Сепсис считается относительно редким инфекционным осложнением во время беременности, родов и послеродового периода, но, несмотря на это, является основной причиной госпитализации беременных женщин в отделение реанимации и интенсивной терапии и одной из трех основных причин материнской смертности во всем мире [1].
По результатам систематического анализа, 4,7 и 10,7% материнских смертей в развитых и развивающихся странах соответственно могут быть связаны с сепсисом [2]. Вероятность летального исхода пациентки с сепсисом зачастую недооценивается, особенно во время родов и в послеродовом периоде [3].
В акушерской практике самым значимым независимым фактором риска развития бактериального сепсиса является любое оперативное вмешательство, в том числе и в послеродовом периоде. Сепсис чаще встречается у рожениц старше 35 лет и имеющих сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет и ожирение [4–6].
Клиническое наблюдение
Пациентка С., 22 года, без исходной сопутствующей патологии, с отягощенным социальным (до 18 лет воспитывалась в детском доме) и акушерским анамнезом (II роды, II беременность, I беременность в 2018 г. завершилась операцией кесарева сечения (КС) на сроке 38 недель) перенесла самопроизвольные роды, осложненные неполным разрывом матки, на сроке беременности 38 недель на фоне тяжелой преэклампсии. В послеродовом периоде у пациентки развились эндомиометрит, серозный перитонит, острая кишечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), острое повреждение почек, двусторонняя полисегментарная пневмония. На 4-е сутки послеродового периода была госпитализирована в отделение реанимации общего профиля областной клинической больницы. На 5-е сутки выполнена экстренная релапаротомия с надвлагалищной ампутацией матки без придатков.
Решением консилиума и после очной консультации со специалистами ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Центр) на 16-е сутки после родов пациентка переведена для дальнейшего лечения в отделение анестезиологии-реанимации (ОАР) Центра.
Диагноз при поступлении: 17-е сутки после КС, 12-е сутки после надвлагалищной ампутации матки. Эндометрит. Серозный перитонит. Анемия тяжелой степени тяжести. ДВС-синдром. Тяжелая преэклампсия. Острое повреждение почек. Острая кишечная недостаточность. Острая церебральная недостаточность. Двусторонняя полисегментарная пневмония. Правосторонний гидропневмоторакс. Тромбоцитопения. Синдром полиорганной недостаточности. Сепсис.
Состояние при поступлении крайне тяжелое, имела место полиорганная недостаточность, по шкале SOFA 8 баллов: респираторный индекс – 250, уровень тромбоцитов – 76 тыс., 10 баллов по шкале комы Глазго, креатинин сыворотки крови – 194 мкмоль/л, гемоглобин – 65 г/л, прокальцитонин (ПКТ) – 6,88 нг/л. В состоянии медикаментозной седации. Проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Гемодинамика с тенденцией к гипертензии, АД 140/95 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 85 в минуту.
Пациентка находилась в отделении 36 суток. За время лечения состояние оценивалось от тяжелого до крайне тяжелого. Большую часть времени пациентке проводилась медикаментозная седация, вне седации была доступна контакту, заторможена, понимала обращенную речь, выполняла команды. Ввиду быстрой истощаемости периоды бодрствования были кратковременными.
В течение всего времени лечения проводилась ИВЛ в различных режимах, в зависимости от состояния. Попытки отлучения от аппарата были непродуктивными. В динамике аускультативно дыхание проводилось по всем полям, выслушивались проводные хрипы. При постоянной санации трахеобронхиального дерева – слизисто-геморрагическое отделяемое.
Гемодинамика за время нахождения в стационаре была нестабильной – АД от 80/45 до 180/110 мм рт. ст. В течение первых 14 суток наблюдения отмечалась склонность к гипертензии с необходимостью проведения антигипертензивной терапии. На 15-е сутки – состояние с нарастающей отрицательной динамикой, клиника септического шока, резкое снижение показателей гемодинамики, потребовавшее назначения вазопрессорной поддержки норадреналином в дозировках от 0,01 до 0,2 мкг/кг/мин, продолжавшейся в течение 10 суток. Отмечалось вздутие живота, перистальтика вялая либо полностью отсутствовала. Проводимая терапия, направленная на стимуляцию кишечника, не имела эффекта. По стоящим дренажам в брюшной полости ежедневно выделялось от 50 до 700 мл серозно-геморрагического отделяемого.
