Наиболее частой причиной обращения пациентов за медицинской помощью является боль. Международная ассоциация по изучению боли (IASP) в 1994 г. предложила такое определение: «Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или изображаемой терминами такого повреждения» [1]. Боль как проявление нарушения здоровья с древних времен интересовала человечество. Так, древние греки называли боль «сторожевым псом здоровья», подразумевая ее защитную функцию. Тем не менее боль – это сигнал опасности от организма человека и симптом болезни для врача [2].
В практике акушера-гинеколога пациентки с болью встречаются достаточно часто, при этом чаще речь идет не об острой боли, которая связана с вызвавшим ее повреждением, а о хронической, причина которой может и не определяться. Одним из оснований приема у гинеколога является масталгия, представляющая собой одно- и двустороннюю боль в молочных железах. Различают два типа масталгии – циклическую и нециклическую – в зависимости от связи с фазой менструального цикла. Циклическая масталгия, как правило, является симптомом доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), представляющей собой спектр пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочных желез с формированием ненормальных соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов и образованием в молочной железе изменений фиброзного, кистозного, пролиферативного характера [3].
Федеральная служба государственной статистики РФ не предоставляет официальных статистических данных по данной нозологии. Но многочисленные отечественные и зарубежные исследования демонстрируют, что частота заболеваемости мастопатией составляет до 60% в женской популяции, зависит от возрастной характеристики пациентки и максимальна в репродуктивном возрасте, снижаясь в постменопаузе [4, 5]. Современная классификация ДДМЖ предусматривает три категории патологии: непролиферативные, пролиферативные, с атипической гиперплазией [6]. Это важно знать в связи с определенным риском развития рака молочной железы при наличии пролиферативной и тем более атипической гиперплазии эпителия молочной железы [7]. Кроме того, факторы риска обоих заболеваний схожи. К таковым относятся: низкий объем массы жировой ткани в детстве и подростковом возрасте [8], высокий рост [9, 10], ожирение и гиперинсулинемия в репродуктивном возрасте [11], употребление алкоголя [12, 13], раннее менархе, поздняя менопауза, неоправданно длительный (более 8–15 лет) прием менопаузальной гормонотерапии [14, 15] и ряд других обстоятельств. Доказано, что циклическая масталгия – независимый клинический маркер повышенного риска рака молочной железы, увеличивающий относительный риск развития рака молочной железы в 5 раз при длительности существования нелеченой масталгии ≥3 лет [16].
На сегодняшний день Приказом Министерства здравоохранения РФ от 20 октября 2020 г. № 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология"» законодательно закреплена обязанность врача акушера-гинеколога в рамках первичной медико-санитарной помощи осуществлять профилактические медицинские приемы женщин, направленные на раннее выявление патологии молочных желез. В рамках профилактического медицинского осмотра или первого этапа диспансеризации должен проводиться скрининг на выявление злокачественных новообразований молочных желез, включающий маммографию обеих молочных желез в двух проекциях с двойным прочтением рентгенограмм у женщин в возрасте от 40 до 75 лет включительно 1 раз в 2 года. Для оценки состояния молочных желез используется классификация – шкала Bi-RADS (Breast Imaging-Reporting and Data System), предложенная Американским обществом радиологов.
В случае обнаружения патологии молочных желез в виде патологических теней (Bi-RADS-3, -4, -5, -6) пациентка направляется на консультацию к онкологу. Только после исключения злокачественных новообразований женщины с доброкачественными заболеваниями молочных желез находятся под диспансерным наблюдением врача акушера-гинеколога, который оказывает медицинскую помощь по диагностике доброкачественной патологии молочных желез и лечению доброкачественных диффузных изменений с учетом сопутствующей гинекологической патологии [17].
В связи с этим для акушера-гинеколога амбулаторного звена особенно важным является обсуждение вопросов лечебной тактики пациентов с доброкачественными заболеваниями молочных желез.
Одним из препаратов с зарегистрированными показаниями к применению и доказанной эффективностью для лечения циклической масталгии, в том числе на фоне доброкачественной гиперплазии молочной железы, является лекарственный препарат на основе индол-3-карбинола – «Индинол Форто» [18–20]. Данное лекарственное средство содержит фармацевтическую субстанцию индолкарбинол с запатентованным способом его получения, суть которого заключается в повышении качества и чистоты фармацевтической субстанции. Логично предположить, что качество лекарственного средства существенно влияет на его эффективность.
Это демонстрируют и наши клинические наблюдения.
