Current ideas about the specific features of vaginal microbiocenosis in HIV-positive women of reproductive age

Одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения остается вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). По данным Центра СПИД Иркутской области, ежегодно увеличивается рост числа ВИЧ-позитивных женщин, инфицированных половым путем. В 2018 г. в Иркутской области показатель заболеваемости составил 141,7 случая на 100 000 населения, из них 44,8% – женщины, в основном репродуктивного возраста [1].

Связь бактериального вагиноза и риска передачи ВИЧ-инфекции

В состав вагинальной микрофлоры входит более 300 видов микроорганизмов, которые находятся в тесной связи со структурными компонентами влагалища. Влагалищный эпителий покрыт многослойным плоским неороговевающим эпителием, который изменяется в ответ на действие гормонов организма. Под влиянием эстрогенов происходит насыщение клеток эпителия гликогеном, который питает микроорганизмы [2]. Lactobacillus участвуют в поддержании гомеостаза микробиоценоза влагалища, осуществляя барьерную функцию, ограничивая размножение транзиторной микрофлоры. В составе микрофлоры присутствуют также микроорганизмы, способные продуцировать молочную кислоту, поддерживая оптимальный баланс; к ним относятся условно-патогенные агенты (Megasphaera spp., Prevotella bivia, Leptotrichia spp.) и некоторые агенты, свидетельствующие о нарушении микробиоты влагалища (Atopobium vaginae) [3–6].

Одними из основных факторов, повышающих риск инфицирования половым путем ВИЧ-инфекцией, являются нарушение вагинальной микрофлоры и наличие заболеваний, передающихся половым путем. При возникновении бактериального вагиноза в 95% случаев присутствует Gardnerella vaginalis. Формирование биопленки на эпителии влагалища Gardnerella vaginalis сопровождается выделением цитокинов, способствующих деструкции клеток эпителия. Снижение роста Lactobacillus приводит к повышению концентрации ферментов (муциназы, сиалидазы, коллагеназы, протеазы, фосфолипазы А2 и С), органических кислот, ди- и полиаминов. Нарушение защитного эпителия влагалища увеличивает возможность быстрого прикрепления бактерий к клеткам эпителия [7].

При бактериальном вагинозе происходят защелачивание среды и активация лимфоцитов CD4+, которые становятся мишенями для ВИЧ, следовательно, увеличивается риск заражения партнеров ВИЧ-позитивных женщин [8, 9]. Длительное избыточное образование активных форм кислорода приводит к окислительному стрессу и, как следствие, к возникновению ряда патологических изменений [10, 11]. Иммунодефицит связан с прогрессированием ВИЧ-инфекции, что может привести к изменению в микробиоценозе влагалища и присоединению оппортунистических инфекций [12]. Благодаря снижению количественного и качественного состава микробиоты, происходит снижение активности ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ) [13]. Наличие гиперпероксидации при снижении адаптационных возможностей системы АОЗ приводит к усилению окислительного стресса [14, 15].

Большинство исследований, связанных с изучением вагинальной микробиоты, проводились в Африке у ВИЧ-положительных женщин негроидной расы. Для оценки данных в основном использовались микроскопические методы, которые создают неполное представление о микробиоте влагалища. В 2017 г. Chehoud C. и соавт. [16] опубликовали результаты исследования, проведенного в Чикаго в двух больницах. Ученые оценивали влияние ВИЧ-инфекции на микробиоту влагалища и ее связь с лечением и демографическими факторами; сравнивали образцы вагинальной микробиоты, взятые от ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных женщин. Авторы использовали секвенирование гена рибосомной РНК 16S для характеристики присутствующих типов бактериальных сообществ. Chehoud C. и соавт. выявили, что ВИЧ-инфекция может способствовать возникновению нарушения микрофлоры влагалища, несмотря на эффективную антиретровирусную терапию [16]. Высокая частота наличия бактериального вагиноза представляет собой маркеры социально-экономических, генетических или других факторов, которые тоже положительно связаны с ВИЧ-инфекцией, но не коррелируют с ней. В 2017 г. опубликованы результаты исследования Gosmann C. и соавт. [17], подтверж­дающие связь между дисбиотическими нарушениями влагалища и повышением риска заражения ВИЧ. В проспективной когорте молодых, здоровых южноафриканских женщин авторы обнаружили, что люди с различными генитальными бактериальными сообществами, в которых преобладают анаэробы, отличные от Gardnerella, имели более высокий риск заражения ВИЧ и увеличенное количество активированных CD4+-Т-клеток слизистой, по сравнению с теми, у кого преобладают сообщества Lactobacillus crispatus. Анаэробные таксоны (Megasphaera, Clostridium, Prevotella, Atopobium vaginae и Sneathia) были связаны с усилением воспаления в цервикальном канале. Эпителиальные клетки шейки матки продуцировали более высокие концентрации IL-6 и IL-8 при совместном культивировании с Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia и Prevotella amnii, по сравнению с Lactobacillus crispatus. Prevotella melaninogenica, Veillonella montpellierensis, Mycoplasma spp., Prevotella bivia и Sneathia sanguinegens связаны с усилением воспаления половых органов и тоже ассоциируются с приобретением ВИЧ. То есть наличие бактериального вагиноза увеличивает риск заражения ВИЧ, вызывая благоприятные условия для создания клеток-мишеней ВИЧ-инфекции. К такому же выводу пришли и другие ученые [18–20].