На 10–11-е сутки после поступления стало отмечаться снижение темпа диуреза с последующей анурией, в связи с чем пациентке проводилась заместительная почечная терапия в режиме гемодиафильтрации аппаратом Nikkiso Aquarius RCA (Япония). Проведены 2 сеанса мембранной плазмосепарации (аппарат Plasauto Sigma (Asahi Kasei Medical Co., Ltd., Япония), колонка Evaclio 2C (Kawasumi Laboratories Inc., Япония)), 4 сеанса ЛПС-сорбции (аппарат Plasauto Sigma, колонка «Токсипак» (НПФ «Покард», Россия)), 2 сеанса гемосорбции (колонка CytoSorb (Cytosorb Corp., США)).
За время госпитализации в Центре пациентка перенесла 6 лапаротомических операций по поводу серозного перитонита, подкапсульной гематомы печени, гематом и абсцессов брюшной полости и малого таза, фиксированной эвентрации передней брюшной стенки, внутрибрюшного кровотечения. С целью коррекции анемии и восполнения факторов свертывания крови введено суммарно: 5350 мл отмытых эритроцитов, 2320 мл фильтрованных тромбоцитов, 6940 мл свежезамороженной плазмы, 6000 мл 20% альбумина, 11 500 ЕД антитромбина III, 480 мл криопреципитата, 1540 мл аутоэритроцитов. Проведено 8 сеансов плазмообмена.
С 1-го дня нахождения в Центре продолжена начатая на предыдущем этапе лечения антимикробная терапия: меропенем 1 г внутривенно 3 раза в сутки, линезолид 600 мг внутривенно 2 раза в сутки, флуконазол 800 мг внутривенно каждые 72 ч. До начала терапии проведен забор материала для микробиологического исследования и определения чувствительности выделенных микроорганизмов и поиска у них генов резистентности.
Для срочного выявления этиологического агента сепсиса и возможности назначения таргетной антимикробной терапии применен способ «быстрой микробиологии», заключающийся как в применении методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием разработанной в Центре тест-панели «БакРезиста» («ДНК-Технология», Россия) и метода «point of care» с использованием тест-систем на наличие генов резистентности MRSA, VanA, VanB, CARBA-R (VIM, NDM, OXA-48, KPC) (GeneExpert, Cepheid, USA), так и метода матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации время-пролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF-MS) с использованием масс-спектрометра BactoScreen («Литех», Россия) для быстрой видовой идентификации возбудителей.
На 1-е и 2-е сутки госпитализации из различных локусов у пациентки верифицированы микроорганизмы с множественной устойчивостью к антимикробным препаратам (MDR), включая представителей группы полирезистентных ESKAPE-патогенов. Из крови выделены – Acinetobacter baumannii, метициллин-резистентный Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus faecalis; из центрального венозного катетера – Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis и Candida albicans; из мочи – Candida albicans, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia; из цервикального канала – Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Candida albicans; с наружных половых органов – Klebsiella pneumoniae с геном карбапенемазы OXA-48, Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecium; со слизистой ротоглотки – метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa с геном VIM, Acinetobacter baumannii; из трахеи – Pseudomonas aeruginosa (VIM), Acinetobacter baumannii без генов резистентности, Staphylococcus aureus; с дренажа из брюшной полости – Staphylococcus haemolyticus, единичные колонии.
Для определения тактики дальнейшей антимикробной терапии наибольший интерес представляли устойчивые к антимикробным препаратам возбудители группы ESKAPE-патогенов, а именно, выделенные из мочи, цервикального канала и трахеи клебсиелла и синегнойная палочка с наличием генов карбапенемаз и металлобеталактамаз, а также MRSA из ротоглотки. Принимая во внимание тяжесть состояния пациентки, обусловленную течением сепсиса, вызванного полирезистентной микрофлорой, целесообразно было усилить проводимую антибактериальную терапию в отношении полученных возбудителей. С учетом повышенный клиренс антибиотиков в связи с проводимыми гемодиализом и ультрафильтрацией, возникла абсолютная необходимость в назначении более высоких доз антибиотиков по сравнению с теми, которые показаны по скорости клубочковой фильтрации (менее 30 мл/мин), для поддержания их терапевтической концентрации: увеличена доза меропенема до 2 г внутривенно 3 раза в сутки.
