Синдром гипестимуляции яичников (СГЯ) (код МКБ-10: N 98.1) – системное заболевание, развивающееся в результате активации продукции вазоактивных медиаторов яичниками на фоне стимуляции суперовуляции. СГЯ характеризуется повышением проницаемости стенки капилляров, что приводит к выходу внутрисосудистой жидкости во внесосудистое пространство, ее накоплению в третьем пространстве и гемоконцентрации. Тяжелая степень СГЯ характеризуется риском развития тромбозов, нарушением функции печени, почек и возникновением респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). В некоторых случаях СГЯ может развиваться при наступлении беременности в спонтанном цикле [1].
Эпидемиология. Частота СГЯ варьирует от 0,5 до 33% при различных схемах стимуляции овуляции и не имеет тенденции к снижению. Тяжелые формы синдрома, требующие госпитализации в стационар, встречаются в 0,2–10% случаев. Заболевание протекает с различной степенью тяжести и может заканчиваться летальным исходом в связи с развившимися тромбоэмболическими осложнениями или РДСВ. Ожидаемая летальность – 1/450000–500000 женщин [1].
Ведение пациенток с СГЯ требует от врача проведения широкого комплекса лечебных мероприятий, осуществлять которые необходимо быстро и с минимальными ошибками, в соответствии с принятым на сегодняшний день алгоритмом. Кроме того, необходимо учитывать, что самые тяжелые формы СГЯ возникают на фоне наступившей беременности.
По отчетным данным Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ), в России в 2010 году имел место 461 случай СГЯ, потребовавший госпитализации (в 2009 – 850 случаев), что в расчете на общее число начатых циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) составило 1,2% (в 2009 г. – 2,1%) [2]. Тем не менее, приведенные данные, основанные на числе госпитализированных пациенток, вряд ли следует считать объективными, так как с одной стороны в число этих пациенток могут быть включены женщины с риском развития синдрома, в то время как другие случаи госпитализации не учтены. Это связано с тем что, что в России не существует регламентирующих документов, обязывающих медицинское учреждение вести отчетность по любым осложнениям вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Поэтому сведения, предоставляемые в регистр РАРЧ, в полной мере, вероятно, не отражают истинную статистику осложнений, в том числе и частоту развития СГЯ. В то же время, согласно «Стандартам для центров ВРТ», изданным Управлением по оплодотворению и эмбриологии человека Великобритании, обо всех осложнениях, возникших в процессе лечения в центре ВРТ, в течение 12 рабочих часов от момента их выявления должно быть доложено в Управление по телефонной линии, а в течение 24 рабочих часов – в установленной письменной форме [3].
Классификация. Единой классификации СГЯ нет. Суммируя данные литературы и ориентируясь на собственный клинический опыт ведения более 700 женщин, целесообразно выделить 4 степени тяжести синдрома на основании клинико-лабораторных симптомов (таблица) [1, 3].
Время развития СГЯ. Ранний СГЯ развивается в течение первых 9 дней от момента введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ). Если имплантация не происходит, синдром исчезает спонтанно с наступлением менструации, редко достигая тяжелой формы. Если же имплантация происходит, чаще всего наблюдается ухудшение состояния пациентки, длящееся до 12 недель беременности. Поздний СГЯ вызван значительным подъемом эндогенного ХГ в плазме крови и ассоциируется с имплантацией и ранним сроком беременности. Эта форма сопровождается затяжным волнообразным течением [4].
Спонтанное развитие СГЯ всегда связано с беременностью. Синдром чаще развивается при сроке беременности 5–12 недель. Степень тяжести СГЯ может расцениваться как средняя и тяжелая [1, 5, 6].
Этиология и патогенез. Патофизиология СГЯ является предметом научных исследований, основная цель которых – совершенствование тактики ведения данного контингента больных. В настоящее время СГЯ рассматривают как системный асептический воспалительный ответ эндотелия сосудов на аномально высокие концентрации половых стероидных гормонов в плазме крови, сопровождающийся генерализованным повреждением эндотелия и выраженной сосудистой проницаемостью. Обсуждается роль генетической предрасположенности организма женщины. Центральным звеном патогенеза СГЯ является усиление эффектов ряда системных регулирующих биологически активных веществ, избыточно продуцируемых гормон-зависимыми структурами яичников в случаях повышения чувствительности рецепторного аппарата таких структур к стимулирующему влиянию ФСГ и/или ХГ [7]. Пусковым фактором развития синдрома является введение овуляторной дозы ХГ. В основе развития синдрома лежит феномен «повышенной сосудистой проницаемости», приводящий к массивному выходу жидкости, богатой протеинами, в «третье пространство», интерстиций и формированию асцита, гидроторакса и анасарки. Однако неизвестный фактор, приводящий к транссудации жидкости, остается неустановленным. СГЯ характеризуется развитием гипердинамического типа гемодинамики, проявляющегося артериальной гипотензией, увеличением сердечного выброса, снижением периферического сосудистого сопротивления, повышением активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон и симпатической нервной системы. Сходный тип нарушения кровообращения формируется и при других патологических состояниях, сопровождающихся отеками (сердечной недостаточности с высокой фракцией выброса, циррозе печени) [8, 9].
