Current ideas on the pathogenesis of renal injury in preeclampsia

Merkusheva L.I., Kozlovskaya N.L.

1Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997. Ac. Oparina str. 4, Russia 2Department of Nephrology and Hemodialysis, Faculty for Postgraduate Training of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow 119991, Bolshaya Pirogovskaya str. 2, bld. 4, Russia
Renal injury in preeclampsia (PE) remains an urgent problem in modern obstetrics and nephrology, which is due to its high prevalence (2-14% of all pregnancies) and outcome unpredictability. The pathogenesis of renal injury in PE, like a balance of pro- and antiangiogenic factors that are today considered to be one of the major pathogenetic mechanisms of PE, has not been practically investigated. The paper presents an update on the pathogenesis of renal injury in PE and shows the impact of a soluble fms-like tyrosine kinase-1/vascular endothelial growth factor system imbalance on the clinical manifestations of nephropathy in PE.

Keywords

VEGF
sFlt-1

В последние годы в нефрологии неуклонно возрастает интерес к изучению преэклампсии (ПЭ), которую можно считать самой частой причиной гломерулярного поражения почек [1, 2]. Ежегодно в мире регистрируется более 8 млн случаев ПЭ, которая является основной причиной материнской и перинатальной смертности, унося жизни 60 тысяч молодых женщин ежегодно [3].

В настоящее время широко обсуждается роль дисбаланса проангиогенных и антиангиогенных факторов в качестве важного механизма развития артериальной гипертензии (АГ) и протеинурии у пациенток с ПЭ. Установлено, что в момент ПЭ наблюдается дефицит васкуло-эндотелиального фактора роста (VEGF), вызванный циркулирующими рецепторами к VEGF, идентифицированными как растворимые fms-подобные тирозинкиназы-1 – sFlt-1, которые ишемизированная плацента начинает синтезировать за 5–6 недель до клинической манифестации ПЭ. Эти факторы ингибируют как VEGF, так и плацентарный фактор роста – PlGF, обеспечивающие нормальное развитие и функцию плаценты, и, циркулируя в кровотоке матери, могут вносить свой вклад в развитие системной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе всех клинических проявлений ПЭ [4, 5].

Нефрологические проявления ПЭ

Основными нефрологическими проявлениями ПЭ являются АГ, ПУ и/или нарушение функции почек. Поскольку отеки возникают у 60% женщин с физиологически протекающей беременностью, сами по себе отеки перестали рассматриваться как признак ПЭ.

В 2000 году рабочая группа национальной программы изучения АГ (NHBPER) подтвердила, что критериями АГ беременных считается повышение АД свыше 140/90 мм рт. ст., измеренное два и более раз в течение 4–6 часов, особенно у женщин после 20 нед. гестации с предшествующим нормальным АД. Было также высказано мнение, что увеличение систолического АД на 30, а диастолического АД на 15 мм рт. ст. от исходного даже в случае АД менее 140/90 мм рт. ст. обязывает наблюдать женщину для исключения развития ПЭ.

ПУ может предшествовать гипертензии, но обычно развивается одновременно или следом за ней. Важнейшим диагностическим критерием ПЭ считается уровень ПУ от 0,3 г/сут и более. ПУ отличается быстрым (иногда почасовым) нарастанием. Вследствие этого гипопротеинемия (у беременных альбумин в крови менее 25 г/л) и нефротические отеки могут отсутствовать в первые дни развития ПЭ [6]. ПЭ считается ведущей причиной развития нефротического синдрома (НС) во время беременности [7], хотя этот факт практически не известен нефрологам. Однако он был подтвержден еще в 1977 г. К.А. Fisher и соавт., выполнявшими биопсию почки беременным женщинам с ПЭ в связи с развитием НС и в 67% случаев обнаружившими в биоптатах лишь ее гистологические признаки [8]. В целом НС является довольно редким осложнением беременности, частота которого не превышает 0,0025% [9], однако до настоящего времени отсутствуют исследования, сравнивающие частоту НС в зависимости от сроков развития ПЭ.

