПБ [16]. В этом случае предпочтение отдают внутримышечному введению препарата в дозе 3000 МЕ. В зависимости от выраженности заболевания назначается курс лечения, в который входит от 5 до 25 инъекций. Если существует такая необходимость, повторный курс лечения назначается через 2–3 месяца. А.Л Унанян с соавт. [12] констатируют, что ультрафонофорез 3000 ЕД лонгидазы в 2–3 мл геля для ультразвуковой терапии (малым излучателем 1 см2 с частотой 1 МГц, интенсивностью 0,2–0,4 Вт/см2 в непрерывном режиме продолжительностью 5–7 мин, на курс 10–12 ежедневных или через день процедур) так же эффективен, как и внутримышечное введение.
Заключение
Таким образом, применение конъюгата гиалуронидазы в комплексной терапии больных с трубно-перитонеальным бесплодием оказывает положительное влияние на течение спаечного процесса, уменьшая его выраженность у 75% больных, улучшает состояние эндометрия у 68% и способствует наступлению беременности у 28% пациенток.
Как показал анализ литературных источников, конъюгат гиалуронидазы (препарат лонгидаза) может быть рекомендован для применения как при остром эпизоде воспалительного процесса в малом тазу для профилактики спаек, так и при спаечном процессе на фоне хронических воспалительных заболеваний придатков матки, эндометриоза, после оперативных вмешательств на органах брюшной полости, в том числе реконструктивно-пластических, а также при хроническом эндометрите и после рассечения внутриматочных синехий. Целями его назначения являются: коррекция гематологических нарушений, уменьшение степени выраженности спаечного процесса, а также восстановление проходимости маточных труб и рецептивности эндометрия.
Рекомендуемая доза – 3000 МЕ внутримышечно один раз в три-пять дней курсом 10–20 инъекций или в той же дозе ректально по 1 суппозиторию через 2 дня, 10 введений, далее при необходимости назначается повторный курс терапии. Возможно также введение препарата в виде гидротубаций или ультрафонофореза.
Актуальность проблемы обусловливает необходимость дальнейших исследований, посвященных изучению механизмов образования спаек. Это позволит не только прогнозировать наличие и развитие спаечного процесса при воспалительных заболеваниях придатков матки, эндометриозе и после хирургических вмешательств различными доступами, но и расширит возможности патогенетически обоснованной профилактики и терапии спаечного процесса.