Клиническое наблюдение № 1
Пациентка С., 41 года, обратилась на прием к акушеру-гинекологу с жалобами на циклически возникающие боли и повышенную чувствительность в области молочных желез, усиливающиеся перед менструацией.
Из анамнеза: менструации с 13 лет, нерегулярные по типу опсоменореи, периодически самостоятельно принимает гестагены с целью регуляции менструальной функции. Беременность была одна, индуцированная, закончилась родами с помощью операции кесарева сечения в 34 года, грудное вскармливание 4,5 месяца.
Сопутствующие заболевания: хронический некалькулезный холецистит.
Наследственность отягощена: сахарный диабет 2 типа у матери, артериальная гипертензия у отца.
Объективно (до лечения): гиперстенического телосложения, повышенного питания, рост 164, вес 88 кг, ИМТ 33 кг/м². При пальпации молочных желез определяются участки уплотнений без четких границ, в виде тяжей, подвижные, смещаемые, преимущественно в верхненаружных квадрантах обеих молочных желез. При надавливании на соски из них появляются прозрачные выделения. Болезненные уплотнения в молочных железах и выделения из сосков усиливаются в предменструальном периоде и уменьшаются с началом менструации. Полного размягчения молочных желез после начала менструации не наступает. Интенсивность боли оценивалась по визуально-аналоговой шкале и составила 4–6 баллов.
Выполнено обследование:
- УЗИ молочных желез: в верхневнутреннем и нижненаружном квадрантах правой молочной железы определяются мелкие жидкостные образования d 3–6 мм, в верхненаружном и нижневнутреннем квадрантах левой молочной железы – гипоэхогенные образования d 3–8 мм. Заключение: признаки фиброзно-кистозной мастопатии;
- УЗИ брюшной полости: признаки жирового гепатоза;
- маммография: категория BI-RADS-2;
- лабораторное обследование: нормопролактинемия, гиперинсулинемия.
После обследования назначено лечение: ношение удобного бюстгальтера, даны рекомендации по режиму, диете, физической активности с целью снижения веса; «Индинол Форто» по 200 мг 2 раза перорально в течение 6 месяцев.
«Индинол Форто» представляет собой лекарственный препарат, содержащий действующее вещество растительного происхождения, оказывающий антиэстрогенное и антипролиферативное действие, которое реализуется в регулировании патологической гиперплазии в эстрогензависимых тканях. В связи с таким фармакологическим действием препарат особенно актуален у пациенток с циклической масталгией на фоне доброкачественных заболеваний молочных желез и ожирением. Исследования показывают, что нарушение жирового обмена существенно повышает вероятность пролиферативных процессов в молочной железе благодаря формированию длительной и постоянной гиперэстрогении за счет активной продукции и метаболизма стероидов, обеспечиваемой наличием и активностью ароматазы в жировой ткани, конвертирующих фракции циркулирующих андрогенов в эстрогены [21]. Помимо этого, при ожирении уменьшается продукция в печени глобулина, связывающего половые стероиды, что также способствует повышению уровня активных свободных фракций эстрона и эстрадиола [22]. А имеющаяся при ожирении гиперинсулинемия и, как следствие, повышение концентрации инсулиноподобного ростового фактора I (ИРФ-I) также являются факторами роста для железистого эпителия молочной железы, стимулируя пролиферацию и неопластическую трансформацию клеток [23].
Механизм действия индол-3-карбинола основан на модуляции цитохромной системы таким образом, что образующаяся изоформа цитохрома Р450 осуществляет гидроксилирование эстрогенов во 2-м положении, преобразуя их избыток в неагрессивный метаболит – 2-гидроксиэстрон, который является антагонистом рецептора эстрогенов. Благодаря этому эстроген-чувствительные клетки перестают получать избыточную стимуляцию эстрогенами [24, 25]. А через запуск определенных молекулярно-биологических каскадов индол-3-карбинол стимулирует апоптоз клеток с аномально высокой пролиферативной активностью [26].
Через 6 месяцев при применении «Индинол Форто» пациентка С. отмечала постепенное уменьшение болевых ощущений, начиная с 1-го месяца приема до 1–3 баллов, и полное их прекращение с 5-го месяца приема препарата.
Объективно (после лечения): при пальпации обе молочные железы мягкие, безболезненные, без дополнительных образований и уплотнений. При надавливании на соски отделяемого нет. Кроме того, больная отмечает улучшение психоэмоционального фона, нормализацию сна в связи со снижением и прекращением болевых ощущений; снижение веса на 4 кг. Лабораторно – нормоинсулинемия.
