Role of regulatory T cells in the development of immune tolerance in pregnancy

Stepanova E.O., Nikolayeva M.A., Babayan A.A., Smolnikova V.Yu., Vanko L.V., Krechetova L.V.

Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow
The review gives an update on the role of regulatory T cells in the development and maintenance of immune tolerance that is necessary to the physiological development of pregnancy. It considers immune dysregulation in pregnancy complications and describes the possibility of using regulatory T cells to correct gestation.

Keywords

regulatory T cells
СD4+CD25+Foxp3+ cells
immune tolerance
immune regulation in pregnancy
γδ Т cells

Работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации НШ-336.2012.7

Одним из важнейших условий нормального развити я беременности является индукция толерантност и материнской имм у нной системы к полоду. По-прежнему остается открытым вопрос, почем у наполовин у чужеродный полод не отторгается материнским организмом? На сегодняшний день накоплено большое количество данных, свидетельствующих о ключевой роли регуляторны х Т-к леток в процессах развития и под держания иммунной толерантности и иммунного гомеостаза в перифери ческих тканях при беременности.

Изучение механизмов толерантности началось в трансплантологии [1]. Первое упоминание регуляторных/супрессорных клеток относится к 1972 г., когда была описана новая популяция Т-лимфоцитов, способных подавлять иммунный ответ [2]. Однако только в 1995 г. были найдены специфические маркеры, позволившие выделить Т-регуляторные клетки в отдельную популяцию [3].

В настоящее время идентифицировано множество популяций регуляторных клеток, различающихся по фенотипу и механизмам действия. Среди CD4+ Т-клеток выделяют, как минимум, три субпопуляции, обладающие характеристиками регуляторных клеток: естественные регуляторные клетки (Treg), регуляторные Т-клетки I типа (Тr1) и Т-хелперы 3-го типа (Th3). Есть данные о субпопуляциях регуляторных CD8+ Т-клеток, однако их функции требуют дальнейшего исследования [4]. Одной из наиболее изученных популяций являются так называемые естественные регуляторные Т-клетки (nTreg) тимусного происхождения с поверхностным фенотипом CD4+CD25+ и конститутивной экспрессией транскрипционного фактора Foxp3 (forkhead box р3), ответственного за их регуляторную активность [5]. Для популяции Treg характерно проявление анергии при их прямой стимуляции через Т-клеточный рецептор (TCR). Помимо естественного пути образования, T-регуляторные клетки с идентичными фенотипическими характеристиками могут формироваться из периферических CD4+CD25- лимфоцитов (pTreg) при воздействии IL-2 и других факторов микроокружения, приводящих к экспрессии Foxp3. Спектр маркеров, специфических для клеток с регуляторными функциями, постоянно расширяется и в настоящее время включает TGF-β, IL-10, CD127, нейрофилин, GITR, CTLA-4 [6]. На сегодняшний день оптимальным способом идентификации популяции Foxp3-позитивных T-регуляторных клеток и проявления ими супрессорной функции является использование маркера СD127+low, выявляемого на поверхности CD4+CD25+ лимфоцитов [7].

Популяцию регуляторных Т-клеток 1 типа (Tr1) исходно охарактеризовали в экспериментах на мышах как T-регуляторные клетки, синтезирующие IL-10 [8]. Их основными отличиями от Treg являются способность отвечать на активацию через TCR и отсутствие экспрессии маркеров CD25+Foxp3+ даже после стимуляции антигенами. Регуляторная функция Tr1 клеток опосредуется локальным синтезом IL-10 и TGF-β, ведущим к ингибированию ответов Th1 клеток и снижению уровня продукции провоспалительных цитокинов антигенпрезентирующими клетками [8].

T-хелперы 3-го типа (Th3), изученные преимущественно с использованием мышиных моделей, также обладают характеристиками регуляторных клеток. Было показано, что Th3 клетки, ингибирующие пролиферацию и активацию эффекторных Т-клеток и характеризующиеся высоким уровнем продукции TGF-β, индуцируют дифференцировку Foxp3+-регуляторных клеток и таким образом способствуют поддержанию периферической толерантности [9].

Существует несколько основных предположений о механизмах супрессии, обусловленной регуляторными клетками. Treg клетки с поверхностным фенотипом CD4+CD25+FoxP3+ как тимусного происхождения, так и периферического предотвращают миграцию эффекторных иммунных клеток в орган-мишень и ингибируют их взаимодействие с антигенпрезентирующими клетками. Супрессорное воздействие Treg зависит от модуляции активирующих (IL-2, CTLA-4) и ингибирующих (GITR, CD28) сигналов, от стимуляции выработки индоламин-2,3-диоксигеназы дендритными клетками, а также от прямого взаимодействия с эффекторными клетками и экспрессии IL-4, IL-10, IL-35, TGF-β [10, 11]. Было показано, что дифференцировка CD4+CD25- лимфоцитов в СD4+CD25+Foxp3+ клетки может происходить в результате контактных взаимодействий с другими Treg in vitro посредством изменения продукции цитокинов преимущественно in vivo [12] в ответ на действие эстрогенов, антигенов отцовского происхождения[13], витаминов [14].

Представляя основное клеточное звено, обеспечивающее формирование и поддержание периферической толерантности к ауто- и аллоантигенам, регуляторные Т-клетки являются важным компонентом иммунорегуляции беременности.