Обсуждается ведущая роль сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в запуске сосудистой проницаемости и роли его рецепторов первого и второго типа в реализации иммунного ответа, активации ренин-ангиотензиновой системы. У пациенток с СГЯ в плазме крови, фолликулярной жидкости и перитонеальном транссудате обнаружена высокая концентрация интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8), факторов некроза опухоли (ФНО-α, ФНО-β). Под действием провоспалительных цитокинов происходит системная активация процессов коагуляции. Выраженная гиперкоагуляция является неотъемлемой частью патогенеза синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [7, 10, 11].
Роль микробного фактора при СГЯ и его вклад в развитие ССВО всесторонне обсуждается. Предполагают, что микроорганизмы, колонизирующие кишечник, мочеполовой тракт могут проникать за пределы среды своего обитания и оказывать на организм воздействие, схожее с таковым при сепсисе. Патофизиологические механизмы СГЯ, спонтанно возникшего во время беременности, а также семейные повторяющиеся эпизоды этого синдрома при последующих беременностях, не связанных с использованием ВРТ и индукцией овуляции, связывают с мутацией рецепторов к ФСГ [12, 13].
Клиническая картина
СГЯ характеризуется широким спектром клинических и лабораторных проявлений: увеличением размеров яичников, иногда до 20–25 см в диаметре, с формированием в них фолликулярных и лютеиновых кист на фоне выраженного отека стромы, увеличением сосудистой проницаемости, приводящей к массивному выходу жидкости в «третье пространство» и ее депонированию с развитием гиповолемии, с явлениями гиповолемического шока, гемоконцентрации, олигурии, гипопротеинемии, электролитного дисбаланса или без них, повышением активности печеночных ферментов, формированием полисерозитов. В тяжелых случаях развивается анасарка, острая почечная недостаточность (ОПН), тромбоэмболические осложнения, РДСВ [3, 8, 9, 14, 15].
Критерии, позволяющие дифференцировать среднюю и тяжелую степень СГЯ, неоднозначны. Анализируя собственный клинический опыт, мы полагаем, что степень тяжести синдрома напрямую связана с выраженностью гемодинамических нарушений, обусловливающих клиническую картину, которые наиболее четко отражают выраженность сосудистой проницаемости. Таким образом, показатель гематокрита 45% и более на фоне характерной клинической симптоматики ассоциируется с тяжелой степенью СГЯ, требующей тщательного мониторинга и адекватного лечения.
Наряду с этим СГЯ отличается выраженным полиморфизмом клинической и лабораторной симптоматики, которую очень трудно сопоставить с существующими классификациями и точно оценить тяжесть развития заболевания. Так, например, максимальный размер яичников, который мы наблюдали у пациентки, госпитализированной в стационар по поводу СГЯ, составлял 35 см в диаметре. Оба яичника занимали всю брюшную полость, при этом продукция асцитической жидкости практически отсутствовала и больной не требовалась коррекция лабораторных показателей. Как оценить степень тяжести СГЯ в данном случае? Ориентируясь на размеры яичников – можно считать тяжелой, оценивая клинико-лабораторную симптоматику – легкой.
Можно привести другой пример, касающийся накопления транссудата преимущественно в плевральной полости, минимального количества в области малого таза и размерах яичников, не превышающих 6 см в диаметре при показателях гематокрита до 45%. Ориентируясь на выпот в плевральной полости – степень СГЯ тяжелая; на размеры яичников и гематокрит – средняя.
Кроме того, тяжесть заболевания может усугубляться при отсутствии своевременной квалифицированной помощи пациентке и при наступлении беременности. Если женщина поступила в стационар с ранним СГЯ средней степени, то при наступлении беременности это будет тяжелая форма синдрома с затяжным течением.
Начало развития синдрома может быть как постепенным, с нарастанием симптоматики, так и внезапным – «острым», при котором в течение одного или нескольких часов происходит резкое перераспределение жидкости в организме с формированием полисерозитов, сопровождающееся гемодинамическими нарушениями.