Рекомендованы выполнение маммографии в сроки плановой диспансеризации, продолжение модификации образа жизни для нормализации массы тела и ее поддержания.
Клиническое наблюдение № 2
Пациентка К., 23 лет, обратилась к гинекологу с жалобами на возникшие боли и повышенную чувствительность в области молочных желез на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.
Из анамнеза: менструации с 12 лет, регулярные, безболезненные. Не замужем. Беременность была одна, в 21 год, закончилась медикаментозным прерыванием по желанию женщины. С целью контрацепции назначен низкодозированный монофазный КОК.
Сопутствующие заболевания: хронический гастрит.
Наследственность отягощена: рак молочной железы у бабушки по линии отца.
Объективно (до лечения): нормостенического телосложения, рост 167, вес 58 кг, ИМТ 20,55 кг/м². При пальпации молочных желез определяются небольшие участки округлых уплотнений без четких границ, подвижные и смещаемые, расположенные диффузно в обеих молочных железах.
Интенсивность боли оценивалась по визуально-аналоговой шкале и составила 4–5 баллов.
Выполнено обследование:
УЗИ молочных желез: в верхневнутреннем и верхненаружном квадрантах обеих молочных желез гипоэхогенные образования d 3–8 мм. Заключение: признаки фиброзной мастопатии.
После обследования с целью снижения масталгии назначен прием «Индинол Форто» по 200 мг 2 раза перорально в течение 6 месяцев.
Прием КОК – вариант надежной, современной, удобной и безопасной контрацепции. Тем не менее мастодиния описана в качестве частого побочного эффекта оральных контрацептивов и, по данным различных авторов, встречается от 18,7 до 38% случаев [27, 28].
Согласно современным представлениям, молочные железы являются гормонозависимыми органами репродуктивной системы женщины и находятся под влиянием рилизинг-факторов гипоталамуса, тропных гормонов гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов), хорионического гонадотропина, пролактина, тиреотропного гормона, кортикостероидов, инсулина и периферических половых гормонов. Без сомнения, ключевая роль в воздействии на молочные железы принадлежит эстрогенам и прогестерону. Колебания их концентрации влияют на функциональное состояние железы. В частности, эстрадиол, воздействуя на ее ткани в любом возрасте, контролирует большинство морфологических изменений в молочной железе. Этот гормон стимулирует пролиферацию протокового эпителия и стромы, а также васкуляризацию и увеличивает гидратацию соединительной ткани молочной железы. Установлена закономерность между активностью не самих эстрогенов, а его метаболитов и развитием опухолей в эстрогензависимых тканях за счет стимуляции деления клеток, в частности, в молочной железе, которые уже имели какие-либо мутации в ДНК или вновь приобрели их [29]. На сегодняшний день доказано, что соотношение метаболитов, а именно эстрона 2-ОНE1/16a-OHE1, являющееся биомаркером развития патологической клеточной пролиферации в эстрогенчувствительных тканях, при низком риске эстрогензависимой пролиферации должно быть больше или равно 2,0 [30].
Поэтому патогенетически обосновано назначение препарата на основе индол-3-карбинола – «Индинол Форто», снижающего долю 16-α-гидроксиэстрона среди метаболитов, прекращая чрезмерную эстрогензависимую стимуляцию клеток молочной железы.
Пациентка К. на фоне применения «Индинол Форто», начиная с первого месяца приема, отмечала постепенное уменьшение болевых ощущений до полного их прекращения.
Объективно (после лечения): при пальпации обе молочные железы мягкие, безболезненные, без дополнительных образований и уплотнений. Комбинированная оральная контрацепция продолжена.
Клиническое наблюдение № 3
Пациентка Н., 38 лет, наблюдается у участкового врача акушера-гинеколога с 19 лет в связи с выраженной дисменореей, в течение последнего года отмечает появление жалоб на циклически возникающие боли в молочных железах перед менструацией.
Из анамнеза: менархе в 15,5 года, регулярность установилась через год, с первой менструации – дисменорея, для купирования боли принимает НПВС, в 28 лет выполнена диагностическая лапароскопия по поводу бесплодия: обнаружен наружный эндометриоз в виде эндометриоидных гетеротопий на брюшине малого таза, произведено иссечение очагов эндометриоза, назначен диеногест в постоянном режиме в течение 15 месяцев с последующим планированием беременности, которая не наступила при регулярной половой жизни без контрацепции и исключении мужского фактора. В настоящее время пациентка в разводе, беременность не планирует, в контрацепции не нуждается, от гормонотерапии отказывается. Жалоб на дисменорею не предъявляет.
