Широкое внедрение в клиническую практику вспомогательных репродуктивных технологий привело к увеличению доли индуцированных беременностей, имеющих осложненное течение. По данным Всемирного конгресса «Фертильность и бесплодие», каждая пятая индуцированная беременность прерывается в сроке до 20 нед, каждая третья беременность заканчивается преждевременными родами в сроке от 24 до 36 нед. При этом основной спектр осложнений связан с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ) и многоплодием [2, 3].
Синдром гиперстимуляции яичников − это ятрогенное осложнение циклов вспомогательных репродуктивных технологий. В настоящее время его определяют как системное заболевание, развивающееся в результате активации продукции вазоактивных медиаторов яичниками на фоне стимуляции их функции. Осложнение развивается в лютеиновой фазе цикла или на раннем сроке беременности.
Обоснование тактики ведения беременных, перенесших СГЯ, невозможно без понимания патогенетических механизмов развития патологического процесса. Однако именно эти вопросы до конца не раскрыты. В литературе последних лет обсуждается роль специфической мутации генов рецептора фолликулостимулирующего гормона, в результате которой возрастает чувствительность к хорионическому гонадотропину (ХГ), что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов гранулезных клеток и, как следствие, интенсивному росту и развитию фолликулов [6].
В последние годы в литературе проводят параллели между СГЯ и синдромом системного воспалительного ответа (ССВО), так как развитие этого ятрогенного состояния сопровождается выраженной реакцией иммунной системы. В плазме крови и перитонеальной жидкости пациенток с СГЯ определяются высокие уровни провоспалительных вазоактивных маркеров [8], на фоне которых резко ухудшаются параметры гемостаза, предопределяя развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) и высокий риск тромбоэмболических осложнений. Известно, что благополучное течение и исход беременности во многом зависят от процессов
имплантации и плацентации. Согласно современным представлениям, этапы созревания яйцеклетки, имплантации и развития эмбриона являются цитокинзависимыми процессами и контролируются иммунной системой. Имплантация эмбриона и течение физиологической беременности ассоциированы со сдвигом цитокинового баланса в сторону доминирования факторов с иммуносупрессорной
активностью. Одной из причин цитокинового дисбаланса является изменение соотношения Т-хелперных (Th) клеток. При нормально развивающейся беременности, начиная с ранних
сроков, в крови преобладают регуляторные Th2-цитокины, которые блокируют реакции клеточного иммунитета, способствуют развитию и инвазии трофобласта, а также стимулируют стероидогенез [2, 4].
При СГЯ неблагоприятные условия для имплантации и дальнейшего развития эмбриона, заключающиеся в высоком уровне биологически активных веществ, генерализованном повреждении эндотелия, электролитном дисбалансе нарушают нормальные межклеточные взаимодействия, служат причиной неполноценной имплантации и могут приводить к самопроизвольному прерыванию беременности в ранние сроки. Системная коагулопатия, сопровождающая СГЯ и ССВО, также может нарушить процесс имплантации и манифестировать в дальнейшем развитие плацентарной недостаточности, так как вследствие нарушения слияния синцития снижается глубина инвазии трофобласта в спиральные артерии. Помимо этого повышение уровня провоспалительных цитокинов приводит к увеличению синтеза простагландинов амниотическими оболочками и развитию ряда
осложнений: хориоамнионита, отслойки плаценты, преждевременному излитию околоплодных вод, хроническому ДВС-синдрому.
Особенностями клинической картины СГЯ, манифестирующего чаще всего на 12–14 сут после введения овуляторной дозы ХГ, являются выраженная гемоконцентрация и гиповолемия при уровнях гематокрита ≥45%; лейкоцитов ≥16 109/л; тромбоцитов ≥445´109/л; СОЭ ≥15,1 мм/ч. Лейкоцитоз при СГЯ обусловлен как сгущением крови, так и ответной реакцией организма на выброс в системный кровоток провоспалительных цитокинов.