Принимая во внимание результаты микробиологического исследования, через 48 ч проведена коррекция антимикробной терапии с добавлением амикацина 1 г внутривенно 1 раз в сутки и полимиксина Е 80 мг (1 млн ЕД) + натрия хлорид 0,9% 4 мл эндотрахеально через небулайзер 2 раза в сутки. На 7-е сутки лечения в ОАР получены результаты повторного микробиологического исследования (моча – P. aeruginosa, C. albicans, трахея – S. maltophilia, цервикальный канал – K. pneumoniae, дренаж из брюшной полости – A. baumannii, кровь – S. epidermidis, зонд – P. aeruginosa, K. pneumoniae) и данные по минимальной подавляющей концентрации in vitro всех выделенных микроорганизмов, что позволило модифицировать терапию в отношении чувствительных к ципрофлоксацину, полимиксину (чувствительность определялась с помощью бактериологического анализатора VITEC2Compact (BioMerieux, Франция)) и ко-тримоксазолу (E-test, Leofilchem, Италия). Пациентке проведена смена сиcтемной антимикробной терапии в пользу парентеральных таргетных лекарственных препаратов: ципрофлоксацин 600 мг 2 раза в сутки; полимиксин В 120 мг 1 раз в сутки; линезолид 600 мг 2 раза в сутки; ко-тримоксазол 480 мг 2 раза в сутки; флуконазол 800 мг каждые 72 ч.
Учитывая прогрессирование синдрома системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности на фоне проводимого лечения, пациентке вновь произведена смена сиcтемной антимикробной терапии в пользу таргетных препаратов: ципрофлоксацин 600 мг 2 раза в сутки; полимиксин В 120 мг 1 раз в сутки; линезолид 600 мг 2 раза в сутки; ко-тримоксазол 480 мг 2 раза в сутки; флуконазол 400 мг 1 раз в сутки.
Дополнительно определена чувствительность синегнойной палочки к пиперациллин/тазобактаму и пиобактериофагу («Микроген», Россия) и на 5-е сутки после смены антимикробной терапии вновь проведена коррекция. Пациентке заменен ципрофлоксацин на эффективный по результатам in vitro пиперациллин/тазобактам и добавлен пиобактериофаг местно в виде аппликаций. В результате терапия пациентки выглядела следующим образом: полимиксин В 120 мг 1 раз в сутки, линезолид 600 мг 2 раза в сутки, ко-тримоксазол 480 мг 2 раза в сутки, пиперациллин/тазобактам 4,5 г 3 раза в сутки, флуконазол 400 мг 1 раз в сутки, пиобактериофаг 1 раз в сутки местно.
На 15-е сутки нахождения в ОАР Центра в связи с очередным клиническим ухудшением (нарастание тахикардии, десатурация, гиперкапния, тахипноэ, гемодинамика с тенденцией к артериальной гипотензии, на фоне выраженного компартмент-синдрома, анурия, лейкопения 2,9×109/л, С-реактивный белок 212,5 мг/л, ПКТ 19,33 нг/мл) произведен повторный забор клинического материала для микробиологического исследования. В результате получена несколько иная микробиологическая картина без грамположительной микрофлоры, но с наличием все тех же грамотрицательных патогенов с другими показателями чувствительности к антимикробным препаратам: кровь – K. pneumoniae и A. baumannii без генов резистентности; моча, трахея, влагалище, зев – K. pneumoniae, A. baumannii и P. aeruginosa c генами резистентности OXA-like 51, OXA-like 4, VIM.
Определение антибиотикограммы на автоматическом бактериологическом анализаторе показало наличие чувствительности K. pneumoniae к тигециклину (Sensititre, TrekDiagnostic System);
A. baumannii – к полимиксину Е и В; K. pneumoniae – к полимиксину Е (VITEK2Compact, BioMerieux). Принимая во внимание отсутствие регресса системной воспалительной реакции по данным клинико-лабораторного исследования на фоне деэскалированной (таргетированной в отношении полученных возбудителей) антибактериальной терапии, учитывая новые данные микробиологических исследований, антимикробная терапия была модифицирована: дорипенем 2 г 3 раза в сутки; полимиксин В 120 мг 1 раз в сутки; тигециклин 100 мг (нагрузочная доза), далее 50 мг 2 раза в сутки; полимиксин Е 80 мг (1 млн ЕД) эндотрахеально 2 раза в сутки; флуконазол 400 мг 1 раз в сутки и пиобактериофаг 1 раз в сутки местно.
