Стресс-зависимые нарушения менструального цикла (СНМЦ) представляют собой группу заболеваний/состояний, возникающих в результате стрессогенного воздействия и связанных с нарушением ритма менструаций или симптомами, ассоциированными с менструальным циклом. Спектр СНМЦ весьма разнообразен, но в фокусе внимания исследователей и клиницистов традиционно оказываются нарушения ритма менструаций – главным образом, вторичная аменорея (отсутствие менструаций в течение 3 месяцев и более при условии исходно регулярного менструального цикла), которая встречается у 3–5% женщин фертильного возраста [1, 2]. Первичная стрессогенная аменорея редка и составляет всего 3% всех случаев функциональной гипоталамической аменореи [3].
Стрессовые факторы, ассоциированные с нарушениями менструального цикла, не обязательно носят объективно катастрофический характер (угроза жизни, тюремное заключение и пр.). Дистресс может быть связан и с субъективно значимыми (психогенными) факторами, относящимися к повседневной производственной/учебной или семейной жизни (экзаменационная сессия, межличностные конфликты, изменения привычных условий жизни – длительные командировки, и др.) [4]. Поскольку такого рода стрессоры сопровождают нашу повседневную жизнь, высокая частота менструальных расстройств психогенного происхождения не удивляет.
Сбои менструального ритма, вызванные эмотивными факторами, значительно чаще встречаются у подростков и молодых женщин до 25 лет [2]. Именно к этой популяции относятся сведения о высокой распространенности нарушений ритма менструаций: в исследованиях, проведенных среди студенток вузов, олигоменорея встречалась с частотой до 10,9%, аменорея – 2,6%, при этом частота овуляторных циклов сокращалась примерно на 40% во время стресса, связанного с нагрузкой при сдаче выпускных и вступительных экзаменов.
Отсутствие морфологического субстрата при описываемых расстройствах не должно быть причиной пренебрежительного отношения к ним, поскольку в перспективе эти нарушения провоцируют возникновение либо способствуют развитию гинекологических или других, не связанных с репродуктивной системой заболеваний, в числе которых соматическая, эндокринная, онкологическая и иная патология [5, 6]. Около 30% женщин, обратившихся за помощью в клинические центры, занимающиеся вопросами бесплодия в США, имели функциональную стресс-зависимую аменорею [7]. Кроме того, СНМЦ связаны с увеличением риска рака молочной железы до 20%, ишемической болезни сердца до 50% и заболеваний опорно-двигательной системы до 14% [6, 8].
Воздействие стресса на репродуктивную систему женщины реализуется в рамках континуума клинических расстройств: от значимых, выраженных нарушений менструального цикла – аномальные маточные кровотечения, аменорея [7, 9, 10], до состояний, ассоциированных с менструальным циклом (дисменорея, менструальная мигрень, циклическая масталгия, предменструальный синдром), не всегда требующих лекарственной коррекции, но в значительной степени влияющих на эмоциональное состояние и качество жизни пациенток [7, 9, 11]. Помимо этого, даже не манифестированная в виде изменений характеристик менструального цикла стрессогенная овуляторная и эндометриальная дисфункция становится причиной идиопатического бесплодия. Стрессовое воздействие, реализуясь через гипоталамо-гипофизарной систему, приводит к нарушению образования доминантного фолликула и, как следствие, формированию ановуляторного цикла [12], а на уровне яичников способствует развитию окислительного стресса с последующей неполноценной лютеинизацией и ухудшением качества ооцитов даже при наличии овуляции [13].
Согласно мнению отечественных и зарубежных авторов, общей характеристикой для всех пациенток с СНМЦ является наличие не только стрессового фактора, но и психических (личностных) расстройств [14], среди которых на первый план выступают тревожные (до 23%) и депрессивные (до 35%) нарушения [5, 15]. При этом коррекция психических расстройств, всключая психотерапевтические методы, у пациенток с функциональной аменореей оказывается эффективной до 87,5%, как в отношении нормализации эмоционального статуса женщины, так и стабилизации гормональных показателей [16]. К особенностям личностной структуры пациенток, «ответственным» за формирование СНМЦ (по данным психометрических методик), относятся следующие не рядоположенные дименсии: чувствительность к мнению и оценке окружающих, эмоциональная неустойчивость, алексетимия [14].