Функциональные нарушения печени сопровождают течение СГЯ более чем в 50% случаев и проявляются увеличением уровней трансаминаз в 3,5 раза, что превышает аналогичные показатели не только при спонтанно наступившей беременности, но и индуцированной беременности, протекающей без признаков СГЯ. Подобные изменения связывают с образованием микротромбов вследствие ишемии и повреждения сосудистого эндотелия, опосредованного интерлейкином-6. Переход плазменных белков из сосудистого русла в «третье пространство» на фоне снижения белоксинтезирующей функции печени проявляются в виде гипопротеинемии (<50 г/л) и гипоальбуминемии (<27 г/л).
Повышение тромбогенного потенциала крови обусловлено, прежде всего, активацией прокоагулянтного звена гемостаза. Маркером этих нарушений выступает уровень фибриногена, в 2 раза превышающий аналогичное значение при спонтанной беременности, что рассматривается как
фактор риска развития сосудистых нарушений и индикатор острой фазы воспаления.
На активацию сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза указывают увеличение числа тромбоцитов, а также концентрация фактора Виллебранда – маркера активации эндотелиальных клеток – почти в 3 раза превышающая значения, характерные для спонтанной беременности и в 2,5 раза – значения для индуцированной беременности без наличия синдрома. Указанные нарушения реализуются путем развития текущего ДВС-синдрома, лабораторным отражением которого является увеличение концентрации D-димера (маркера тромбинемии) более чем в 10 раз по сравнению с нормативными значениями при спонтанной беременности и истощение антикоагулянтного звена гемостаза (уменьшение активности естественного антикоагулянта антитромбина III).
Необходимо отметить, что показатели активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового индекса и международного нормализованного отношения находятся в пределах нормы.
Все описанные изменения достигают своего пика в первые дни имплантации и развития беременности. К 14 нед беременности на фоне гепаринотерапии полностью восстанавливается антикоагулянтное и прокоагулянтное звенья гемостаза. Исключение составляют лишь уровни D-димера и фактора Виллебранда, которые, несмотря на их некоторое снижение в динамике, по-прежнему остаются высокими, что свидетельствует о сохраняющихся системных изменениях эндотелия.
Поскольку D-димер является маркером патологической активации гемостаза и внутрисосудистого микротромбообразования, можно предположить, что выраженные изменения данного параметра в сочетании с гиперфибриногенемией, снижением антитромбина III, одновременным ростом концентрации фактора Виллебранда создают неблагоприятные условия в период имплантации и эмбриогенеза, приводя к микротромбозу спиральных артерий. Ведь известно, что для I триместра физиологической беременности не характерна патологическая активация гемостаза.
Другим биологическим маркером, классическим острофазовым белком, синтезируемым печенью в ответ на воспаление и повреждение тканей, является С-реактивный белок. Доказано активное участие этого белка совместно с цитокинами в неспецифическом системном воспалительном ответе [1]. У пациенток с СГЯ в период манифестации синдрома концентрация этого белка в десятки раз превышает нормативные данные при спонтанной беременности и в 4 раза – у беременных без синдрома. Патогенез микротромбообразования в ворсинах хориона у беременных с СГЯ частично связан с уровнем С-реактивного белка.
Системные изменения в организме при СГЯ наряду с полиорганными нарушениями ведут к ослаблению барьерных функций эпителия слизистых оболочек и транслокации микроорганизмов из традиционных биотопов в стерильные ткани. Происходит активация условно-патогенных микроорганизмов с развитием инфекций урогенитального тракта и дисбиотических процессов во влагалище у каждой
четвертой беременной, в том числе истинной бактериурии в титрах 5–6 lg КОЕ/мл у 10,6%. Важно отметить, что эти женщины перед лечением в программах вспомогательных репродуктивных технологий были тщательно обследованы на наличие инфекции и до развития СГЯ микроценоз влагалища у них соответствовал возрастной норме.
Описанные патологические изменения убедительно демонстрируют, что в период манифестации СГЯ эмбрион находится в «экстремальных» условиях существования: гиповолемия, дефицит белков как основного строительного материала, развитие ССВО и активация коагуляции с последующей неполноценной перестройкой спиральных артерий в итоге приводят к ишемии, развитию циркуляторной гипоксии в тканях, ацидозу, нарушению энергетического и пластического обеспечения клеток в наиболее уязвимые периоды эмбрионального развития. Полиморфизм генов тромбофилий и активация условно-патогенной флоры на фоне иммунного дисбаланса даже при успешной имплантации создают дополнительные условия для осложненного течения беременности.