Активный и постоянный микробиологический мониторинг, неоднократный таргетный подбор и смена антибактериальной терапии, использование препаратов глубокого резерва, многокомпонентная интенсивная терапия позволили практически преодолеть системную антибиотикоустойчивость микроорганизмов у данной пациентки и получить деэскалацию микроорганизмов из крови. Тем не менее потеря времени, несистемность и неадекватность противомикробной терапии на начальном этапе лечения, нарушение маршрутизации пациентки до перевода в Центр, колонизация мультирезистентной микрофлоры и глубокая полиорганная недостаточность вследствие тяжелого сепсиса привели к необходимости преодоления «точки невозврата», и на 36-е сутки нахождения в ОАР на фоне нарастания дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности зафиксированы остановка сердечной деятельности и биологическая смерть пациентки.
Обсуждение
В настоящий момент инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), являются серьезным вызовом общественному здравоохранению, поскольку находятся среди основных причин заболеваемости и смертности госпитализированных пациентов. Лечение ИСМП осложняется ростом числа устойчивых к антимикробным препаратам патогенов. Действительно, различные виды патогенов развили устойчивость ко многим классам антимикробных и химиотерапевтических препаратов, поэтому были определены как мультирезистентные патогены (MDR) [7, 8]. Именно антибиотикорезистентность является краеугольной проблемой современной терапии септических состояний, и ее значимость будет неуклонно возрастать.
Недостаточная приверженность протоколам инфекционного контроля, нерациональное и чрезмерное применение антимикробных средств способствовали усилению явления мультирезистентности, что обусловлено различными механизмами адаптации микроорганизмов, включая образование биопленок, инактивацию препарата и модификацию лекарственных мишеней [9]; кроме того, распространение устойчивости к антибиотикам может быть усилено такими механизмами горизонтального переноса генов между видами и штаммами, как конъюгирование с участием плазмид, трансдукция бактериофагами и естественная трансформация внеклеточной ДНК [10].
В последние годы среди бактерий с MDR выделяется особая группа устойчивых к антибиотикам патогенов (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp.), сокращенно называемых ESKAPE-патогенами. Эти бактерии часто являются этиологическим фактором опасных для жизни инфекций, особенно у пациентов в критическом состоянии, поступающих в отделения реанимации и интенсивной терапии [11, 12].
К настоящему моменту нами не найдено упоминаний о случаях сепсиса у женщин в перипартальном периоде, вызванного внутрибольничными штаммами с множественной лекарственной устойчивостью или относящихся к группе ESKAPE-патогенов.
Заболеваемость сепсисом в акушерстве является ярким примером общественного неравенства в области здравоохранения. Существует сильный социальный градиент, связанный с материнским сепсисом: заболеваемость материнским сепсисом значимо и прогрессивно ассоциирована с более низким социально-экономическим статусом. Кроме того, социально-экономическая депривация связана с более высокой частотой кесаревых сечений, которые сами по себе являются независимыми факторами риска развития материнского сепсиса [13].
Ряд факторов риска – кесарево сечение, преэклампсия, низкий социально-экономический статус пациентки, нахождение акушерской пациентки в реанимационном отделении общего профиля, задержка с постановкой диагноза «сепсис» и т.д. имели место и в описываемом нами случае, что должно было обратить на себя внимание специалистов еще на II уровне оказания акушерской помощи. Неспособность распознать сепсис на ранних стадиях является важной причиной прогрессирования заболевания и приводит к задержке начала интенсивной терапии. Наиболее важным для оптимизации результатов лечения сепсиса в акушерстве является раннее выявление органной дисфункции. Она может иметь различные проявления. В более чем 4000 случаев сепсиса в акушерстве в США наиболее распространены: дыхательная недостаточность (34%), коагулопатия (19%), острое повреждение почек (16%), сердечно-сосудистая недостаточность (12%), печеночная недостаточность (10%) и нарушение сознания (8%) [14].
Наличие/отсутствие органной дисфункции может быть эффективно выявлено с помощью шкалы SOFA. Имеющиеся данные говорят о том, что она превосходит акушерско-специфические системы оценки и оценку по APACHE II [15, 16].
Тяжелая преэклампсия, имевшая место у пациентки, осложнила начальное течение и затруднила раннюю диагностику сепсиса. Установлено, что эти состояния имеют общие черты патогенеза: в частности, преэклампсия является разновидностью тромботической микроангиопатии, как и действие липополисахарида, компонента клеточных стенок бактерий, приводящего к системному повреждению эндотелия. Кроме того, липополисахарид способствует активации тромбоцитов, что может увеличивать их потребление, приводя к тромбоцитопении, как и в случае преэклампсии [17],
В популяционном исследовании, включившем более 5 млн случаев, преэклампсия как фоновое состояние достоверно чаще наблюдалась среди пациенток с сепсисом, чем без него (8,40% против 3,72%) [18].
