Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) ‒ одна из наиболее распространенных и сложных проблем в современной урогинекологии. Несмотря на то что данное заболевание не ведет к летальному исходу или серьезным нарушениям общего состояния, оно приводит пациенток к социальному остракизму, резкому снижению качества жизни, депрессиям, неврозам, сексуальным расстройствам [5,14,17].
Распространенность ГМП среди населения как женского, так и мужского пола достаточно широка. По данным последних популяционных исследований, проведенных в европейских странах (Франция, Германия, Италия, Испания, Швеция, Великобритания) и США, симптомы ургентного мочеиспускания отмечают не менее 17% населения старше 40 лет, из них 56% составляют женщины и 44% — мужчины [18]. Причем с возрастом частота симптомов возрастает на 30% у лиц старше 65 лет и на 40% ‒ после 70 лет [7].
Данное заболевание является многофакторным. Одной из наиболее частых причин развития данной патологии у женщин являются воспалительные заболевания мочевых путей. По данным разных авторов, от 50 до 70% пациенток, страдающих императивными формами расстройств мочеиспускания, отмечают в анамнезе хронические циститы или уретриты [5, 14].
Второй по частоте и значимости причиной развития ГМП является эстрогенная недостаточность. Большинство женщин старше 45 лет указывают на совпадение начала заболевания с наступлением менопаузы. Распространенность этого симптомокомплекса зависит от длительности постменопаузы и увеличивается с 15,5% при постменопаузе до 5 лет до 71,4% при длительности постменопаузы более 20 лет, что связывают с нарастанием эстрогенного дефицита и как следствие этого с ишемией мочевого пузыря и атрофией уротелия [1, 3].
Причиной развития ГМП может являться различная неврологическая патология: ишемия головного мозга, инсульт, рассеянный склероз, паркинсонизм, травмы, опухоли, кисты головного и спинного мозга [5, 14]. Неврологическая патология часто недооценивается у пациенток с нарушениями мочеиспускания, вследствие чего больные долгое время не получают необходимого лечения. Нередко ГМП возникает у женщин, перенесших различные гинекологические операции: экстирпацию матки, а также эндоуретральные операции. Развитие нарушений мочеиспускания и недержания мочи у женщин после радикальных операций на матке, вероятно, связано с парасимпатической и соматической денервацией мочевого пузыря, уретры и мышц тазового дна, нарушением анатомических взаимоотношений органов малого таза. Если во время операции удаляют яичники, то дополнительно возникает гипоэстрогения [5, 20].
Среди других причин возникновения данного заболевания некоторые авторы выделяют сахарный диабет и малоподвижный образ жизни [5, 14], так как обе причины вызывают ишемию мочевого пузыря и нарушение процессов нервно-мышечной передачи в нем.
Патогенез ГМП является предметом дискуссий и до настоящего времени до конца не изучен. Старое представление о патогенезе синдрома императивного мочеиспускания базируется на нарушении иннервации мочевого пузыря и уретры. Вышеперечисленные причины (воспаление, ишемия, травмы) могут вызывать повреждение холинергических нервных волокон, иннервирующих детрузор. В неизмененных холинергических волокнах развивается повышенная чувствительность к холинергической нервной стимуляции, что проявляется нестабильными сокращениями детрузора [3, 11].