Беременности, наступившие на фоне СГЯ, завершаются своевременными родами в 47,1% случаев, преждевременными – в 22,9%. В I триместре у 45,5% беременных наблюдается низкое прикрепление хориона, в каждом 3–4 случае – гипоплазия хориона с признаками воспаления (децидуит), что в 4,5 раза выше, чем у беременных без признаков СГЯ. Отслойку хориона до 12 нед диагностируют у каждой четвертой пациентки с СГЯ. Известно, что при индуцированной многоплодной беременности в I триместре может возникнуть спонтанная остановка развития одного или нескольких эмбрионов (саморедукция, «vanishing twin»). Данное явление в 2,5 раза чаще встречается у женщин с СГЯ. Частота ранних плодовых потерь у этой категории беременных втрое превышает показатели при спонтанной беременности.
II триместр беременности, наступившей на фоне СГЯ, протекает с явлениями угрожающего аборта в 38%, анемии – в 29%, истмико-цервикальной недостаточности – в 25%, отслойки плаценты – в 11%. В генезе истмико-цервикальной недостаточности основную роль играет многоплодие, частота которой у этой категории пациенток составляет 35%.
Течение III триместра беременности у каждой третьей женщины отличается развитием фетоплацентарной недостаточности, формированию которой предшествует хронический ДВС-синдром, обусловленный повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления. Почти 50% случаев фетоплацентарной недостаточности осложняется задержкой роста плода или хронической гипоксией плода, что связано с более ранними и выраженными нарушениями коагуляционного потенциала крови. Преэклампсия развивается у 12% женщин, стационарное лечение в поздних сроках в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной или предлежащей плаценты требуется 14% беременным.
Известно, какую важную роль в период раннего эмбриогенеза играет адекватное обеспечение организма беременной тиреоидными гормонами. Изучение функции щитовидной железы в период манифестации синдрома показало, что у 30% беременных с СГЯ без исходной тиреоидной патологии диагностируют субклинический гипотиреоз. Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у этой подгруппы женщин превышает верхнюю границу нормы (4,0 МЕ/л), концентрация же свободного тироксина (fТ4) ближе к нижней границе нормы. Однако к 7 нед эти изменения сохраняются лишь у 12% беременных, при этом уровень fТ4 может снизиться еще больше.
Повышение уровня ТТГ в период манифестации синдрома и на протяжении двух недель после переноса эмбриона является следствием резкого увеличения продукции эстрогенов. Действительно, сверхвысокая концентрация эстрадиола у беременных с СГЯ, в 30 раз превышающая показатели при спонтанной беременности, может стимулировать выработку ТТГ по классическому механизму обратной связи. Формирующаяся при этом относительная гипотироксинемия без своевременной компенсации может оказывать неблагоприятное влияние на развитие плода. Подобные изменения важно учитывать в I триместре гестации, то есть в период, когда тиреоидная система плода находится в абсолютной зависимости от тиреоидных гормонов матери, потребность в которых увеличивается на 30–50%.
Ведение ранних сроков беременности, наступившей на фоне СГЯ, целесообразно проводить в условиях стационара с мониторированием в период манифестации синдрома следующих показателей:
· клинического анализа крови – ежедневно до устранения гемоконцентрации;
· биохимического анализа крови для оценки степени гипопротеинемии и функции печени – не менее 2 раз в нед;
· показателей системы гемостаза с определением наиболее изменяемых параметров (D-димера – маркера внутрисосудистого свертывания, антитромбина III – главного естественного антикоагулянта) – 2 раза в нед;
· общего анализа мочи – 1 раз в нед.
Важно оценивать выраженность системной воспалительной реакции, отражением которой у беременных с СГЯ являются показатели лейкоцитоза, лейкоцитарной формулы, СОЭ, С-реактивного белка, фибриногена, D-димера.
Всем пациенткам необходимо проводить инфекционный скрининг (микробиологическое исследование отделяемого цервикального канала и влагалища с оценкой микроценоза влагалища, микробиологическое исследование мочи) для выявления активации бактериально-вирусной инфекции.