Быстрая идентификация и характеристика MDR патогенов играют важную роль в диагностике и терапии инфекций. Время ответа при идентификации не только этиологического агента, но и результатов антибактериальной чувствительности имеет первостепенное значение при лечении пациентов. В этом свете крайне многообещающим для быстрой идентификации ESKAPE-патогенов и их биомаркеров резистентности представляется и матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация времяпролетная (time-of-flight) масс-спектрометрия (MALDI-TOF-MS) и методы ПЦР, включая методы «point of care» [19].
Типичные возбудители сепсиса в акушерстве являются одним из факторов благоприятного исхода у этой группы пациентов в силу чувствительности данных патогенов к антибактериальной терапии. Наиболее частыми патогенами в популяции акушерских пациентов являются стрептококки групп A и В, а также Escherichia coli, до сих пор считающиеся чувствительными микроорганизмами [20, 21]. Так, согласно данным проспективного исследования, проведенного Knowles et al. (2015) [22], в течение 8-летнего периода устойчивость к антибиотикам у кишечной палочки выглядела следующим образом: амоксициллин – 58%, амоксициллин-клавулановая кислота – 15%, пиперациллин-тазобактам – 2,1%, гентамицин – 1%; резистентность к цефалоспоринам III поколения, ципрофлоксацину и меропенему не была выявлена. Не зафиксированы продуценты бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL) или карбапенем-резистентные штаммы. Энтеробактерии обнаружены во всех случаях инфекций кровотока у беременных. Сравнение антибиотикорезистентности при материнском сепсисе и данных из Европейской сети эпидемиологического надзора за устойчивостью к противомикробным препаратам (EARS-Net) показало, что изоляты из относительно здоровой материнской популяции значительно менее устойчивы к антибиотикам по сравнению с более широкими когортами пациентов.
Стрептококки группы B (GBS) были ответственны за 20,7% всех случаев инфекций кровотока: 4% антенатальных, 44% интранатальных и 9% послеродовых инфекций. Все изоляты были чувствительны к пенициллину и ванкомицину, тогда как 11% оказались устойчивы к клиндамицину.
Стрептококки группы А были ответственны за 4,3% инфекций кровотока. Не отмечено антенатальных инфекций, связанных с этим микроорганизмом. Однако на стрептококк группы А приходилось 2% внутриродового и 8% случаев послеродового сепсиса. Все изоляты были чувствительны к пенициллину и ванкомицину; 16,7% устойчивы к клиндамицину.
В описанном нами клиническом случае вследствие ошибок на начальном этапе диагностики, лечении и маршрутизации пациентки – отсроченная диагностика сепсиса, позднее начало эмпирической антибактериальной терапии, без учета профиля возбудителей и индивидуального подбора дозы антибиотика, перевод акушерской пациентки в реанимационное отделение общего профиля, отсроченная хирургическая санация очага воспаления – привели к инфицированию пациентки в послеродовом периоде внутрибольничными патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, относящимися к группе ESKAPE-патогенов, не характерных для указанной группы больных. Дальнейшие усилия, направленные на эрадикацию патогенов и лечение органной дисфункции, не привели к положительному исходу, поскольку развившаяся полиорганная недостаточность носила необратимый характер.
Поиск источников инфекции является жизненно важным компонентом раннего лечения сепсиса. Конечная цель контроля над источниками инфекции заключается в том, чтобы определить места инфицирования и по возможности санировать источник. Для подтверждения диагноза и выяснения, является ли пациент кандидатом к хирургическому лечению, необходимо выполнение лучевых методов исследования.
Внутрисосудистые устройства, такие как центральные венозные катетеры, могут быть источником сепсиса или септического шока. После обеспечения альтернативного сосудистого доступа внутрисосудистое устройство, предположительно являющееся источником сепсиса, должно быть немедленно удалено. Если удаление катетера нецелесообразно и при отсутствии септического шока и фунгемии некоторые катетер-ассоциированные инфекции могут быть вылечены длительной антимикробной терапией. Тем не менее удаление катетера (совместно с антимикробной терапией) представляется наиболее предпочтительным [23, 24].
Своевременное введение антибиотиков имеет решающее значение в лечении сепсиса. Важность раннего начала антибактериальной терапии отмечена в ретроспективном анализе 2731 госпитализаций в отделения реанимации при септическом шоке, где показано снижение выживаемости на 7,6% за каждый час задержки приема антибиотиков после начала гипотонии [25].