Впервые нарушения менструального цикла, обусловленные стрессовым воздействием, были описаны в 1797 году. Впоследствии изучение аспекта стресс-зависимых сбоев менструации неоднократно встречалось в работах врачей-исследователей, но было привязано в основном к глобальным социальным событиям. Так, случаи массовой аменореи были описаны после обстрелов Страсбурга во время франко-прусской войны (1870 г.). В дальнейшем, вплоть до периода Второй мировой войны (1939–1945 гг.) интерес к предмету стресс-зависимых нарушений менструального цикла носил спорадический характер. Однако в период военных действий, разогревшихся в середине ХХ века, проблема СНМЦ вновь актуализировалась. Данные проведенных исследований были интересны и во многом неожиданны. Например, при обследовании санитарок, подвергавшихся стрессовому воздействию условий военного времени, нарушения менструального цикла выявлялись в 50% случаев, из них в 23% наблюдениях – аменорея, и эти цифры превышали распространенность отсутствия менструаций среди заключенных концентрационных лагерей (14,8%). Объяснение этого факта можно найти в других исследованиях, проведенных на когортах бывших узниц концентрационных лагерей. В этих работах была отмечена связь между СНМЦ и микросоциальным окружением: так, у женщин, пребывавших в концлагерях с близкими, достоверно реже (в 2,5 раза) встречались нарушения менструального цикла, по сравнению с когортой пациенток, не имевших в своем окружении кровных родственников.
Исследования характеристик менструального цикла у женщин, находящихся в заключении, были продолжены и в послевоенное время [17]. Менструальная дисфункция часто присутствовала в данной популяции: у 9% женщин наблюдалась аменорея, у 33% – нерегулярные менструации. Среди стрессоров, особо значимых в формировании нарушений менструального ритма у заключенных, выделялись: алкоголизм или наркомания у родителей (относительный риск (ОР)=1,34, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03–2,13), физическое или сексуальное насилие, перенесенное в детстве (ОР=1,49, 95% ДИ 1,0–1,8), сексуальное насилие, перенесенное в любом возрасте (ОР=1,49, 95% ДИ 1,03–2,14).
В послевоенные годы в качестве факторов, провоцирующих нарушения менструального цикла, все чаще рассматривались не трагические, необратимые последствия войны, а стрессы, связанные с необходимостью обучения в вузах и проживания вдали от семьи. В результате этих исследований было введено понятие аменореи, вызванной изменениями условий жизни («Fluchtamenorrhae»). Оказалось, что стрессовый фактор имеет не только объективное, но и важное субъективное значение: так, у части девушек с сохранной в военное время менструальной функцией, аменорея в послевоенный период возникала в связи с отъездом из родного дома. СНМЦ, ассоциированные с проживанием вне родительской семьи (общежитие и пр.), позже были описаны в рамках синдрома «интернатской аменореи девушек», при этом СНМЦ у курсанток первого года обучения преобладали по сравнению с учащимися последующих курсов, что связывалось как с изменением образа жизни, так и с отделением (сепарацией) от семьи. Здесь очевидны параллели в формировании вторичной психогенной аменореи у пациенток, переехавших в менее комфортные жилищные условия, и женщин, находящихся в условиях дистресса концентрационных лагерей.
В это же время в середине XX века учеными предпринимаются попытки разграничения понятий «стресс-зависимых нарушений цикла» и расстройств, квалифицируемых как «гипоталамическая аменорея», также не связанных с органическими или эндокринными заболеваниями, но сопровождающихся значительными альтерациями нейрогормональных показателей, не соответствующими тяжести стрессового воздействия. Сравнение СНМЦ (аменорея военного времени) и гипоталамической аменореи привело к выводу, что нарушения менструального цикла, связанные исключительно с воздействием стресса, отличаются менее затяжным течением и благоприятным прогнозом по сравнению с гипоталамической аменореей, в генезе которой помимо стресса имеют значение исходная стрессовая чувствительность и неадекватная нейроэндокринная реакция на стресс.
В современных классификационных системах все нарушения ритма менструаций, спровоцированные стрессом, относятся к группе гипоталамических аменорей (N.91). Во многих исследованиях понятия «стресс-провоцированная», «стресс-зависимая» и «гипоталамическая» аменорея синонимичны, а понятие «гипоталамическая» иногда подменяется термином «психогенная» аменорея, в возникновении которой ведущая роль отводится нарушениям деятельности центральной нервной системы.