Принимая во внимание вклад иммунного дисбаланса в развитие ССВО при СГЯ, отражением которого выступает высокий уровень провоспалительных цитокинов, целесообразно с осторожностью относиться к назначению антибактериальной терапии, несмотря на лейкоцитоз, увеличение СОЭ и возрастание концентрации фибриногена, С-реактивного белка. Обоснованием для применения антибактериальных препаратов у беременных с СГЯ можно считать выявление микроорганизмов в любой из биологических жидкостей (моче, слизи цервикального канала, отделяемом влагалища) в титрах 5 lg КОЕ/мл и более.
При регрессии клинико-лабораторных симптомов СГЯ мониторирование лабораторных показателей в I триместре беременности проводят не реже 1 раза в 14 дней. Особое внимание в клиническом анализе крови следует уделять оценке числа лейкоцитов, лейкоцитарной формуле, СОЭ; в биохимическом анализе – маркерам функции печени и почек; в гемостазиограмме – концентрации фибриногена, антитромбина III, D-димера. Во II и III триместрах беременности контроль клинико-лабораторных
показателей проводят не реже 1 раза в мес.
Оценка функционального состояния щитовидной железы по определению в плазме крови уровней ТТГ и fТ4 необходима всем женщинам с СГЯ в период манифестации синдрома и в сроке беременности 12 нед. Субклинический гипотиреоз и гипотироксинемия в ранние сроки беременности носит транзиторный характер, однако его сохранение к концу I триместра диктует необходимость назначения L-тироксина в дозе 2,3 мкг/кг с последующим ежемесячным лабораторным контролем.
Контроль за состоянием фетоплацентарного комплекса включает динамическое ультразвуковое исследование с ранних сроков беременности, допплерометрию – с 24 нед, кардиотокографию плода – с 33–34 нед беременности.
Комплекс профилактических и лечебных мероприятий должен включать, прежде всего, коррекцию плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза с помощью низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Вопрос о назначении превентивной антикоагулянтной терапии пациенткам с СГЯ остается дискуссионным. Некоторые исследователи считают, что нет рандомизированных исследований, доказывающих эффективность применения НМГ у пациенток с СГЯ с целью профилактики тромбоэмболических осложнений [5]; более того, описаны случаи тромбозов на фоне гепаринотерапии. Однако у этой категории женщин наряду с состоянием гиперкоагуляции имеются
и другие, не менее важные факторы, повышающие риск тромбоэмболий. Это – длительная иммобилизация, компрессия сосудов малого таза увеличенными яичниками и асцитом, полиморфизм генов тромбофилий, гиперэстрогения и самое главное – беременность, успех пролонгирования которой в таких условиях зависит от более ранней коррекции нарушений коагуляции и своевременной профилактики плацентарной недостаточности. Кроме того, одновременное снижение маркеров острой фазы воспаления на фоне гепаринотерапии свидетельствует о пользе назначения НМГ.
Поскольку процессы воспаления и коагуляции являются звеньями одной цепи, то такой вид терапии у беременных с СГЯ может считаться патогенетически обоснованным.
Устранение гипопротеинемии, дисфункции печени и железодефицитной анемии реализуется за счет сбалансированной белковой диеты, энтерального белкового питания в качестве пищевой добавки к основному рациону, препаратов железа. Дисфункция печени спонтанно регрессирует в течение месяца после купирования симптомов СГЯ и в подавляющем большинстве случаев не требует дополнительного назначения препаратов.
Вопрос об эффективности иммуноглобулинотерапии для профилактики вторичной инфекции в условиях потери белка у этой категории пациенток остается нерешенным. Аргументы в пользу этого подхода основаны на свойствах иммуноглобулинов: снижении уровня провоспалительных цитокинов, повышении активности Т-супрессоров, предотвращении повреждения мембран клеток [7]. Однако доказательные исследования по применению иммуноглобулинов у данного контингента больных отсутствуют. Таким образом, беременности, наступившие на фоне СГЯ, представляют группу высокого
риска по развитию различных осложнений и требуют тщательного мониторинга и проведения
профилактических мероприятий, начиная с ранних этапов развития, даже на фоне клинического
благополучия, что позволяет успешно завершить беременность у каждой второй женщины.
Алгоритм ведения индуцированной беременности при СГЯ представлен в приложении.
Приложение. Алгоритм ведения индуцированной беременности, осложнившейся тяжелой формой СГЯ.
