Подкомитет стандартизации Международного общества по удержанию мочи (International Continence Society — ICS) в 2002 г. определил гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) как симптомокомплекс, сопровождающийся ургентностью с недержанием мочи (НМ) или без него, часто в сочетании с поллакиурией и ноктурией при отсутствии в мочевых путях доказанной инфекции или другой очевидной патологии. Синонимы ГМП: синдром императивных позывов или синдром ургентности и учащенного мочеиспускания [4, 13, 16].
ГМП — тяжелое расстройство мочеиспускания, которым страдает, по данным разных авторов, от 12 до 22% взрослого населения нашей планеты [2, 4, 12, 13, 16]. Однако истинная распространенность ГМП недооценивается, так как подавляющее большинство исследований включает пациентов только с одним из симптомов ургентного НМ [6].
По данным С. Temml и соавт. [18], частота синдрома ГМП у женщин составляет 16,8 против 10,2% у мужчин.
По данным других исследований, распространенность синдрома ГМП у мужчин и женщин примерно одинакова. Многоцентровое исследование в 6 европейских странах, основанное на опросе 16 776 человек старше 40 лет, выявило наличие симптомов ГМП у 16,6% респондентов, среди которых 55% женщин и 45% мужчин. При этом количество больных старше 60 лет составило 62% [10].
Согласно результатам другого исследования [17], проведенного в США на основании телефонного опроса 5204 респондентов старше 18 лет, симптомы ГМП были выявлены у 16,9% опрошенных женщин и 16% мужчин. Причем распространенность заболевания увеличивалась пропорционально возрасту опрошенных: до30% у лиц старше 65 лет и до 40% — после 70 лет. В целом, можно говорить об увеличении общей частоты синдрома ГМП с возрастом независимо от пола.
В основе ГМП лежит гиперактивность детрузора (ГД). Термин «гиперактивный детрузор» означает его непроизвольные сокращения с амплитудой более 5 см вод. ст., возникающие спонтанно или спровоцированно (при изменении положения тела, кашле и т.д.) в фазе накопления при цистометрии. Различают нейрогенную и идиопатическую формы ГД. Если причиной сокращений является какое-либо неврологическое заболевание, то используют термин «нейрогенная ГД», а если причина сокращений неизвестна - «идиопатическая ГД» [1—3].
Однако в недавно проведенном H. Hashim и P. Abrams [9] ретроспективном исследовании доказано, что не у всех пациентов, страдающих ГМП, имеется уродинамически доказанная ГД, и наоборот. Обследовав 1076 пациентов с ГМП, авторы лишь в 64% случаев получили уродинамическое подтверждение диагноза. В связи с этим уродинамическим исследованиям, которые ранее считали необходимым этапом в обследовании пациентов с ГМП, в настоящий момент отводится вспомогательная роль при рефрактерных к терапии случаях или при планировании оперативного лечения [4, 13].
В настоящее время базовый минимум диагностических процедур, рекомендованный ICS с целью диагностики ГМП, включает сбор анамнеза, физикальное обследование, анализы мочи, измерение объема остаточной мочи, дневник мочеиспусканий и анкету качества жизни.
Главной целью при сборе анамнеза становится определение начала и продолжительности симптомов. В беседе с пациенткой выявляют факторы, провоцирующие заболевание: тяжелый физический труд, оперативные вмешательства на органах малого таза, характер и количество родов, длительность интергенетического интервала, травмы, воздействие ионизирующего излучения, прием лекарственных препаратов. Необходимо обратить внимание на наличие сопутствующих заболеваний, в том числе мочекаменной болезни, заболеваний эндокринной и нервной систем, сексуальных и психических расстройств, патологии желудочно-кишечного тракта. Важно выяснить у пациентки характер и особенности предыдущей терапии, ее влияние на симптоматику ГМП.
Весьма ценную информацию содержат ответы на вопросы о регулярности менструального цикла, нарушениях самочувствия во время менструации и применяемых методах контрацепции.