Coleman J.S. и соавт. [21] отметили, что при сниженном количестве Lactobacillus у женщин наблюдается увеличение РНК ВИЧ-1 в цервикальном канале, по сравнению с женщинами с нормоценозом. Исследование в Кении показало, что нарушение микробиоценоза влагалища способствует инфицированию ВИЧ и гонореей [22]. В других исследованиях отмечено, что у ВИЧ-позитивных женщин с бактериальным вагинозом концентрация возбудителя в вагинальном содержимом выше [23]. Это имеет большее значение с учетом быстрого распространения ВИЧ-инфекции. При оценке данных, проведенных в Зимбабве, выявлены связи распространенности ВИЧ с различными инфекциями репродуктивного тракта у женщин при отсутствии клинических проявлений. Mbizvo E.M. и соавт. отметили, что есть прямая корреляция между ВИЧ-инфекцией и бактериальным вагинозом [24].

В 2015 г. Eade C.R. и соавт. опубликовали данные, полученные при культивации эпителия цервикального канала и Atopobium vaginae у ВИЧ-положительных женщин. Авторы отметили, что бактериальный вагиноз способствует передаче ВИЧ-инфекции за счет повышения активности секретируемых пептидов c низкой молекулярной массой [25]. В том же году Jespers V. и соавт. [26] обследовали 426 африканских женщин методом полимеразной цепной реакции, чтобы выявить вероятность развития дисбактериоза. Было отмечено, что у женщин с оценкой по Nugent 4–6 баллов (промежуточный тип мазка) и оценкой 7–10 баллов (присутствие бактериального вагиноза) Gardnerella vaginalis (р=0,204) и Atopobium vaginae (р=0,001) широко представлены по сравнению с женщинами с оценкой 0–3 баллов (нормальная флора).

Особенности микробиоценоза влагалища при высокоактивной антиретровирусной терапии и использовании местных препаратов

В настоящее время изучаются препараты для предэкспозиционной профилактики ВИЧ (ПрЭП) [27, 28]. Ежедневный пероральный прием препаратов на основе тенофовира очень эффективен для снижения заболеваемости ВИЧ; такого рода профилактика распространяется на группы населения с высоким риском заражения ВИЧ [29, 30]. Препараты, содержащие, например, дапивирин, тенофовир, алафенамид, маравирок и т.д., тоже находятся на различных этапах исследования и могут стать многообещающими вариантами профилактики ВИЧ пролонгированного действия [31–33]. Однако Klatt N.R. и соавт. [34] в 2017 г. высказали предположение, что эффективность препаратов ПрЭП местного применения может снижаться при нарушении микрофлоры влагалища. Это является серьезной проблемой здравоохранения с учетом широкого распространения бактериального вагиноза у женщин в районах, наиболее вовлеченных в эпидемический процесс [35].