В последние годы обсуждается роль повреждения подоцитов – эпителиальных клеток почечных клубочков, ответственных за гломерулярную проницаемость – в генезе массивной ПУ, в том числе и при развитии ПЭ [10, 11]. При изучении подоцинурии как маркера подоцитопатии отмечена высокая специфичность и чувствительность показателя. По данным V.D. Garovic и соавт. подоцинурия выявлена у 15 из 15 женщин с ПЭ, отсутствовала – у 16 из 16 женщин с неосложненной беременностью, а также – у 7 женщин с другими причинами АГ, ПУ или почечными заболеваниями. Помимо подоцина показателями подоцитопатии могут служить и другие подоцитарные белки: нефрин, подокаликсин, синаптоподин. Однако именно подоцин обладает максимальной специфичностью и чувствительностью и справедливо претендует на место раннего предиктора ПЭ [12].

При физиологической беременности скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается на 40–60% в течение первого триместра, достигая 140–170 мл/мин [13], в результате чего в сыворотке крови снижается концентрация креатинина, мочевой кислоты, мочевины. При развитии ПЭ СКФ снижается на 30–40% по сравнению с нормальной беременностью, однако уровень сывороточного креатинина практически всегда соответствует референсным значениям небеременных женщин и редко превышает 90–100 мкмоль/л [14], что, в свою очередь, приводит к недооценке почечного повреждения. В связи с этим «золотым стандартом» определения функции почек во время беременности считается определение СКФ методом Реберга–Тареева. Расчетные формулы не приемлемы для применения у беременных, так как, например, СКФ, рассчитанная по формуле MDRD, существенно занижает значения, а формула Кокрофта—Голта, напротив, завышает их [15, 16].

Другим характерным признаком снижения почечной функции при ПЭ является прогрессирующее повышение сывороточного уровня мочевой кислоты – более 500 мкмоль/л. Гиперурикемия часто предшествует протеинурии и обусловлена ухудшением почечной перфузии [17].

Роль VEGF в развитии почечной патологии

VEGF – сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). Наиболее важную роль в организме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста – PlGF и белки VEGF-B (эмбриональный ангиогенез тканей миокарда), VEGF-C (ангиогенез лимфатических сосудов), VEGF-D (развитие лимфатических сосудов в легких). Все члены семейства белков VEGF функционируют, связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами: рецептором-1 VEGF (VEGFR1 или Flt-1) и рецептором-2 VEGF (VEGFR2 или Flk-1) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются эндотелиальными клетками [18].

Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2, при этом рецептор VEGFR-2 выступает как посредник почти во всех известных реакциях клетки на VEGF. VEGFR−1 также может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от рецептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при васкулогенезе в зародыше).

Экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных факторов, включая эпидермальный ростовой фактор, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и интерлейкин-1. Кроме того, уровни VEGF непосредственно регулируются такими факторами окружающей среды, как рН, давление и концентрации кислорода. Общее влияние этих различных факторов заключается в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза факторов, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы. Однако основным стимулом экспрессии и/или продукции VEGF является именно гипоксия [19].

В физиологических условиях основными функциями VEGF-А являются:

  • стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и их дифференциация;
  • увеличение сосудистой проницаемости;
  • опосредованная эндотелий-зависимая вазодилатация;
  • поддержание жизнеспособности эндотелия путем предотвращения апоптоза эндотелиальных клеток;
  • участие в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса путем индукции экспрессии активатора плазминогена и PAI;
  • усиление экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток [20].

VEGF экспрессируется в почке подоцитами и играет также важнейшую локально-почечную роль, а именно: регуляцию клубочковой проницаемости, образование и поддержание фенестрации эндотелия капилляров клубочков и поддержание цитоскелета подоцитов. Сегодня получены убедительные доказательства того, что при ПЭ дефицит гломерулярного VEGF играет ключевую роль не только в генезе ренальной дисфункции, но и ПУ и АГ. Как оказалось, подоцитарный VEGF обладает не только паракринной функцией в отношении эндотелиальных клеток, но и аутокринной – в отношении самих подоцитов [21]. В связи с этим есть основания полагать, что дефицит VEGF приводит к повреждению подоцитов, распластыванию их ножек, следствием чего и является ПУ [21, 22].

Патогенез почечной патологии при ПЭ

В начале XXI века в ряде эпидемиологических исследований было убедительно продемонстрировано, что женщины, перенесшие ПЭ во время беременности, в последующем имеют высокий риск развития АГ, ишемической болезни сердца, инсульта, в связи с чем ПЭ была отнесена к факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний [23].