На текущем уровне развития медицинской науки большинство публикаций, затрагивающих проблему СНМЦ, концептуализируются в пределах двух направлений – физиологического, фокусируемого на изучении нейрогормональных функций [12], и психологического [7].
Согласно системной концепции Ганса Селье, стрессовое воздействие реализуется на уровне центральной нервной системы при участии гипоталамуса как главного организующего звена. В ответ на сигнал о внешней угрозе в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса секретируются кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) и аргинин-вазопрессин (АВП). Стресс-индуцированное высвобождение этих гормонов в портальный кровоток приводит к выбросу адренокортикотропного гормона (АКТГ) из передней доли гипофиза, который, в свою очередь, стимулирует продукцию кортизола в коре надпочечников. Повышение уровня кортизола реализует тканевой ответ на стресс и одновременно по обратной связи выключает стрессовую реакцию [18]. У больных гипоталамической аменореей не происходит завершения стрессовой реакции, что подтверждается постоянно повышенным уровнем кортизола как в периферическом кровотоке, так и в спинномозговой жидкости [19].
В дополнение к гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) нейроэндокринной стрессовой оси существует экстрагипоталамическая система ответа на стресс, берущая свое начало в миндалине [20]. Нейроны этой системы также продуцируют КРГ, но целью ее являются поведенческие ответы на стресс и контроль симпатической нервной системы [20]. Важно заметить, что, несмотря на тесное взаимодействие ГГН и экстрагипоталамической стрессовых осей, последняя может проявлять активность вне зависимости от ГГН.
Несколько нейротрансмиттеров могут оказывать влияние на секрецию КРГ, среди них норэпинефрин, серотонин, эндогенные опиаты, γ-аминомасляная кислота (ГАМК) и глутамат. Все перечисленные вещества объединяет способность регулировать поведение, психические функции и менструальный цикл, известно их участие в формировании стресс-зависимых психических нарушений [21]. Регуляция менструального цикла вплоть до его выключения с развитием психогенной стресс-обусловленной аменореи реализуется нейротрансмиттерами через кисс-нейроны (снижение активности) [22] и гонадотропин-ингибирующий гормон в виде подавления импульсных выбросов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), приводящего к снижению секреции фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов с последующим торможением фолликулогенеза в яичниках [23]. Развитие биоинженерных и молекулярно-генетических технологий XXI века позволило выявить, наряду с традиционными нейрогуморальными механизмами, отражающими этиопатогенез стресс-зависимых нарушений цикла, вовлеченность множества других молекул в контроль репродукции. В числе этих биологически активных веществ нейропептид Y, лептин и грелин, на примере действия которых становится очевидной взаимосвязь между психическими, поведенческими и репродуктивными аномалиями [10, 24].
Нельзя игнорировать и такую важную составляющую регуляции функций центральной нервной системы, как влияние половых гормонов, продуцируемых яичниками. Самую простую для изучения модель представляют эффекты эстрадиола и прогестерона на пищевое поведение. Так, в эксперименте было показано, что введение эстрогенов уменьшает прием пищи, в то время как прогестерон оказывает обратное влияние, подавляя анорексигенный эффект эстрадиола [25]. У женщин аппетит и потребление пищи в позднюю лютеиновую фазу цикла, когда уровни эстрадиола и прогестерона высоки, оказываются значительно более выраженными по сравнению с поздней фолликулярной фазой, когда наблюдается изолированное повышение уровня эстрадиола [26]. Нарушения пищевого поведения связаны с изменением баланса между эстрадиолом и прогестероном [27], причем гормональное взаимодействие ассоциировано с увеличением частоты эмоциогенных нарушений [28], но не повышением приема пищи в результате физиологического чувства голода, что демонстрирует опосредованное влияние половых стероидов на пищевое поведение, результирующее их множественные эффекты в отношении настроения.