В международном многоцентровом исследовании, включившем почти 18 000 пациентов с сепсисом или септическим шоком, наблюдалось линейное увеличение смертности с каждым часом задержки приема антибиотиков при распознавании сепсиса [26]. Эти данные свидетельствуют о том, что антибиотики следует начинать как можно скорее после сбора посевов крови и в течение первого часа после постановки диагноза.
Мочеполовые пути колонизированы большим числом разнообразных организмов. Не все они вызывают инфекцию и сепсис, однако беременные женщины, у которых развивается сепсис, могут быть заражены более чем одним микроорганизмом [27]. Следовательно, стартовая антимикробная терапия должна быть широкого спектра действия и основываться на местных рекомендациях (особенно если источник неизвестен) и знаниях о резистентности микроорганизмов.
По сравнению с влагалищным родоразрешением кесарево сечение увеличивает риск инфицирования и заболеваемости в 5–20 раз; этот риск может быть существенно снижен путем предоперационной антибиотикопрофилактики [28, 29]. По мнению Tita A.T. et al. (2016), антибиотикопрофилактика с внутривенным использованием азитромицина в дополнение к цефазолину, по сравнению с применением одного цефазолина, приводит к значительному снижению частоты послеоперационных инфекционных осложнений [30–32].
Раннее привлечение специалиста по инфекционным заболеваниям или клинического фармаколога может помочь с оптимизацией противомикробной терапии, особенно когда нет ответа на лечение препаратами 1-й линии. Как только становится доступна информация о возбудителе и чувствительности, спектр действия следует сузить [33].
В соответствии с рекомендациями SSC (Surviving Sepsis Campaign), дозирование антибиотиков должно основываться на фармакокинетических и фармакодинамических принципах. Рекомендация основана на многочисленных данных, свидетельствующих, что начальные дозы антибиотиков часто недостаточны из-за увеличенного объема распределения и увеличенного почечного клиренса [34, 35]. Эти физиологические изменения усиливаются беременностью [36].
Потенциальные преимущества комбинированной антибактериальной терапии по сравнению с монотерапией включают более широкий антибактериальный спектр, синергетический эффект и снижение риска возникновения антибиотикорезистентности во время терапии [37]. Установлено, что комбинированная антибактериальная терапия полезна при тяжелых инфекциях, вызванных множественными патогенами [38].
Проблема устойчивости к антибиотикам настолько серьезна, что возникает необходимость тестировать комбинации самых новых антибиотиков и/или антибиотиков последнего ряда для изучения их потенциала в антимикробной терапии. В многочисленных исследованиях возбудители из группы ESKAPE-патогенов, в частности E. faecium, S. aureus, E. faecalis, были протестированы против комбинации фосфомицина и даптомицина, которая, как показано, доказала свою эффективность в эрадикации данных патогенов [39–41]. Большинство комбинаций, протестированных против S. aureus в клинике и in vitro, содержат даптомицин или ванкомицин с другими антибиотиками, включая цефтаролин [42, 43].
Колистин – антибиотик резерва, используемый для эрадикации грамотрицательных бактерий. В последние годы проводились исследования монотерапии инфекций, вызванных K. pneumoniae и A. baumannii, а также с использованием комбинации колистина или тигециклина с другими антибиотиками, и они показали многообещающие результаты [44, 45].
Метаанализ, включивший в себя 951 исследование и 17 исследований (n=1041), установил, что высокодозный режим применения тигециклина при использовании в комбинациях с другими антибиотиками снижает смертность, улучшает клиническую эффективность и должен быть рассмотрен при тяжелых инфекциях, вызванных бактериями с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (MDR/XDR) [46].
Некоторые молекулы в сочетании с антибиотиками делают неэффективный препарат более эффективным. Эти молекулы, называемые «адъювантами», или «разрушителями резистентности», сами по себе не имеют почти никакой антимикробной активности [47], но ингибируют механизм резистентности, увеличивая поглощение антибиотика через бактериальную мембрану, блокируя активное выведение молекулы антибиотика из клетки и изменяя физиологию клеток-персистеров [47, 48].
Наиболее популярными адъювантами в настоящее время остаются ингибиторы β-лактамаз, последним протестированным для восстановления активности меропенема является ваборбактам, который ингибирует активность карбапенемазы K. pneumoniae [49]. Другими ингибиторами β-лактамаз являются авибактам, накубактам и тазобактам [50, 51]. Следующими группами адъювантов, продемонстрировавших определенный потенциал в лечении инфекций, вызванных микроорганизмами, обладающими MDR, являются хелаторы металлов (EDTA, деферазирокс и дефероксамин), которые ингибируют металло-β-лактамазы [52] и подавители чувства кворума – молекулы, которые ингибируют чувство кворума бактерий, тем самым препятствуя образованию биопленок [53].