Принимая во внимание сходство факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и хронической болезни почек (ХБП), по-видимому, ПЭ можно рассматривать также и как фактор риска ХБП. Между тем механизмы хронизации почечного поражения при ПЭ, особенно ее раннем развитии – до 34 недели беременности, практически неизвестны нефрологам.

В 2008 г. учеными из Норвегии было опубликовано крупное исследование, показавшее, что рождение маловесных детей сопряжено с риском развития в последующие годы ХБП у матерей [24]. Эта уникальная работа, проводившаяся в течение почти 40 лет, позволила проанализировать связь частоты развития терминальной почечной недостаточности и перенесенной ПЭ. К сожалению, в ней не учитывались сроки развития ПЭ. Оказалось, что риск развития хронической почечной недостаточности у женщин, перенесших ПЭ, был в 4 раза выше, чем в популяции. У 20–40% женщин, не имевших болезней почек до беременности, в течение нескольких лет после родоразрешения сохранялись микроальбуминурия и повышенные цифры АД. Факт того, что у 20–40% пациенток после ПЭ персистирует микроальбуминурия, указывает на возможность необратимого гломерулярного повреждения [2]. Кроме того, ПУ, в том числе и микроальбуминурия, сама по себе вызывает прогрессирующую почечную дисфункцию за счет усиления интерстициального воспаления. [25]. По литературным данным, до 20% женщин, перенесших ПЭ, имеют признаки ХБП после родоразрешения [26, 27].

Конечно, правомерен вопрос, не является ли формирование нефропатии в послеродовом периоде следствием не ПЭ, а почечного заболевания, не диагностированного до наступления беременности. И в ряде случаев получить однозначный ответ не представляется возможным.

Безусловно, достижением последних лет стало предположение о важной роли дисбаланса плацентарных проангиогенных и антиангиогенных факторов как одного из основных механизмов развития ПЭ.

Предпосылками для изучения факторов ангиогенеза при ПЭ явилось сходство клинических проявлений последней и побочных эффектов анти-VEGF-терапии при лечении злокачественных опухолей, которая, как оказалось, может индуцировать развитие ренальной тромботической микроангиопатии (ТМА) [28, 29]. В 2002 г. впервые были опубликованы данные клинических испытаний бевацизумаба – ингибитора VEGF, применение которого приводило к гипертензии и ПУ у больных со злокачественными опухолями разных локализаций [30]. В 2008 г. V. Eremina и соавт. представили шесть клинических наблюдений пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших терапию бевацизумабом. Авторы оценивали функцию почек, уровень суточной ПУ до лечения и вскоре после назначения препарата. У всех констатировано ухудшение функции почек с нарастанием ПУ, возникновением АГ в ближайшие месяцы от начала терапии, что явилось показанием к выполнению биопсии почки. Во всех шести нефробиоптатах выявлена картина ТМА, особенностью морфологической картины было сочетание ТМА с распластыванием малых отростков подоцитов, более выраженным у больных с массивной ПУ. После отмены бевацизумаба функция почек нормализовалась у всех пациентов [28]. Авторы высказали предположение, что снижение уровня VEGF в почке в результате блокады его антителами могло привести к локальной почечной дисфункции эндотелия (у всех больных имелись лишь почечные проявления ТМА и отсутствовали ее системные проявления) вследствие нарушения взаимодействия VEGF со своими рецепторами, экспрессируемыми эндотелиальными клетками клубочков. Сходство клинических проявлений побочных эффектов анти-VEGF терапии и ПЭ привело к тому, что некоторые авторы называют ренальные последствия терапии ингибиторами ангиогенеза «преэклампсия-подобным синдромом» [31].