Вторичный анализ из когорты CAPRISA-004 показал, что эффект 1% геля на основе тенофовира отсутствует при наличии микробиоты влагалища с преобладанием Gardnerella vaginalis и других анаэробных бактерий [36]. В 2017 г. был опубликован анализ данных, сравнивающий эффективность пероральных и местных препаратов ПрЭП на основе тенофовира среди женщин с бактериальным вагинозом и без него. Было выявлено, что эффективность пероральных форм ПрЭП не изменяется при наличии бактериального вагиноза. Gardnerella vaginalis может быстро метаболизировать тенофовир, особенно когда он применяется только локально, и предотвращать попадание препарата в клетки. Вагинальный дисбиоз, ассоциированный с Gardnerella vaginalis, нарушает метаболизм и снижает эффективность 1% геля тенофовир, но не пероральных ПрЭП на основе тенофовира. Не было выявлено существенных различий эффективности между пероральными препаратами ПрЭП в период, когда у женщины нет нарушения микробиоты (оценка по Nugent 0–3 балла), при промежуточном типе мазка (4–6 баллов) и бактериальном вагинозе (оценка 7–10 баллов) [37]. Все это позволяет предположить, что дисбиотические нарушения влагалища не могут существенно снижать эффективность пероральной ПрЭП. Активные метаболиты тенофовира системно распределяются и обнаруживаются в большей концентрации в плазме крови при пероральном использовании, чем при местном применении [37, 38].

Метаболизм тенофовира может происходить довольно быстро; исследования показали снижение уровня тенофовир-дифосфата (активная форма тенофовира) в ткани шейки матки в течение 2 ч и снижение его концентрации в цервиковагинальной жидкости и плазме через одну неделю при наличии избыточного количества Gardnerella vaginalis [39].

На фоне использования высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) заметно увеличилась продолжительность жизни ВИЧ-положительных больных. Однако одной из важных проблем для таких пациентов остается присоединение оппортунистических инфекций [40]. В 2015 г. Lallar M. и соавт. [41] опубликовали данные распространенности бактериального вагиноза, кандидоза, трихомониаза у ВИЧ-серопозитивных женщин. Авторы оценивали связь между применением ВААРТ и уровнем CD4+. В исследовании участвовали 200 ВИЧ-положительных женщин в возрасте от 18 до 45 лет. Среди них бактериальный вагиноз был выявлен в 47,7% случаев, кандидоз – в 43,2% и трихомониаз – в 8,8% случаев. В 30% случаев отмечена инфекция нижних половых путей (ИНПП) у женщин с числом лимфоцитов CD4+ <200 клеток/мкл, в 17,4% случаев – у женщин с уровнем CD4+ >200 клеток/мкл. ИНПП на фоне приема ВААРТ была выявлена в 23% случаев, при отсутствии антиретровирусной терапии – в 18,6% случаев. При низком уровне CD4+ у ВИЧ-положительных женщин выявляемость ИНПП выше, однако прием ВААРТ не снижает распространенность ИНПП. Главной целью ВААРТ является прерывание репликации вируса в организме и увеличение количества CD4+-лимфоцитов для восстановления нормального иммунного ответа. У ВИЧ-позитивных беременных при приеме ВААРТ было отмечено увеличение случаев нормоценозов, уменьшение случаев нарушения микробиоценоза влагалища, связанных с Mycoplasma spp. [42–45]. Восстановление местного иммунитета, а именно наличие стабильного микробиоценоза влагалища возможно за счет реализации клинического эффекта антиретровирусной терапии.

Заключение

Большинство исследований, отражающих высокую распространенность нарушения микрофлоры влагалища у ВИЧ-позитивных женщин по сравнению с серонегативными, было проведено среди популяции жительниц Африки.

Данные по изучению микробиоты ВИЧ-поло­жительных женщин европеоидной и азиатской рас отсутствуют. Необходимо провести оценку ка­чест­венного и количественного состава ВИЧ-по­ложительных женщин в нашей стране.

Результаты исследований многих ученых свидетельствуют о том, что дисбактериоз влагалища может снизить эффективность местных препаратов ПрЭП на основе тенофовира за счет изменения концентрации препарата.

При разработке новых актуальных стратегий профилактики ВИЧ необходимо уточнение факторов, влияющих на изменение биодоступности и эффективности препаратов. Эта проблема остается по-прежнему важной для достижения снижения уровня заболеваемости населения.