Соматически здорова.
Наследственность отягощена: у матери выполнена операция в объеме надвлагалищной ампутации матки с придатками в 42 года по поводу сочетания множественной миомы матки и аденомиоза, аномальных маточных кровотечений, приводящих к анемии, и неэффективности консервативного лечения.
Объективно: астенического телосложения, рост 172, вес 54 кг, ИМТ 18,25 кг/м². При пальпации молочных желез определяются небольшие участки уплотнений без четких границ, расположенные диффузно в обеих молочных железах. Интенсивность боли оценивалась по визуально-аналоговой шкале и составила 3–4 балла.
Выполнено обследование:
УЗИ молочных желез: на фоне неоднородности железистого компонента обнаружены единичные гипоэхогенные образования d 2–5 мм в обеих молочных железах. Заключение: признаки фиброзно-кистозной мастопатии;
УЗИ органов малого таза: органической патологии не обнаружено.
Назначен прием «Индинол Форто» по 200 мг 2 раза перорально в течение 6 месяцев.
Через 2 месяца от начала приема лекарственного препарата «Индинол Форто» пациентка отметила уменьшение болезненных ощущений до их полного прекращения к 6-му месяцу приема лекарства.
Обсуждение
Современные исследования и наблюдения, без сомнения, подтверждают четкую связь между заболеваниями молочной железы и детородной функцией. Так, при рождении 1-го ребенка в 20 лет риск заболеваний молочных желез в сравнении с нерожавшими ниже на 20%, в 25 лет – на 10%. Однако при рождении первого ребенка в 35 лет и позже риск аналогичных заболеваний на 5% выше, чем у нерожавших, что связано с повышением и реализацией эффектов эстрогена и его метаболитов [31]. А в этиопатогенезе эндометриоза ведущая роль также принадлежит гиперэстрогении, резистентности к прогестерону, поэтому к причинам, предрасполагающим к мастопатии у таких пациенток, относят и гинекологические заболевания, гиперпролактинемию, факторы сексуального характера, эндокринные нарушения, повседневные фрустрирующие ситуации, заболевания печени, генетическую отягощенность [32].
Дело в том, что любой хронический патологический процесс (воспаление, травма, гиперплазия или дисплазия ткани) может привести к эпигенетической модификации генома, инициирующей функциональный, т.е. обратимый блок генов-супрессоров опухолей [33].
Поэтому в лечение мастопатий необходимо включать препараты, оказывающие непосредственное влияние на измененные ткани молочной железы и регуляцию эстрогенных метаболитов, к которым и относится индол-3-карбинол. Экспериментально установлено, что индол-3-карбинол ингибирует фермент ДНК-метилтрансферазу, препятствуя метилированию ДНК и подавлению активности гена-супрессора пролиферации, а его физиологический метаболит – дииндолилметан блокирует фермент гистондеацетилазу первого типа, препятствуя изменению конформации хроматина. Оба индола модулируют экспрессию микроРНК, не позволяя эпигенетическим факторам подавлять трансляцию генов [34].
Помимо позитивного влияния на циклическую масталгию, ткани и клетки молочной железы, индол-3-карбинол, обладая антипролиферативным, антиэстрогенным и проапоптотическим действиями, патогенетически воздействует и на другие доброкачественные гиперпластические процессы женского организма, включая эндометриоз. Это подтверждается и в экспериментах на различных патологических моделях в исследованиях ученых разных стран [35], и в клинической практике.
Заключение
Таким образом, коррекция неблагоприятных эпигенетических факторов, включающая немедикаментозные методы, такие как нормализация веса, физическая активность, адекватное восприятие стрессовых ситуаций, активно привлекая пациента в лечебный процесс, а также своевременный и грамотный маммологический скрининг и, безусловно, вдумчивое применение патогенетической медикаментозной терапии позволят добиться не только уменьшения болевого синдрома у пациенток с циклической масталгией, в том числе на фоне доброкачественной гиперплазии молочной железы, но и профилактировать прогрессирование некоторых форм ДДМЖ до злокачественной трансформации, воплощая идеи превентивного подхода в современной медицине. Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов «Индинол Форто» может с успехом применяться с такой целью у данной категории больных.