На сегодняшний день существуют несколько теорий развития ГМП, основными их которых являются: нейрогенная теория, теория миогенной дистрофии детрузора и автономная гипотеза. Согласно нейрогенной теории, мочеиспускание представляет собой сложный рефлекторный акт, контролируемый центрами спинного и головного мозга. Накопление мочи зависит: 1) от спинальных рефлекторных механизмов, активирующих симпатические (через поясничный отдел спинного мозга) и соматические проводящие пути к уретре; 2) от тонической подавляющей системы в головном мозге, которая подавляет передачу парасимпатического возбуждения к детрузору. Мочеиспускание осуществляется посредством угнетения симпатических и соматических путей передачи и активации спинобульбоспинальных парасимпатических рефлекторных путей, проходящих через центр мочеиспускания в «клювовидном мосту» (rostral pons). Результаты экспериментальных, физиологических и анатомических исследований подтверждают предположение о наличии в стволовой части мозга (rostral pons) центра мочеиспускания, который функционирует по типу «вспышек» нейрогенной активности и стимулирует рефлекторную цепь мочеиспускания. Пусковая точка, по-видимому, регулирует «возможности» мочевого пузыря (он начинает функционировать при критическом уровне афферентной активности, поступающей от барорецепторов в стенке мочевого пузыря), а также координирует активность мочевого пузыря и наружного сфинктера уретры. Центр мочеиспускания в стволе находится под влиянием высших регулирующих центров головного мозга. Стимуляция участков переднего и латерального гипоталамуса у животных вызывает сокращения мочевого пузыря и мочеиспускание. Стимуляция задних и медиальных участков гипоталамуса приводит к подавлению активности мочевого пузыря. Исследования у людей с использованием томографии с протонной эмиссией показали, что два участка коры (правый дорсолатеральный префронтальный участок коры и передняя опоясывающая извилина) в момент мочеиспускания активны. Установлено, что активные участки располагаются преимущественно в правой части мозга. Таким образом, очевидно, что различные изменения как в периферической, так и в центральной нервной системе могут быть причиной развития гиперактивности детрузора [3, 5, 14].
Согласно миогенной теории, патогенез ГМП заключается в том, что в основе дисфункции детрузора лежит недостаточность его энергетического метаболизма, обусловленная многими факторами — воспалением, обструкцией мочевых путей, дефицитом эстрогенов и т.д., в том числе расстройствами кровообращения. Указанное звено патогенеза схематически можно представить следующим образом: повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы → спазм артериальных сосудов мочевого пузыря → нарушение поступления и утилизации кислорода в гладкомышечных клетках детрузора → энергетическая гипоксия → дистрофические изменения в клетках детрузора → чрезмембранные нарушения транспорта кальция → гиперактивность детрузора → уменьшение резервуарной функции мочевого пузыря → синдром императивного мочеиспускания [2].
Согласно автономной теории, все структуры мочевого пузыря координируются для формирования патологического сокращения. В последние годы в мочевом пузыре были обнаружены клетки, похожие на интерстициальные клетки желудочного тракта. Исследования показали, что интерстициальные клетки (ICs) расположены в собственной пластине субуротелиальной области слизистой оболочки мочевого пузыря, в детрузоре, и являются посредниками в передаче сигналов от нервных волокон к гладкой мускулатуре. Детрузорные интерстициальные клетки отвечают на возбуждение холинергических агонистов, активируя выход ионов кальция (Са2+). Клетки подслизистого слоя не отвечают на мускариновое возбуждение, что является важным различием физиологических свойств между интерстициальными клетками двух отделов мочевого пузыря. Однако ICs подслизистого слоя отвечают на возбуждение пуринергических агонистов, таких как аденозинтрифосфорная кислота, запуская выход Са2+. Этот процесс поддерживает сенсорный обмен между уротелием, сенсорными нейронами и детрузором. Автономная гипотеза определяет потенциальную роль промежуточных клеток в развитии нарушений нервно-мышечной передачи, но механизм формирования патологических сокращений детрузора не раскрыт [9, 12].