В 2003 г. S.E. Maynard и соавт. установили наличие дефицита VEGF у пациенток в момент ПЭ. Однако в этом случае ингибиция VEGF была вызвана растворимыми рецепторами к VEGF – VEGFR1, идентифицированными как так называемая растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), которую синтезирует ишемизированная плацента. Установлено, что избыточный синтез sFlt-1 начинается за 5–6 недель до клинической манифестации ПЭ. Этот фактор ингибирует как VEGF, так и PlGF, обеспечивающий васкулогенез, и, циркулируя в кровотоке матери, может вносить свой вклад в развитие системной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе всех клинических проявлений ПЭ. При этом авторы считают дискутабельным вопрос о ведущем значении нарушения плацентации в патогенезе ПЭ, так как избыток sFlt-1 является самостоятельным фактором развития всех клинических проявлений ПЭ, лежащих в основе так называемого «материнского синдрома» [32].

В почках поражение эндотелия представлено картиной гломерулярного капиллярного эндотелиоза с отеком эндотелиальных клеток, утратой ими фенестр и отслойкой от базальной мембраны, приводящими к окклюзии просвета капилляров, что позволяет рассматривать поражение почек при ПЭ как особый тип ТМА, несмотря на редкость тромбозов капиллярных петель клубочков [7, 29].

У больных с ранними и тяжелыми формами ПЭ при биопсии почки в послеродовом периоде в 35–71% случаев выявляется фокально-сегментарный гломерулярный склероз (ФСГС), носящий, как правило, вторичный характер [33]. Среди механизмов развития ФСГС при ПЭ предполагают роль гломерулярного эндотелиоза, внутриклубочковой гипертензии и гиперкоагуляции. У 20–30% пациенток с выявленным после перенесенной ПЭ ФСГС персистирует АГ, тогда как ПУ отсутствует или выражена минимально. У этих женщин при нефробиопсии в динамике гистологические проявления ФСГС сохраняются даже при отсутствии прогрессирования клинических признаков, хотя явления эндотелиоза постепенно исчезают. В отличие от двуконтурности базальных мембран клубочка (БМК) при мембрано-пролиферативном гломерулонефрите 1-го типа, образование которой происходит за счет интерпозиции мезангиальных клеток между эндотелием и базальной мембраной, при ТМА двуконтурность БМК обусловлена ее расщеплением за счет отложения фибрина в субэндотелиальном пространстве. Течение ФСГС у женщин, перенесших ПЭ, более благоприятное, чем течение первичного ФСГС. Другой морфологической находкой, обнаруживаемой при тяжелом течении нефропатии беременных, является фибриноидный некроз и склероз междольковых артерий почек. Эти изменения являются результатом прямого повреждающего действия фульминантного развития тяжелой или злокачественной гипертензии в момент ПЭ. В отдаленном послеродовом периоде у 75% женщин со склерозом междольковых артерий сохраняется устойчивая АГ, нередко с признаками озлокачествления. Очевидно, что именно ФСГГ и склероз внутрипочечных артерий лежат в основе «остаточных изменений» после перенесенной нефропатии беременных, протекающих обычно под маской «гипертонической болезни» или «гипертонического нефрита».

В последние годы получены данные о том, что умеренно выраженный эндотелиоз, считающийся ранее патогномоничным признаком ПЭ, выявляется у 1/3 пациенток с гестационной АГ даже в отсутствие признаков ПЭ. Более того, минимальные гистологические признаки эндотелиоза в виде очагового отека эндотелиальных клеток встречаются у здоровых беременных, что позволило предположить, что патология эндотелиальных клеток клубочка, выраженная минимально, может быть характерна для беременности вообще [29, 34].

В 2007 г. С.A. Karumanchi и соавт. опубликовали данные, полученные на экспериментальных моделях беременных и небеременных крыс, у которых вызывали ПЭ путем введения в вену sFlt-1. Повышенная концентрация в кровотоке sFlt-1 как у беременных, так и у небеременных животных вызывала АГ и ПУ, что напоминало «человеческую» ПЭ. Гистологические исследования ткани почек этих животных указывали на наличие клубочкового эндотелиоза, характерного для ПЭ. При введении рекомбинантного VEGF121 крысам с клинической картиной ПЭ проявления последней быстро регрессировали, демонстрируя дозозависимый эффект [35].

Эти данные подтверждают результаты совместных исследований корейских и американских ученых, продемонстрировавших в 2001 г. регресс индуцированной почечной ТМА у крыс после введения рекомбинантного VEGF121. Свои данные ученые подтверждали в том числе морфологически [36]. Таким образом, блокада VEGF является одним из важнейших патогенетических механизмов гломерулярного повреждения, лежащего в основе «нефрологической» составляющей ПЭ [28, 37].