У пациенток, находящихся в постменопаузальном периоде, выясняют, какова его продолжительность, используется ли заместительная гормональная терапия, какова ее эффективность в облегчении симптомов менопаузы.
Особого внимания требуют вопросы о возможном наличии других симптомов нарушения мочеиспускания (слабая струя мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря, прерывистое мочеиспускание, боль при мочеиспускании и др.), любых визуальных изменениях мочи.
Беседуя с больными, необходимо уточнить все особенности характера мочеиспускания, объективная оценка которых возможна при тщательном изучении дневника мочеиспусканий, заполняемого самой пациенткой на протяжении 2—3 сут. В дневнике должны быть зарегистрированы время и объем каждого мочеиспускания, отмечены все ургентные позывы, эпизоды НМ. Правильно заполненный дневник отражает всю ценную информацию, позволяющую специалисту уже при первичном осмотре предположить тип и степень нарушения мочеиспускания [2, 4, 13].
При физикальном обследовании оценивают общее состояние пациентки, выполняют традиционные гинекологические и специальные исследования. При гинекологическом осмотре обращают внимание на состояние наружных половых органов для исключения вульвита и происхождения выделений из преддверия влагалища, учитывают характер и степень оволосения, развитие малых и больших половых губ, наличие любых патологических процессов в области промежности. При влагалищном исследовании необходимо исключить опущение и выпадение тазовых органов их степень. А у женщин старшей возрастной группы на фоне дефицита эстрогенов возможно опущение стенок уретры. Отмечают признаки дефицита эстрогенов: атрофичность, бледность, отсутствие складчатости слизистой оболочки влагалища. Обязательно проводят осмотр шейки матки с помощью зеркал и бимануальное исследование. НМ и пролапс гениталий подтверждают проведением специальных проб — кашлевой и Вальсальвы [5].
Важно помнить, что повышенная чувствительность мочевого пузыря при воспалительных процессах нижних мочевых путей может стать причиной возникновения симптомов, характерных для ГМП. В этом случае наличие гематурии обеспечивает правильный алгоритм действия для дальнейшего проведения исследований (дополнительные анализы мочи, цистоуретроскопия с возможной биопсией и др.) [4]. Глюкозурия требует исключить сахарный диабет, способствующий развитию симптоматики, сходной с таковой при ГМП. Необходимо отметить, что болезненное мочеиспускание не является признаком, характерным для ГМП.
Объем остаточной мочи обычно определяют с помощью УЗИ. Патологическим считается количество остаточной мочи более 50 мл либо более 20% от ее выделенного объема, что вызывает необходимость проведения комбинированного уродинамического исследования [5].
У пациенток с ГМП отчетливо прослеживается тенденция к снижению качества жизни за счет вынужденного ограничения активности в различных сферах жизни (социальная, профессиональная и т.д.) [4, 7, 11]. Часто пациентки с ГМП страдают из-за нарушения сна, депрессии. Поскольку симптомы ГМП в значительной степени снижают качество жизни женщины, врачу необходимо иметь базисную точку отсчета столь важного аспекта. Оценку качества жизни целесообразно проводить с использованием стандартизованной анкеты Кинга о состоянии здоровья (англ.: the King’s Health Questionnaire — KHQ) или опросника качества жизни (EQ5D).
Несмотря на существование объективных и субъективных критериев измерения оценки нарушения мочеиспускания – поллакиурии, ноктурии, НМ и снижения качества жизни, на сегодняшний день не существует ни объективного, ни субъективного универсального критерия для измерения степени ургентности, которая является ключевым симптомом ГМП. Предпринималось множество попыток разработать шкалу для измерения степени ургентности, однако большинство из них лишь частично отражают этот симптом.
Механизмы, приводящие к развитию ГМП, в настоящее время недостаточно изучены [4, 13]. На сегодняшний день существует три основные гипотезы относительно причин развития ГМП.