При манифестации синдрома пациентки предъявляют жалобы на слабость, головокружение, головную боль, мелькание «мушек» перед глазами. Появляются дыхательные нарушения, сухой кашель, усиливающийся в положении лежа, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, чувство распирания, напряжения, боли в животе часто без четкой локализации, редкое мочеиспускание, повышение температуры тела, отек наружных половых органов и нижних конечностей. Яичники увеличены в размерах и легко пальпируются через брюшную стенку. На момент манифестации СГЯ у подавляющего большинства пациенток выявляются симптомы раздражения брюшины.
Дыхательная недостаточность возникает в результате ограничения дыхательной подвижности легких в связи с асцитом, увеличением яичников или наличием выпота в плевральной или перикардиальной полостях. В стадии манифестации СГЯ тяжелой степени может осложняться острым гидротораксом, РДСВ, эмболией легочной артерии, отеком легких, ателектазом, а также внутриальвеолярным кровотечением. Наличие выпота в плевральной полости диагностируется примерно у 70% женщин с СГЯ средней и тяжелой степени, при этом выпот может носить односторонний или двусторонний характер и возникает на фоне асцита [16, 17]. В некоторых случаях синдром протекает только с явлениями одностороннего гидроторакса, причем чаще всего – правостороннего. Механизм такого осложнения связывают со способностью асцитической жидкости проникать в правую плевральную полость по ходу грудного лимфатического протока, следующего в средостение через аортальную щель диафрагмы. Описан клинический случай развития шока у пациентки с СГЯ и массивным правосторонним плевральным выпотом, вызвавшим смещение и компрессию органов средостения, а также летальный исход у женщины с СГЯ и гидротораксом в связи с отеком легких, массивным кровоизлиянием в просвет альвеол в отсутствии эмболии легочной артерии [18, 19].
Лихорадка сопровождает течение СГЯ у 80% пациенток с тяжелой формой синдрома, при этом в 20% случаев повышение температуры возникает на фоне инфекции мочевыводящих путей, в 3,8% – в связи с пневмонией, в 3,3% – с инфекцией верхних дыхательных путей, в 2,0% – с флебитом в месте постановки катетера, в 1,0% – с воспалением подкожно-жировой клетчатки в месте пункции брюшной стенки для лапароцентеза, в 1,0% – с инфекцией послеоперационной раны, в 0,5% – с абсцессом ягодицы в месте внутримышечных инъекций прогестерона. Лихорадка неинфекционного генеза у каждой второй больной с СГЯ, вероятно, связана с эндогенными пирогенными механизмами. Описаны единичные случаи сепсиса при тяжелом течении СГЯ [20, 21].
На фоне развития синдрома обостряются латентно текущие хронические соматические заболевания. В связи с эти необходима тщательная оценка анамнестических данных пациентки, особенно касающихся заболеваний мочевыделительной и пищеварительной систем. При тяжелой форме СГЯ вероятность обострения хронического пиелонефрита или язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки чрезвычайно высока. Сопутствующим заболеванием на фоне СГЯ может быть острый аппендицит.
Клинические проявления спонтанного СГЯ формируются в 1-м триместре беременности при сроке гестации от 5 до 12 недель и характеризуются постепенным, медленным нарастанием симптомов. Первым клиническим признаком, заставляющим обратить пристальное внимание на пациентку, являются полисерозиты, сопровождающиеся слабостью, абдоминальным дискомфортом. При УЗИ выявляют увеличенные яичники с множественными кистами и нормальную прогрессирующую беременность.
СГЯ может протекать с развитием тромбоэмболических осложнений, Причина возникновения тромбоза при СГЯ продолжает обсуждаться, однако основную роль в патогенезе этого состояния уделяют высокой концентрации эстрогенов, гемоконцентрации и снижению объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Длительные сроки госпитализации, ограничение двигательной активности, снижение венозного возврата в связи с увеличением яичников, повышение активности факторов свертывающей системы, ингибиторов фибринолиза и тромбоцитов вносят дополнительный вклад в высокий риск развития тромботических осложнений в связи с СГЯ. Продемонстрировано, что у женщин с тромбоэмболическими осложнениями, возникшими после проведения стимуляции суперовуляции в программах ВРТ, их развитие в 84% случаев происходило на фоне беременности. В 75% случаев отмечали тромбообразование в венозном русле с преимущественной локализацией в сосудах верхней конечности, шеи и головы (60%), однако у ряда больных был диагностирован спонтанный артериальный тромбоз с локализацией в сосудах головного мозга. Реже отмечали образование тромбов в бедренно-подколенных, сонных, подключичных, подвздошных, локтевых, брыжеечных артериях и аорте [22–24].