Исследование E. Robinson и соавт. [38] продемонстрировало, что ингибиция VEGF седиранибом – сильнодействующим ингибитором VEGFR-2 – в течение трех дней индуцирует у пациентов повышение АД. В качестве объяснения этого феномена авторы предложили блокаду VEGF. Точный механизм АГ при дефиците VEGF не известен, однако B. Li с соавт. удалось показать, что VEGFR-2 является основным посредником для осуществления гипотензивного эффекта VEGF (вазодилатация через механизм высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота, простациклина) [32] и ингибирование VEGF способно привести к АГ. Обсуждается также уменьшение площади микроциркуляторного русла вследствие недостатка VEGF как возможная причина АГ. Уменьшение микрососудистого кровотока приводит к увеличению периферического сосудистого сопротивления и снижению концентрации оксида азота. Независимо от этого, VEGF оказывает гипотензивный эффект, воздействуя на барорецепторы эндотелиоцитов [39].

Кроме того, блокада VEGF способна вызвать его дисбаланс с эндотелином, который является мощным вазоконстриктором [40].

Поскольку VEGF необходим для поддержания функционирования подоцитов и регуляции клубочковой фильтрации, его дефицит способен вызвать подоцитопатию и, как результат, ПУ, снижение фильтрационной функции почек, а также гломерулярный эндотелиоз [7] – патогномоничный морфологический признак ПЭ. Установлено, что инактивация одного аллеля гена VEGF ведет к развитию выраженного гломерулосклероза с повреждением подоцитов и эндотелиальных клеток и, как следствие, терминальной почечной недостаточности эмбриона крыс примерно на 9-й неделе гестации [41].

Немногочисленные пока исследования продемонстрировали снижение экспрессии нефрина и синаптоподина в клубочках почек женщин, умерших от ПЭ, и у экспериментальных животных при введении им sFlt-1 или анти-VEGF-антител [42], а также наличие подоцитов в моче женщин с ПЭ [42, 43], что подтверждает предположение о роли подоцитарного повреждения в генезе преэклампсической ПУ. Таким образом, на сегодняшний день существует немало доказательств того, что ингибиция VEGF рецепторами sFlt-1 или анти-VEGF-препаратами способна вызвать гломерулярное поражение. Применительно к ПЭ можно предполагать, что это поражение сочетает в себе гломерулярный эндотелиоз и подоцитопатию (рисунок).

Заключение

Сегодня достигнуты серьезные успехи в изучении патогенеза ПЭ, в том числе механизмов почечного повреждения: доказано, что ишемизированная плацента синтезирует в избытке sFlt-1 – растворимые рецепторы к VEGF. Дефицит VEGF может лежать в основе системной эндотелиальной дисфункции, почечной ТМА, повреждения подоцитов с распластыванием их ножек и, как следствие, развития АГ, нарушения функции почек и ПУ.

Появились данные, что ПЭ способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленном будущем, а рождение маловесных детей сопряжено с развитием терминальной почечной недостаточности спустя многие годы после родов у их матерей. Учитывая, что маловесные дети рождаются, как правило, при развитии ранней ПЭ, вероятно, рано развившаяся ПЭ может рассматриваться и как фактор риска ХБП. Однако, несмотря на высокий интерес нефрологов к проблеме ПЭ в последние годы, данные о влиянии ПЭ на почечное поражение, прогностическом значении сроков развития ПЭ крайне скудны и нуждаются в дальнейшем изучении.