Гипотеза автономного мочевого пузыря предполагает модулярное строение детрузора. Каждый модуль представляет собой участок, иннервируемый собственным интрамуральным ганглием мочевого пузыря или узлом интерстициальных клеток, которые в совокупности образуют миовезикальное сплетение. Через интрамуральные нервы, интерстициальные клеточные сплетения или непосредственно через мышечные клетки осуществляется синхронизированная деятельность миовезикального сплетения. Согласно этой теории, в физиологических условиях во время наполнения мочевого пузыря имеет место минимальная автономная активность с немикционными сокращениями и фазовыми сенсорными разрядами.
В соответствии с миогенной гипотезой, для развития патологических сокращений детрузора необходимы структурные изменения гладкой мускулатуры мочевого пузыря. Эту теорию подтверждает тот факт, что с возрастом частота симптомов ГМП возрастает. При физиологическом старении снижается способность тканей к репарации, уменьшается их эластичность, усиливается клеточная атрофия, дегенерация нервных окончаний, изменятся тонус гладкой мускулатуры, истончается уротелий и ухудшается кровоснабжение. Полагают, что развитие гипоксии детрузора и как следствие ее метаболические изменения нарушают его сократительную способность. Это позволяет предположить, что ишемия и гипоксия могут лежать в основе повреждения интрамуральных нейронов и приводить к изменению функции гладкой мускулатуры мочевого пузыря у пациенток с нестабильностью детрузора. Ишемия приводит к апоптозу гладкомышечных клеток и нарушению нервной проводимости. Поскольку нервная ткань является чувствительной к ишемии, некоторые из этих повреждений практически необратимы. Так, частичная денервация детрузора, независимо от причины ее возникновения, может изменять биофизические свойства гладкой мускулатуры, приводя к повышенной возбудимости и электрическому сцеплению между клетками. Вследствие этого любое сокращение локального участка детрузора, распространяясь по всей стенке мочевого пузыря, трансформируется в координированное миогенное сокращение всего мочевого пузыря [13].
Миогенную теорию подтверждает тот факт, что у женщин в период климактерия имеются дефицит эстрогенов и связанные с ним атрофические изменения в уротелии, дистрофические изменения в мышце мочевого пузыря [1]. Отдельные нейроны в спинном мозге содержат эстрогеновые рецепторы, а их присутствие в нейронах центральных областей головного мозга повышает возможность того, что эндокринные возрастные изменения могут действовать через супраспинальный контроль мочеиспускания. Показано, что холинергические нейроны спинного мозга являются мишенями для эстрогенов, способствующих их выживанию и росту. Этот факт еще раз подчеркивает, что ГМП обусловлен возрастными изменениями не только в мочевых путях, но и в центральной нервной системе (ЦНС).
Нейрогенная гипотеза опирается на факт повреждения ингибиторных центров, расположенных в головном и спинном мозге, а также на сенсибилизацию периферических афферентных и эфферентных нервных окончаний мочевого пузыря, что приводит к растормаживанию мочеиспускательного рефлекса. Подобные изменения могут происходить в результате поражения головного мозга, приводя к повреждению аксональных путей спинного мозга, нарушающему спинальный рефлекс мочевого пузыря. Описанные изменения могут происходить ив результате так называемой синаптической пластичности, приводящей к реорганизации крестцовой активности с появлением новых рефлексов, что может быть следствием сенсибилизации периферических афферентных окончаний мочевого пузыря. Нейрогенные причины встречаются у пациенток с рассеянным склерозом, паркинсонизмом и цереброваскулярной патологией [1—3, 13].
Все три вышеописанные теории сводятся к общему знаменателю: нервная дегенерация является общим механизмом развития ГМП, что указывает на главенствующую роль нервной системы в контроле накопительной функции мочевого пузыря. Подтверждением этому служат данные исследований последних лет [9, 11], указывающие на взаимосвязь симптомов ГМП с содержанием фактора роста нервов (м-ФРН) в моче, а также на его изменения после лечения антимускариновыми препаратами и ботулиническим токсином А.
Знание этиопатогенетических механизмов ГМП необходимо для проведения наиболее эффективной терапии. На сегодняшний день одним из оптимальных препаратов группы м-холиноблокаторов является солифенацина сукцинат, но вместе с тем не последнюю роль играет использование элементов поведенческой терапии.