В последние годы особое внимание уделяется уротелиогенной теории патогенеза ГМП. Данная теория предполагает, что изменения чувствительности и «сцепления» в сети уротелий — миофибробласт приводит к повышению сократительной способности мочевого пузыря [9, 11]. Уротелий представляет собой не только пассивный барьер между мочой и тканями мочевого пузыря. В действительности он является активной секреторной тканью, которая реагирует на различные стимулы, включая пассивное растяжение, ишемию и воздействие токсинов. Клетки уротелия и субуротелия формируют интегрированную структуру, которая непосредственно стимулирует детрузор, а также синтезирует химические медиаторы, стимулирующие центростремительные нервные волокна. Наиболее важным медиатором уротелия является нейрогенный фактор роста (NGF). NGF — пептид, синтезируемый уротелием и гладкомышечными клетками мочевого пузыря. Его основная роль: обеспечение жизнеспособности и дифференцировки сенсорных и симпатических нейронов, а также поддержание многих классических нейротрофических функций.
Из ранее проведенных экспериментальных и клинических работ известно, что уровень NGF в мочевом пузыре повышается у пациентов с ГМП и гипертрофией мочевого пузыря. Так, с помощью гистохимического метода установлено, что уровень NGF в мочевом пузыре повышается почти в 3 раза у женщин с идиопатическим ГМП и интерстициальным циститом [13]. T. Yokoyama и соавт. [21] определяли уровень NGF в моче у женщин с детрузорной гиперактивностью в нескольких группах: с идиопатическим ГМП, нейрогенной гиперактивностью детрузора, с гипертрофией мочевого пузыря, с цереброваскулярными заболеваниями — и показали, что уровень NGF во всех группах был в десятки раз выше, чем в контрольной группе (колебания от 39,5 до 60,2, в контрольной группе — 12,9±1,7; p<0,05). Дальнейшие работы продемонстрировали, что концентрация NGF в моче у больных с ГМП прямо пропорциональна тяжести заболевания. В одном из исследований [14] установлено, что в группе женщин с тяжелым течением ГМП, сопровождающимся императивным недержанием мочи, уровень NGF был значительно выше, чем в группе с более легким течением ГМП без недержания мочи (49,3±97,9 при тяжелом течении, 10,9±15,4 при легком течении, 1,52±4,05 в контрольной группе; p=0,015). В связи с этим пришли к выводу, что NGF является достоверным биомаркером гиперактивности мочевого пузыря [13, 15].
Дальнейшие исследования функции уротелия и NGF показали, что данный медиатор не только имеет диагностическое значение, но и играет важную роль в патогенезе ГМП. Из экспериментальных работ известно, что локальное введение NGF повышает чувствительность афферентных путей и индуцирует гиперактивность мочевого пузыря [12]. Согласно последним исследованиям, NGF индуцирует гипертрофию афферентных нейронов в мочевом пузыре и дорсальных ганглиях. В состав афферентных нейронов входят немиелинизированные С-волокна двух типов. Первый тип проявляет чувствительность к изолектину В4, другой тип волокон чувствителен к субстанции Р и кальцитонин генсвязывающему пептиду, продукция которых регулируется NGF. Исследования показали, что в детрузоре находится более чем 90% афферентных С-волокон. Избыточная продукция NGF в мочевом пузыре может индуцировать сенсибилизацию этих волокон, в частности, посредством активации ванилоид-рецепторов типа 1 (TRPV1), что приводит к возникновению императивных симптомов [9, 16, 21].
Какие механизмы могут влиять на экспрессию NGF? В ряде экспериментальных и клинических работ показано, что избыточная продукция NGF – это следствие гипертрофии мочевого пузыря [16]. В этом случае гипертрофированные гладкомышечные клетки потенцируют продукцию NGF клетками уротелия. В других работах высказывалось предположение, что причиной избыточной экспрессии NGF является ишемия мочевого пузыря и что при хроническом цистите синтез NGF стимулируют медиаторы воспаления, в частности интерлейкин-1 [12, 21]. Однако молекулярно-генетические механизмы, влияющие на экспрессию NGF, остаются до конца не изученными.
Все вышеперечисленные патогенетические механизмы могут играть роль в развитии ГМП, и формирование патологической реакции может произойти на любом уровне (центральном, периферическом). В связи с этим мы считаем важным выделение клинико-патогенетических форм заболевания, позволивших определить оптимальную лечебную тактику.