References

  1. Hertig A., Watnick S., Strevens H., Boulanger H., Berkane N., Rondeau E. How should women with pre-eclampsia be followed up? New insights from mechanistic studies. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2008; 4(9): 503-9.
  2. Noris M., Perico N., Remuzzi G. Mechanisms of disease: pre-eclampsia. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2005; 1(2): 98-114.
  3. James P.R., Nelson-Piercy C. Management of hypertension before, during and after pregnancy. Heart. 2004; 90(12): 1499-504.
  4. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., Lim K.H., England L.J., Yu K.F. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2004; 350(7): 672-83.
  5. Maynard SE, Min JY, Lim KH et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J. Clin. Invest. 2003; 111(5): 649-58.
  6. Тареева И.Е. Нефрология. Руководство для врачей. М.: Медицина;2000: 464-73.
  7. Karumanchi S.A., Maynard S.E., Stillman I.E., Epstein F.H., Sukhatme V.P. Preeclampsia: a renal perspective. Kidney Int. 2005; 67(6): 2101-13.
  8. Eremina V., Sood M., Haigh J., Nagy A., Lajoie G., Ferrara N. et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases J. Clin. Invest. 2003; 111(5): 707-16.
  9. Chappal L.C., Enye St., Seed P., Briley A.L., Poston L., Shennan A.H. Adverse perinatal outcomes and risk factors for preeclampsia in women with chronic hypertension: a prospective study. Hypertension. 2008; 51(4): 1002-9.
  10. Aita K., Etoh M., Hamada H., Yokoyama C., Takahashi A., Suzuki T. et al. Acute and transient podocyte loss and proteinuria in preeclamsia. Nephron. Clin. Pract. 2009; 112(2): c65-70.
  11. Garovic V.D., Wagner S.J., Turner S.T., Rosenthal D.W., Watson W.J., Brost B.C. et al. Urinary podocyte excretion as a marker for preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 196(4): 320. e1-7.
  12. Craici I.M., Wagner S.J., Bailey K.R., Fitz-Gibbon P.D., Wood-Wentz C.M., Turner S.T. et al. Podocyturia predates proteinuria and clinical features of preeclampsia: longitudinal prospective study. Hypertension. 2013; 61(6): 1289-96.
  13. Cohen A.W., Burton N.G. Nephrotic syndrome due to preeclamptic nephropathy in hydatidiform mole and coexistent fetus. Obstet. Gynecol. 1979; 53(1): 130-13.
  14. Müller-Deile J., Worthmann K., Saleem M., Tossidou I., Haller H., Schiffer M. The balance of autocrine VEGF-A and VEGF-C determines podocyte survival. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009; 297(6): F1656-67.
  15. National Kidney Foundation. Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI). Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2007; 49(2, Suppl.2): S12-154.
  16. Mith М.С., Moran Р., Ward M.K., Davison J.M. Assessment of glomerular filtration rate during pregnancy using the MDRD formula. BJOG: Br. J. Obstet. Gynaecol. 2008; 115(1): 109-12.
  17. Scaffer N.K., Dill L.V., Cadden J.F. Uric acid clearance in normal pregnancy and preeclampsia. J. Clin. Invest. 1943; 22(2): 201-6.
  18. Simon M., Gröne H.J., Jöhren O., Kullmer J., Plate K.H., Risau W., Fuchs E. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in human renal ontogenesis and in adult kidney. Am. J. Physiol. 1995; 268(2, Pt 2): F240-50.
  19. Nisell H., Lintu H., Lunell N.O., Möllerström G., Pettersson E. Blood pressure and renal function seven years after pregnancy complicated by hypertension. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1995; 102(11): 876-81.
  20. Kearney J.B., Kappas N.C., Ellerstrom C., DiPaola F.W., Bautch V.L. The VEGF receptor flt-1 (VEGFR-1) is a positive modulator of vascular sprout formation and branching morphogenesis. Blood. 2004; 103(12): 4527-35.
  21. Muller-Deile J., Schiffer M. Renal involvement in preeclampsia: similarities to VEGF ablation therapy. J. Pregnancy. 2011; 2011: 176973.
  22. Ballermann B.J. Glomerular endothelial cell differentiation. Kidney Int. 2005; 67(5): 1668-71.
  23. Rodie V., Freeman D.J., Sattar N., Greer I.A. Pre-eclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy? Atherosclerosis. 2004; 175(2):189-202.
  24. Vikse B.E., Irgens L.M., Leivestad T., Skjaerven R., Iversen B.M. Preeclampsia and the risk of end-stage renal diseasе. N. Engl. J. Med. 2008; 359(8): 800-9.
  25. Abbate M., Zoja C., Remuzzi G. How does proteinuria cause progressive renal damage? J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17(11):2974-84.