Соединение SPI009 на данный момент является одним из наиболее многообещающих антимикробных средств, поскольку, как сообщалось, уничтожает не только клетки-персистеры P. aeruginosa путем интенсивного повреждения клеточных мембран [54], но и демонстрирует антибактериальное действие против неперсистирующих клеток других членов ESKAPE-патогенов, что позволяет предположить, что SPI009 можно использовать в качестве адъюванта для антибактериальной комбинированной терапии против патогенов группы ESKAPE [55].
Несмотря на растущую активность антибиотиков при использовании их в комбинации in vitro, исследований, демонстрирующих то же самое in vivo, значительно меньше. Некоторые из них, напротив, имели отрицательные результаты. Один антибиотик может приводить к индукции механизма устойчивости ко второму антибиотику, вводимому в комбинации, что приводит к антагонистическому эффекту. В клиническом исследовании, в котором инфекции, вызванные XDR A. baumannii, лечили комбинацией колистина и рифампицина, не выявлено улучшения в выживаемости. Более того, эта комбинация оказалась гепатотоксичной [56].
Установлено, что хелаторы металлов отделяют ионы не только от бактериальных клеток, но и от клеток ткани хозяина [57].
Самая последняя альтернатива антибиотикам и их комбинациям, которая имеет многообещающее будущее, – это гибриды антибиотиков, которые определены [58] как синтетические соединения двух или более фармакофоров с разным механизмом действия.
Предложенная теория гибридов антибиотиков заключается в том, что комбинированная терапия подавляет развитие лекарственной устойчивости эффективнее, чем монотерапия, имеющая единый фармакокинетический профиль. Предполагается, что один из двух терапевтических агентов, соединенных в одну молекулу, может дать дополнительные преимущества, которых нет в отдельных молекулах [59].
ESKAPE-патогены имеют тенденцию становиться более устойчивыми к одному или более антибиотикам, используемым в комбинации, не только благодаря естественному отбору устойчивых штаммов, но и по горизонтальному переносу генов [10]. Это приводит к бесконечному циклу создания новых соединений. Таким образом, можно сделать вывод, что антибиотики в комбинациях не всегда могут быть эффективными и назрела необходимость в исследованиях альтернативных стратегий.
Одним из методов преодоления антибиотикорезистентности может стать более широкое применение бактериофагов. Бактериофаги – это агенты, которые используются для лечения бактериальных инфекций в течение уже более 100 лет [60]. Первые сообщения об эффективности фаготерапии были встречены с большим энтузиазмом, за которым последовало значительное падение интереса, обусловленное в основном началом применения антибиотиков. Однако работа по изучению фаготерапии не прекращалась в СССР (Научно-исследовательский институт бактериофага, микробиологии и вирусологии им. Г. Элиава, основан в 1923 г.) и в Польше (Институт иммунологии и экспериментальной терапии им. Людвика Гирсфельда во Вроцлаве, основан в 1952 г.) [61]. Терапия бактериофагами определяется как введение вирулентных фагов пациенту с целью устранения бактериального патогена, вызывающего клинически значимую инфекцию [62].
Внимание к бактериофагам вновь заострилось с тех пор, как резко возросла устойчивость к противомикробным препаратам. Бактериофаги обладают многими преимуществами, такими как высокая специфичность (предотвращают повреждение нормальной флоры хозяина, не поражают эукариотические клетки), эффективность в низких дозах, быстрое размножение внутри бактерий-хозяев и т.д., которые делают их идеальными кандидатами для лечения бактериальных инфекций [63]. В отличие от антибиотиков преимущество использования бактериофагов состоит в том, что они развивают свои бактерицидные свойства, мутируя вместе со своим хозяином [64].
Несколько исследований, проведенных in vitro, доказало эффективность фагов в качестве антибактериальных агентов против биопленочных и планктонных клеток ESKAPE-патогенов [65–67].
Терапия бактериофагами, проводимая на моделях раневых инфекций у животных, показала снижение смертности и улучшение заживления ран. Дополнительные исследования, проведенные in vivo, также продемонстрировали эффективность и безопасность фагов, используемых при лечении бактериальных инфекций [68–70]. Несмотря на это, фаготерапия имеет некоторые ограничения, которые можно преодолеть с помощью соответствующих модификаций.