Первичность и вторичность психической и гормональной дисфункции можно обсуждать в контексте различных заболеваний. У больных синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) часто встречаются тревожные (32%) и депрессивные (5%) расстройства [29], и их возникновение связывают с измененным гормональным гомеостазом. Сами по себе стойкие нарушения менструального цикла, бесплодие, необходимость использования вспомогательных репродуктивных технологий, несомненно, влияют на психический статус женщин [30, 31], но при этом надо помнить, что и нарушения цикла, и бесплодие, и само развитие симптоматики СПКЯ могут оказаться результатом стрессовых событий. С другой стороны, такие явно психические расстройства, как нервная анорексия сопровождаются нарушениями менструального цикла, обычно по типу олигоменореи/аменореи [32]. Позиция DSM-5 [33], согласно которой наличие аменореи при нервной анорексии отражает только низкий статус питания и не коррелирует с тяжестью психологических или поведенческих нарушений, представляется довольно странной, если учесть, что вне зависимости от массы тела при нервной анорексии наблюдаются не только аменорея, но и регулярный менструальный цикл [34].
Изучение данного феномена вернуло внимание исследователей к работам, выполненным в парадигме психофизиологического направления в конце XX века, где авторы впервые дифференцировали понятие «внутреннего» (биологического, зависящего от физиологических предрасположенностей и состояния организма) и «внешнего» (ситуационного, исходящего из окружающей среды) стресса, оказывающего разнообразное влияние на репродуктивную функцию человека. На моделях изучения пищевого поведения у женщин-близнецов были продемонстрированы генетические и средовые факторы формирования поведенческих расстройств, причем значимость генетического фактора увеличивалась с возрастом в течение пубертатного периода [35].
Клинические и экспериментальные исследования в области генетики [36] позволили выдвинуть гипотезу о наличии полиморфизма ряда генов, ассоциированных с функциональной аменореей любого происхождения: гены G260E\R756H, R85H, L173R, кодирующие рецептор фактора роста фибробластов типа 1 и рецептор прокинетицина типа 2; обсуждается также повышенная вероятность развития стресс-зависимой гипоталамической аменореи при аномальной экспрессии генов, кодирующих синтез компонентов серотонинергической системы [37, 38]. Эстрадиол, по-видимому, выступает как мощный эпигенетический регулятор активности генов, связанных со стрессовой реакцией и формированием поведения [28]. При наличии предрасположенности, повышение секреции эстрадиола по мере становления репродуктивной системы становится серьезным фактором стресс-зависимых нарушений, и сам гормон выступает в роли стрессора, приводящего в итоге к последовательному формированию ановуляции, гиперэстрогении, гипоэстрогении и нарушению менструального цикла [34].
Основоположником второго направления исследований проблемы СНМЦ можно считать Зигмунда Фрейда. В рамках сформулированной им психодинамической концепции стресс-провоцированных нарушений менструального цикла автор рассматривал в качестве причины их возникновения в первую очередь нарушение половой самоидентификации в период раннего развития. Психоаналитическое направление в изучении функциональных изменений менструального цикла продолжается по настоящее время. При этом в качестве основных факторов, лежащих в основе СНМЦ, рассматриваются: 1) неосознанный страх перед утратой безопасности; 2) неприятие, внутренний отказ от сексуальности; 3) проблема с половой и/или ролевой идентичностью.
Развитие соматизированных/невротических состояний, ассоциированных с нарушением репродуктивной функции женщин и реализующихся в рамках тревожной реакции сепарации (разрыв с привычным социумом или человеком, с котором установлены доверительные отношения), описаны в европейской психоаналитической литературе [39]. В последние годы активно разрабатывается также концепция пренатального и перинатального стресса, причем в развитии ментальных расстройств у детей, переживших антенатальный стресс, определяется четкий гендерный диморфизм. Лонгитудинальные когортные исследования показали, что низкий гестационный возраст и маловесность новорожденных девочек связаны с относительным повышением риска депрессии в подростковом возрасте [40], так же как и депрессия у матери во время беременности и повышенный уровень кортизола во время беременности и лактации [41]. Большое значение в формировании высокой стрессовой чувствительности имеет сепарация – разлучение с матерью даже в пределах нескольких часов – в раннем возрасте [42]. Стрессовые события в детстве, определяющие негативный прогноз по психическим и менструальным нарушениям, связаны не только с лично перенесенными травмирующими событиями, но и с фигурами родителей [17, 43]. Семейное неблагополучие определяет повышенную стрессовую чувствительность девочек, которая впоследствии ложится в основу формирования как психологических/поведенческих, так и менструальных нарушений после действия даже умеренного стрессового фактора.