  26. Nakagawa T., Lan H.Y., Zhu H.J., Kang D.H., Schreiner G.F., Johnson R.J. Differential regulation of VEGF by TGF-beta and hypoxia in rat proximal tubular cells. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004; 287(4): F658-64.
  27. Reiter L., Brown M.A., Whitworth J.A. Hypertension in pregnancy: the incidence of underlying renal disease and essential hypertension. Am. J. Kidney Dis. 1994; 24(6): 883-7.
  28. Duley L., Gülmezoglu A.M., Henderson-Smart D.J., Chou D. Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with pre-eclampsia. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; (11): CD000025.
  29. Stillman I.E., Karumanchi S.A. The glomerular injury of preeclampsia. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18(8): 2281-4.
  30. Yang J.C., Haworth L., Steinberg S.M., Rosenberg S.A., Novotny W. A randomized double-blind placebo controlled trial of bevacizumab (anti-VEGF antibody) demonstrating a prolongation in time to progression in patients with metastatic renal cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002; 21: abstr.15.
  31. Patel T.V., Morgan J.A., Demetri G.D., George S., Maki R.G., Quigley M., Humphreys B.D. A preeclampsia-like syndrome characterized by reversible hypertension and proteinuria indused by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and sorafenib. J. Natl. Cancer Inst. 2008; 100(4): 282-4.
  32. Li B., Ogasawara A.K., Yang R., Wei W., He G.W., Zioncheck T.F. et al. KDR (VEGF receptor 2) is the major mediator for the hypotensive effect of VEGF. Hypertension. 2002; 39(6): 1095-100.
  33. Hay J.E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008; 47(3): 1067-76.
  34. Strevens H., Wide-Swensson D., Hansen A., Horn T., Ingemarsson I., Larsen S. еt al. Glomerular endotheliosis in normal pregnancy and pre-eclampsia. BJOG: Br. J. Obstet. Gynaecol. 2003; 110(9): 831-6.
  35. Lima F., Khamashta M.A., Buchanan N.M., Kerslake S., Hunt B.J., Hughes G.R. A study of sixty pregnancies in patients with antiphospholipid syndrome. Clin. Exp. Rheumatol.1996; 14(2): 131-6.
  36. Suga S., Kim Y.G., Joly A., Puchacz E., Kang D.H., Jefferson J.A. et al. Vascular endothelial grown factor (VEGF121) protects rats from renal infarction in thrombotic microangiopathy. Kidney Int. 2001; 60(4):1297-308.
  37. Ballermann B.J. Glomerular endothelial cell differentiation. Kidney Int. 2005; 67(5): 1668-71.
  38. Robinson E.S., Matulonis U.A., Ivy P., Berlin S.T., Tyburski K., Penson R.T., Humphreys B.D. Rapid development of hypertension and proteinuria with cediranib, an oral vascular endothelial grown factor receptor inhibitor. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5(3): 477-83.
  39. Yang R., Ogasawara A.K., Zioncheck T.F., Ren Z., He G.W., DeGuzman G.G. et al. Exaggerated hypotensive effect of vascular endothelial growth factor in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2002; 39(3): 815-20.
  40. Okuda Y., Tsurumaru K., Suzuki S., Miyauchi T., Asano M., Hong Y. et al. Hypoxia and endothelin-1 induce VEGF production in human vascular smooth muscle cells. Life Sci. 1998; 63(6): 477-84.
  41. Quaggin S.E., Coffman T.M. Toward a mouse model of diabetic nephropathy: is endothelial nitric oxide synthase the missing link? J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18(2): 364-6.
  42. Gaber L.W., Spargo B.H. Pregnancy-induced nephropathy: The significance of focal segmental glomerulosclerosis. Am. J. Kidney Dis. 1987; 9(4):317-23.
  43. Garovic V.D., Wagner S.J., Petrovic L.M., Gray C.E., Hall P., Sugimoto H. et al. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin, but not podocin, is decreased in kidney sections from women with preeclampsia. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(4): 1136-43.

About the Authors

Merkusheva Liudmila, nephrologist, therapeutic department, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: milka0013@mail.ru.
Kozlovskaya Natalia, MD, PhD, Prof., Professor at the Department of Nephrology and Hemodialysis, Faculty for Postgraduate Training of Physicians,
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Russia, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya str. 2, bld. 4. E-mail: nkozlovskaya@yandex.ru.

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.