Высокая специфичность бактериофагов может рассматриваться и как полезный, и как ограничивающий фактор. Терапия монофагом предполагает необходимость проверки эффективности фага путем тестирования его in vitro перед применением у пациента, что может быть очень трудоемким процессом. Использование фаговых коктейлей, состоящих из комбинации фагов, действующих против различных видов бактерий или штаммов, может помочь избежать этих проблем [71–73].
Оптимальный коктейль должен быть приготовлен с использованием фагов, принадлежащих к разным семействам или группам, обладающим широким спектром хозяев, высокой адсорбционной способностью к структурам клеточной стенки бактерий. Использование таких коктейлей фагов может уменьшить появление устойчивых к фагам бактериальных популяций. Однако отстаиваются и другие стратегии, согласно которым отдельные активные фаги применяются у пациента последовательно. Но в клинической практике осуществить это трудно [73, 74].
Геномная характеристика фагов очень важна, чтобы предсказывать их безопасность в клинической практике. Фаги могут быть средствами горизонтального переноса генов бактерий, иногда участвуя в обмене генов вирулентности или устойчивости к антибиотикам [10, 75].
Другими ограничениями являются стабильность фагов и необходимость их надлежащего введения для достижения места действия. Препараты фагов вводятся перорально, интраназально или применяются местно [76–78]. Для дальнейшего преодоления ограничений терапии бактериофагами последние можно комбинировать с антибиотиками, которые могут проявлять синергетическое действие, заставляя либо фаг, либо антибиотик действовать более эффективно [79].
В исследовании, проведенном Shlezinger M. et al., (2017) комбинация фагов и ванкомицина in vitro показала свою эффективность против E. faecium, устойчивого к ванкомицину (VRE) [80].
Доступно несколько коммерческих препаратов бактериофагов, которые можно использовать против ESKAPE-патогенов: секстафаг, пиобактериофаг комплексный, пиобактериофаг поливалентный очищенный. Однако чтобы делать какие-либо убедительные выводы относительно роли терапии бактериофагами в лечении инфекций, необходимы качественные клинические исследования. К настоящему моменту они очень немногочисленны.
Изменение точки зрения специалистов здравоохранения на применение антибиотиков имеет немаловажное значение, поскольку принято считать, что устойчивость к антибиотикам является проблемой больше на национальном уровне, нежели в конкретном учреждении [81–84]. В связи с этим необходим постоянный мониторинг локальной антибиотикорезистентности в каждой медицинской организации. Наиболее оптимальным является назначение стартовой антибиотикотерапии на основании результатов [85]. Обязателен контроль над использованием антибиотиков, отказ от тенденции лечить колонизацию, а не истинные инфекции и прекращение антибиотикотерапии после необходимой продолжительности. Необходимо помнить, что изоляция пациентов и гигиена рук являются ценными средствами для ограничения распространения антибиотикорезистентности [86].
Использование соответствующих лабораторных методов для выявления продуцирующих карбапенемазу Enterobacteriaceae является жизненно важным средством, поскольку эти патогены могут оставаться нераспознанными при использовании обычных методов. Новые молекулярные экспресс-методы могут быстрее идентифицировать патогены и их профиль резистентности. Эти методы включают использование ПЦР, мультипраймерной ПЦР, экстракции нуклеиновых кислот, флуоресцентной гибридизации in situ (PNA FISH) и MALDI-TOF-MS-анализа [87].
Заключение
Краеугольным камнем в лечении сепсиса является как можно более раннее распознание и адекватная оценка органной дисфункции. Необходимо помнить, что само течение беременности и сопутствующих ей осложнений может затруднять начальную диагностику.
В лечении септических пациентов в условиях распространения патогенов с MDR необходимо самое широкое внедрение последних методов, направленных на преодоление антибактериальной устойчивости.
Стартовая антибактериальная терапия должна проводиться на основании локальных протоколов антибактериальной чувствительности в соответствии с результатами микробиологического мониторинга как учреждения, так и непосредственно отделения интенсивной терапии, что позволяет сократить время для назначения специфической таргетной антибактериальной терапии. Рекомендовано неукоснительно соблюдать правила маршрутизации акушерских пациентов и госпитализировать их в отделения реанимации и интенсивной терапии перинатальных центров 3-го уровня при их наличии в регионе. В дальнейшем для своевременной идентификации возбудителя следует использовать современные молекулярные методы диагностики. Следует уделять должное внимание профилактическим мерам, направленным на предупреждение распространения антибиотикорезистентности и непрофильного назначения антибиотиков.