В рамках психопатологического направления изучения СНМЦ следует упомянуть также работы, свидетельствующие об эффективности некоторых психоаналитических и психотерапевтических методов в коррекции одновременно психических и менструальных расстройств [7, 37, 44].
Относительно небольшое число исследований, рассматривающих проблему СНМЦ, выполнено в традициях клинической медицины с применением психометрических методов обследования [45, 46]. В этих работах с высокой частотой были выявлены коморбидные СНМЦ депрессивные и тревожные расстройства [7]. Интересно, что данные лабораторных тестов продемонстрировали достоверную корреляцию между наличием депрессивных симптомов и снижением пульсирующей секреции ЛГ. Вместе с тем было отмечено, что настроение женщин существенно зависит от содержания в плазме крови половых стероидов, особенно эстрогенов [47]. У молодых пациенток с функциональной гипоталамической аменореей гипоэстрогенизм тесно связан с изменениями активности в головном мозге различных нейропептидов, нейротрансмиттеров, нейростероидов – в модуляции настроения у женщин с аменореей особое значение придают флуктуациям серотонина, дофамина, аллопрегненалона [48]. Еще один гормональный механизм модуляции настроения ассоциирован с гиперкортизолемией, которая весьма характерна для больных с аменореей: уровень кортизола плазмы крови позитивно коррелирует с оценкой выраженности тревоги и депрессии в соответствии со шкалой Гамильтона тревоги и депрессии [49]. При обследовании пациентки демонстрируют особую восприимчивость к жизненным событиям, ограничительные формы пищевого поведения, депрессивные черты и психосоматические нарушения [14]. Психопатологические аспекты аменореи включают проблемы зрелости, социальной безопасности, интроверсию, тенденцию к депрессивности, избыточное внимание к диетам и страх прибавки в весе [46].
Таким образом, СНМЦ, связанные с нарушениями менструального ритма, формируются в рамках разных психических нарушений, среди них расстройства адаптации, астенические, астено-депрессивные, тревожно-ипохондрические, тревожно-депрессивные расстройства. Личностная структура пациенток с СНМЦ также имеет ряд особенностей, большинство из которых относится к категории тревожной акцентуации при расстройствах личности эмоционально-неустойчивого и истерического типов.
Помимо аменореи, СНМЦ включают ряд других нарушений: аномальные маточные кровотечения дисфункционального происхождения, болевые синдромы, соматические и аффективные циклические расстройства (предменструальный синдром и предменструальное дисфорическое расстройство). Нейроэндокринные характеристики стрессовой реакции у женщин с перечисленными вариантами менструальной дисфункции принципиально отличаются от таковых у больных с гипоталамической аменореей. При наличии гиперкортизолемии как неотъемлемой части стресс-зависимых нарушений у пациенток с болевыми синдромами, к примеру, наблюдается относительно высокий уровень пролактина [14], тогда как для гипоталамической аменореи свойственна низкая секреция гормона. Психопатологические особенности больных с альтерациями секреции пролактина также описываются в рамках тревожно-депрессивных нарушений, но поведенческие характеристики и личностный портрет этих женщин существенно отличаются от портрета пациенток с гипогонадотропным статусом. Это в очередной раз обращает наше внимание на еще не исследованные области формирования ГГН и экстрагипоталамических стрессовых реакций, их генетической детерминации и реализации в виде индивидуальных фенотипических вариантов нарушений менструального цикла и психопатологических особенностей.
Очевидно, что стресс оказывает сильное воздействие на репродуктивную систему. Между ГГН и гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осями существуют реципрокные отношения, и активация одной из них приводит к подавлению другой. Эстрогены модулируют гипоталамо-гипофизарный ответ [25, 27, 28], а повторная, особенно хроническая активность систем стрессовых ответов подавляет секрецию эстрогенов или, через симпатическую нервную систему и норэпинефрин, приводит к нециклической ановуляторной дисфункции с развитием кист. Стрессовая реакция имеет самостоятельное влияние на поведение и психические функции [20, 21]. Вместе с тем, стероид-зависимая модуляция нейрональных систем головного мозга вносит свой вклад в развитие ментальных и поведенческих нарушений, формируя особые личностные портреты пациенток с СНМЦ. Сочетание СНМЦ и психических расстройств ожидаемо, но вариации взаимодействия менструальной и психической стресс-обусловленной дисфункции у женщин подлежит дальнейшим исследованиям.