Симптоматика ГМП обусловлена избыточной активностью мышцы мочевого пузыря — детрузора, неадекватной реакцией его на наполнение и выражается в поллакиурии (частые позывы на мочеиспускание, более 8 раз в сутки), императивных (ургентных) позывах на мочеиспускание (ощущение неотвратимости мочеиспускания), никтурии (частые мочеиспускания в ночное время), императивном недержании мочи (неудержание мочи при сильном позыве).
В тяжелых случаях заболевание ведет к снижению работоспособности, развитию неврозов, депрессии, нарушениям сна, сексуальным дисфункциям.
Диагноз ГМП ставят на основании тщательно собранного анамнеза, анкетирования, осмотра больной в гинекологическом кресле, результатов функциональных проб — кашлевой, Вальсальвы. Большинство исследователей, в том числе и мы, считают уродинамическое исследование безальтернативным методом для диагностики ГМП [2, 10, 11]. Уродинамическими критериями ГМП являются повышение чувствительности уротелия, некоординированные колебания детрузорного давления в фазу наполнения мочевого пузыря (более 10–15 см вод. ст.), снижение функционального и максимального цистометрических объемов мочевого пузыря, нестабильность уретры.
В настоящее время развитие компьютерных технологий предоставляет новые возможности в ультразвуковом исследовании нижних мочевых путей. Одним из перспективных направлений в ультразвуковом исследовании является трехмерная эхография. При трехмерной реконструкции оценивают объем, толщину стенок в разных отделах мочевого пузыря, состояние слизистой оболочки мочеполового тракта, состояние внутреннего сфинктера уретры, а также определяют кровоток в области шейки мочевого пузыря и уретры, что позволяет оценить степень ишемии детрузора [5, 10].
Лечение ГМП, как правило, консервативное, в редких случаях — оперативное (денервация и пластика мочевого пузыря) [4, 6, 15].
Консервативное лечение включает немедикаментозные и медикаментозные методы, которые применяют в качестве монотерапии и в комбинации друг с другом.
Медикаментозная терапия является основополагающей в лечении императивных нарушений мочеиспускания [19]. Однако все существующие на сегодняшний день препараты — м-холинолитики, α-адреноблокаторы, заместительная гормонотерапия, ингибиторы обратного захвата серотонина, введение ботулотоксина в мочевой пузырь — дают лишь симптоматический эффект, временно снижая мышечную активность детрузора. После отмены препаратов симптомы заболевания появляются вновь. Немедикаментозные методы лечения ‒ тренировка мышц тазового дна методом биологической обратной связи, физиотерапия, электростимуляция (индукция сокращений мышц тазового дна), нейромодуляция (стимуляция корешка сакрального нерва) — также позволяют добиться временного паллиативного эффекта. Причиной низкой эффективности терапии ГМП прежде всего является недостаточная изученность патогенетических звеньев данного заболевания, а также отсутствие четкой классификации по патогенетическим формам ГМП.
В связи с тем, что роль NGF в патогенезе ГМП доказана, в настоящее время определяются новые тенденции в лечении данного заболевания. Одно из патогенетических направлений — это введение моноклональных NGF-антител, которые представляют собой человеческий иммуноглобулин G тип 2 (IgG2). Обладая высоким сродством к молекуле NGF, иммуноглобулин препятствует взаимодействию медиатора с рецепторами, тем самым уменьшает сенсибилизацию афферентных волокон. В настоящее время проводятся клинические испытания данного препарата, однако предварительные данные свидетельствуют о высокой эффективности NGF-антител в лечении пациентов с ГМП и интерстициальным циститом [8, 16].
Дальнейшее изучение функции и строения уротелия и его медиаторов позволит углубить наши знания о патогенезе ГМП, а главное, поможет определить новые патогенетические подходы к лечению пациентов с данной патологией.