В литературе представлен случай развития у женщины с СГЯ окклюзии центральной артерии сетчатки с не восстановившейся впоследствии потерей зрения.
Частота развития эмболии легочной артерии у пациенток с СГЯ и тромбозом глубоких вен нижних конечностей составляет 29%, в то время как у женщин с СГЯ и тромбозом глубоких вен верхних конечностей и артериальным тромбозом риск этого осложнения значительно ниже и составляет 4 и 8% соответственно [22].
Диагноз СГЯ устанавливают на основании сбора анамнеза, комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования, выявляющего увеличенные яичники с множественными кистами, выраженную гемоконцентрацию и гиперкоагуляцию у пациентки, использовавшей в данном цикле методы ВРТ или контролируемую индукцию овуляции для достижения беременности.
Физикальное обследование: общее состояние пациентки средней тяжести или тяжелое. Кожные покровы бледные, возможен акроцианоз. В ряде случаев выявляют иктеричность склер, субиктеричность кожных покровов. Слизистые оболочки чистые, сухие. Могут наблюдаться отеки передней брюшной стенки, наружных половых органов, верхних и нижних конечностей, в особо тяжелых случаях – анасарка. Особо обращают внимание на состояние конечностей, области головы, шеи с целью исключения тромбоза глубоких вен.
При исследовании сердечно-сосудистой системы выявляют тахикардию, гипотензию, тоны сердца приглушены.
При исследовании дыхательной системы: тахипноэ при физической нагрузке или в состоянии покоя. Перкуссия выявляет притупление легочного звука в проекции нижних отделов легких с одной или обеих сторон за счет плеврального выпота. Аускультация – ослабление дыхательных шумов в зоне притупления легочного звука, при выраженном гидротораксе дыхательные шумы не выслушиваются.
У больных с гидротораксом на фоне СГЯ оправдана выжидательная тактика. При прогрессировании дыхательной недостаточности проводится пункция плевральной полости.
Осмотр органов брюшной полости: живот вздут, зачастую напряжен за счет формирования асцита, болезненный во всех отделах, но чаще в области проекции яичников. Живот участвует в акте дыхания или немного отстает. На момент манифестации СГЯ могут наблюдаться слабоположительные симптомы раздражения брюшины. Яичники легко пальпируются через переднюю брюшную стенку, размеры их увеличены. Печень может выступать из-под края реберной дуги.
Накопление асцитической жидкости в брюшной полости ведет к повышению внутрибрюшного давления, что оказывает неблагоприятный эффект на функцию всех органов и систем [25–27]. Одним из первых признаков повышения внутрибрюшного давления до 15–20 мм рт. ст. является олигурия. Дисфункция почек при повышении внутрибрюшного давления обусловлена снижением сердечного выброса, прямым сдавлением почечных сосудов и паренхимы со снижением почечного кровотока, повышением сопротивления сосудов почек и перераспределением почечного кровотока от коркового слоя к мозговому. В эксперименте было показано, что внутрибрюшное давление свыше 15–20 мм рт. ст. ассоциируется со снижением скорости клубочковой фильтрации и олигурией с последующим развитием анурии при внутрибрюшном давлении свыше 30 мм рт. ст. [28]. Аналогичные явления наблюдаются и в сосудах брыжейки; сдавление вен ведет к отеку паренхимы, что проявляется в развитии тошноты и диареи у данного контингента больных.
Повышение внутрибрюшного давления ведет к снижению перфузии печени и селезенки и тканевой гипоксии. В исследованиях на животных наблюдались выраженные нарушения кровотока в печеночной артерии и в воротной вене при повышении внутрибрюшного давления до 10 мм рт. ст., а также падение брыжеечного кровотока при дальнейшем повышении внутрибрюшного давления до 20 мм рт. ст. [26]. При повышении внутрибрюшного давления происходит подъем диафрагмы и увеличение давления в грудной и плевральной полостях. Чаще всего плевральный выпот является следствием асцита, однако описаны случаи изолированного плеврального выпота без сопутствующего асцита [19].
Мочевыделительная система: задержка мочеиспускания, суточный диурез <1000 мл, олигурия, анурия. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Дизурия при отсутствии патологических изменений в анализах мочи может быть обусловлена давлением увеличенных в размерах яичников на мочевой пузырь.
Нервная система: пациентка в сознании, контактна, адекватна. Появление неврологической симптоматики в виде мелькания мушек перед глазами, шума в ушах, снижения остроты слуха, забывчивости может быть симптомом тромбоза сосудов головного мозга.