Международные исследования последних лет, проведенные с нашим участием, показали, что прием солифенацина сукцината приводит к статистически значимому уменьшению выраженности всех симптомов ГМП. За период наблюдения в течение 8—16 нед отмечались снижение частоты мочеиспусканий и хорошая оценка пациентками проводимого лечения. Через 16 нед не было выявлено статистически значимых различий между группами: на фоне приема солифенацина с тренировкой мочевого пузыря или без нее в отношении таких симптомов, как ургентность и ургентное НМ. Анализ частоты побочных явлений показал их низкий уровень, а сухость во рту, отмеченная в обеих группах, была легкой или средней степени выраженности. Таким образом, совместное использование приема солифенацина итренировки мочевого пузыря по сравнению с монотерапией солифенацином у больных сГМП позволяет эффективнее снижать частоту мочеиспусканий, но не имеет преимуществ в отношении симптомов ургентности и ургентного НМ [12].
В 1986 г. нейробиолог Рита Леви-Монтальчини (Италия) и биохимик Стэнли Коэн (США) получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие ФРН — нейротрофического пептида, который стимулирует рост, пластичность и дифференциацию нейронов и уменьшает их апоптоз [14]. У человека данный фактор кодируется геном на первой хромосоме. ФРН является родоначальником особой и наиболее специфической по своей биологической активности группы факторов, получившей название «семейство нейротрофинов». Нейротрофины — это обобщенное название секретируемых белков, поддерживающих жизнеспособность нейронов. Эти белки в свою очередь входят в обширное семейство факторов роста. Им принадлежит особая роль — воздействия на нейроны.
ФРН синтезируется клетками ЦНС, наиболее интенсивно в гиппокампе, хотя клетки и многих других отделов ЦНС способны его синтезировать и выделять. Кроме того, ФРН экспрессируется и в других органах и тканях, равно как и другие факторы роста, не называемые нейротрофинами.
В мочевых путях ФРН вырабатывается уротелием и гладкомышечными клетками [15]. Его сигнал передается нейронами в обратном направлении и приводит к увеличению синтеза ацетилхолина за счет усиления продукции ацетилхолинтрансферазы — фермента, обеспечивающего синтез этого нейромедиатора. ФРН также опосредует свой эффект нацентральную ипериферичес-кую нервную систему через два поверхностных рецептора — высокоаффинный и тирозинкиназный.
В связи с тем что ФРН играет важнейшую роль в регуляции функции нервной системы, его синтез изменяется при повреждении спинного мозга, денервации мочевого пузыря и др. При этом сигнал транспортируется вдоль афферентных волокон мочевого пузыря к спинному мозгу.
Исследование, проведенное в Тайване Liu Hsin-Tzu и соавт. [11], показало, что содержание ФРН в моче (м-ФРН) может рассматриваться в качестве биологического маркера для оценки эффективности лечения ГМП антимускариновыми препаратами. Исследователи определяли содержание м-ФРН и сопоставляли с уровнем креатинина (Кр) в моче. В этом исследовании участвовали 70 пациентов с ГМП и 38 здоровых добровольцев. Пациенты исследуемой группы (n=70) принимали толтеродин пролонгированного действия в дозе 4 мг 1 раз в день peros. В моче определяли среднюю величину ФРН, нормализованного по креатинину (м-ФРН/Кр), исход-но, через 1, 2 и 3 мес от начала лечения и через 1 мес после прекращения лечения. Соотношение уровней м-ФРН/Кр измеряли методом твердофазного иммуноферментного анализа. По окончании исследования были получены следующие результаты: у здоровых добровольцев концентрация м-ФРН/Кр составила 0,005±0,003, что было статистически значимо ниже, чем у пациентов, страдающих ГМП. Через 3 мес лечения концентрация м-ФРН/Кр в исследуемой группе значительно снизилась у 50 пациентов с клиническими признаками улучшения (исходно — 1,10±0,26, после лечения — 0.41±0.09), причем снижение было статистически значимым (p=0,008). У 20 пациентов, устойчивых к лечению, средняя концентрация м-ФРН/Кр исходно составила 1,38±0,54, а через 3 мес лечения — 1,30±0,46 (p=0,879). При этом нужно учесть, что у 30% участников исследования исходный уровень м-ФРН был ниже уровня чувствительности аналитического метода, включая 14 пациентов с положительным терапевтическим эффектом и 7 пациентов с неэффективным лечением.