Ввиду больших размеров яичников бимануальное гинекологическое исследование малоинформативно.
Лабораторные исследования
Анализ крови клинический: гемоконцентрация (гематокрит >40%, гемоглобин >14г/л. Гематокрит >55% свидетельствует о потенциальной угрозе для жизни, лейкоцитоз отражает выраженность системной воспалительной реакции: в некоторых случаях достигает 50x109/л без сдвига влево, тромбоцитоз до 500x106/л – 600x106/л [9]. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево демонстрирует нарастание воспалительной реакции, которая может быть обусловлена обострением хронических заболеваний (например пиелонефрита), активацией условно-патогенной флоры с развитием пневмонии или присоединением осложнений, требующих хирургического вмешательства (перекрут придатков матки, острый аппендицит, пельвиоперитонит, перитонит).
Биохимический анализ крови: нарушение электролитного баланса, включая гиперкалиемию и гипонатриемию, приводящую к снижению осмолярности плазмы. Гипопротеинемия, гипоальбуминемия, высокий уровень С-реактивного белка, повышение уровня печеночных трансаминаз, в ряде случаев – ¡-глутамин трансферазы или щелочной фосфатазы, у части больных – увеличение креатинина и мочевины [9, 17].
Гемостазиограмма: повышение уровня фибриногена до 8 г/л, фактора Виллебранда до 200–400% , снижение концентрации антитромбина III ниже 80%, увеличение Д-димера более чем в 10 раз. Нормальные показатели активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового индекса, международного нормализованного отношения [17].
Иммуноглобулины крови: снижение концентрации в плазме крови иммуноглобулинов IgG и IgA [29].
Анализ мочи общий: протеинурия.
Анализ состава асцитической жидкости: высокое содержание белка и альбумина, низкое число лейкоцитов, сравнительно высокое число эритроцитов, высокие концентрации всех провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, глобулиноволй фракции белков [17, 30].
Онкомаркеры в плазме крови: концентрация СА-125 достигает максимальных значений до 5125 ЕД/мл ко второй неделе развития СГЯ, когда оба яичника наиболее увеличены. Повышеный уровень онкомаркера сохраняется до 23 недель после появления признаков СГЯ, несмотря на проводимое лечение [31].
Прокальцитонин в сыворотке крови определяется у 50% больных в диапазоне значений 0,5–2,0 нг/мл, что расценивается как системная воспалительная реакция умеренной степени [32].
При микробиологическом исследовании мочи, отделяемого из влагалища, цервикального канала выделяются нетипичные возбудители у 30% женщин: Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, E.coli.
Инструментальные исследования
УЗИ органов малого таза: увеличенные яичники от 6 см до 25 см в диаметре с множественными кистами, матка нормальных размеров или увеличена, наличие свободной жидкости в полости малого таза и нормальная прогрессирующая одноплодная или многоплодная беременность.
УЗИ органов брюшной полости: наличие в брюшной полости свободной жидкости в количестве от 1 л до 5–6 л. Нормальные размеры и структура печени или гепатомегалия. Эхо-признаки дискинезии желчных путей. При исследовании почек чашечно-лоханочный комплекс не изменен.
УЗИ плевральных полостей: наличие свободной жидкости с одной или обеих сторон.
Эхокардиография: на фоне гемодинамических нарушений – снижение фракции выброса, уменьшение конечного диастолического объема, снижение венозного возврата, в некоторых случаях – наличие свободной жидкости в перикардиальной полости.
ЭКГ: нарушение ритма сердца по типу желудочковой экстрасистолии тахикардии; диффузные изменения миокарда метаболического и электролитного характера.
Рентгенография органов грудной клетки производится по строгим показаниям при подозрении на угрожающие жизни осложнения: РДСВ и тромбоэмболии, в виду возможности наличия беременности раннего срока.
Осложнения: внутрибрюшное кровотечение при разрыве кист яичника, перекрут придатков матки, сопутствующая внематочная беременность. Развитие СГЯ часто сопровождается обострением хронических соматических заболеваний, требующих проведения соответствующего лечения.
Показания к консультации других специалистов: ввиду вовлечения в патологический процесс всех органов и систем осмотр терапевтом обязателен. При подозрении на тромботические осложнения – консультация сосудистого хирурга, при наличии выраженного гидроторакса – консультация торакального хирурга для решения вопроса о выполнении пункции плевральной полости; консультация анестезиолога-реаниматолога при тяжелом и критическом СГЯ.