Таким образом, суммарно из всех 70 пациентов, включая 30% с нулевым исходным уровнем м-ФРН, для 49 человек можно было определить исходную концентрацию м-ФРН 1,69, которая через 3 мес лечения снизилась на 0,74, т.е до 0.95. Однако через 1 мес после прекращения лечения было обнаружено повышение уровня м-ФРН до 0,83±0,33 у 23 респондентов с положительным клиническим эффектом и до 2,72±1,41 у 5 пациентов с неэффективной терапией. Изменения уровня м-ФРН ассоциировались с изменением индекса ургентности как на фоне лечения, так и после его прекращения. Однако ограничением данного исследования явилось отсутствие контрольной группы в процессе лечения.
В другом исследовании, проведенном также Liu Hsin-Tzu и соавт. [10], изучали уровни м-ФРН у пациентов с ГМП до и поле введения ботулинического токсина А в детрузор. В исследовании участвовали 143 пациента с идиопатической ГД и 100 — с нейрогенной ГД. Исследуемая группа была разделена на 3 подгруппы: с хорошим эффектом от м-холиноблокаторов, с отсутствием эффекта и не получавших лечение. Контрольную группу составили 38 добровольцев без симптомов заболевания нижних отделов мочевых путей.
Критериями включения в исследуемую группу явились наличие признаков ургентности с подтеканием мочи и без такового; видеоуродинамическое подтверждение диагноза ГМП.
Инъекции ботулинического токсина А в детрузор (100 ЕД при идиопатической ГД и 200 ЕД при нейрогенной ГД) были выполнены 24 пациентам с идиопатической ГД и 19 — с нейрогенной ГД, у которых терапия антихолинергическими препаратами была неэффективной.
Пробы мочи были получены у лиц контроль-ной группы и у пациентов исследуемых групп. Сравнивали уровни м-ФРН/Кр у здоровых лиц и пациентов с ГД исходно и через 3 мес после инъекции ботулинического токсина А. По окончании исследования были получены следующие результаты: средние уровни м-ФРН/Кр были статистически значимо выше у 65 пациентов с нелеченой идиопатической ГД (1,44±2,66; р=0,000) и у 59 — с нелеченой нейрогенной ГД (0,62±1,22; р=0,000) по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе (0,005±0,019). В тех случаях, когда лечение ботулиническим токсином А оказалось эффективным, были наиболее значимо снижены уровни м-ФРН/Кр при идиопатической (0,07±0,12; р=0,025) и нейрогенной ГД (0,096±0,017; р=0,033), в то время как при отсутствии эффекта они не снизились. Следует отметить, что уровни м-ФРН оста-вались статистически значимо более высокими через 3 мес у 7 пациентов с идиопатической ГД (1,01±1,25) и у 5 — с нейрогенной ГД (1,64±2,39), не ответивших на лечение ботулиническим токсином А. Основным ограничением этого исследования явился широкий разброс значений м-ФРН и отсутствие сопоставимой по возрасту контрольной группы. Авторы указывают, что определение уровня м-ФРН/Кр может оказать значительную помощь в диагностике идиопатической и нейрогенной ГД, а также в оценке эффективности лечения ботулиническом токсином А.
Таким образом, исследования последних лет показали, что м-ФРН является весьма чувствительным биомаркером, который можно использовать как для верификации диагноза ГМП, так и для прогнозирования эффективности лечения. Этот вывод может стать ключом к более глубокому пониманию патогенеза ГМП и открывает широкие перспективы для разработки новых подходов к диагностике и лечению заболевания.