Основные доказательства роли Treg в формировании иммунной толерантности матери к антигенам плода были получены в экспериментах на мышах [13]. Когда самкам, генетически предрасположенным к абортам, вводили Treg от беременных мышей с нормальным течением беременности, наблюдалось снижение количества абортов [15]. Было показано, что у мышей, начиная со второго дня и до середины беременности, как в периферической крови, так и локально в децидуальной ткани происходит увеличение количества Тreg, которое к моменту родов снижается до исходного уровня [16]. У женщин I–II триместров беременности также наблюдалось увеличение количества регуляторных клеток в периферической крови и децидуальной ткани [17]. Существуют данные о том, что у женщин с бесплодием или повторяющимися потерями беременности выявляется пониженное содержание Treg по сравнению с фертильными беременными и небеременными женщинами [18].

Несмотря на успешное исследование регуляторных Т-клеток в модельных экспериментах, вопрос о механизмах увеличения и распространения их пула во время беременности остается открытым. Гормональные изменения при беременности или смене фаз менструального цикла оказывают прямое воздействие на численность популяции Тreg, что было показано для человека и подтверждено в исследованиях на мышах [19, 20]. С увеличением синтеза эстрадиола к моменту овуляции происходит увеличение популяции CD4+CD25+ клеток, усиление экспрессии ими Foxp3 мРНК и выработки хемокинов, способствующих привлечению, созре- ванию и локальному сохранению Тreg клеток [21].

Помимо антиген-независимой экспансии Тreg, важную роль играют антиген-зависимые процессы, в частности представление антигенов семенной жидкости. В экспериментах на мышах было показано, что при трансплантации опухолевых клеток донора предварительное представление реципиенту семенной жидкости донора предотвращало отторжение трансплантата, в то время как представление семенной жидкости другого донора, отличающейся по молекулам главного комплекса гистосовместимости, приводило к отторжению пересаженных клеток [22]. Считается, что nTreg клетки подавляют развитие аутоиммунитета, а pTreg клетки ограничивают иммунный ответ на чужеродные антигены, в частности, уменьшают ответ материнской иммунной системы на антигены отцовского происхождения [23, 24]. Предполагается, что присутствие компонентов семенной жидкости во время оплодотворения необходимо для увеличения количества СD4+СD25+ клеток и индукции иммунной толерантности матери в отношении антигенов плода [25, 26].

Большой интерес представляет изучение онтогенеза Т-регуляторных клеток. Установлено, что появление субпопуляции CD4+CD25+Foxр3+ Treg в лимфатических узлах развивающегося плода, регистрируемое на сроке 18–20 нед, обусловлено взаимодействием иммунной системы плода с клетками матери, мигрирующими через плацентарный барьер [27]. Показано, что CD4+CD25+Foxр3+ Treg, специфично подавляющие индукцию иммунных реакций на антигены матери, сохраняются и после рождения и обнаруживаются вплоть до подросткового возраста.

Одним из факторов, оказывающих положительное влияние на увеличение популяции регуляторных клеток, является экспрессия лимфоцитами толерогенной молекулы CD200. Согласно современным представлениям, взаимодействие CD200 с рецепторами толерогенных дендритных клеток активирует секрецию ими индоламин-2,3-диоксигеназы, что приводит к формированию регуляторных Т-клеток и индукции периферической толерантности [28].

Активно изучается роль IL-17 продуцирующих клеток (Th17) в процессах, ассоциированных с ранними потерями беременности [29]. Th17 и Тreg клетки, как и все Th-клетки, происходят от общего предшественника и дифференцируются в зависимости от микроокружения и последующих реципрокных взаимодействий: так, TGF-β в отсутствие IL-6 усиливает синтез Foxp3 и рецептора ретиноевой кислоты (ROR), взаимодействие Foxp3 c ROR ингибирует переход наивных Т-клеток в Th17 [30], снижая вероятность потери беременности [29].

Помимо перечисленных выше популяций, большой интерес вызывают γδ Т-клетки, также проявляющие регуляторные функции и играющие существенную роль в репродуктивных процессах. γδ Т-клетки, отличающиеся от αβ T-клеток структурой Т-клеточного рецептора, действуют как клетки врожденного иммунитета и напрямую распознают белковые и небелковые фосфолиганды без участия молекул главного комплекса гистосовместимости.

Известно, что γδ Т-клетки периферической крови представлены субпопуляциями Vδ1+Т-клеток (7–37%) и Vδ2+ Т-клеток (59%-70%). Обнаружено низкое содержание Vδ1+ Т-клеток в периферической крови (1–3% всех лимфоцитов) и высокая их концентрация в субэпителиальных зонах (до 50%) [31]. Продемонстрирована возможность пролиферации γδ Т-клеток вне тимуса, в субэпителиальных областях[32], а также резкое увеличение их численности в децидуальной ткани при беременности. В периферической крови здоровых беременных женщин выявлено более высокое содержание γδ Т-клеток, чем у женщин с привычным невынашиванием беременности [33].

γδ Т-клетки являются цитотоксическими клетками, экспрессирующими перфорин, гранзимы и FasL. Предполагается, что их эффекторные функции обеспечивают контроль инвазии трофобласта, так как в экспериментах на животных было показано, что отсутствие перфоринов и FasL у Т-лимфоцитов приводит к бесплодию [34]. Предшественниками γδ Т-клеток являются незрелые клетки костного мозга, экспрессирующие СD56 NCAM (neural cell adhesion molecule). В процессе дифференцировки γδ Т-клеток меняется характер экспрессии поверхностных молекул CD56 и γδ Т-клеточных рецепторов.

В экспериментах на мышах показано, что γδ Т-клетки децидуальной оболочки, несущие маркер NK клеток (СD56+/ТCRγδ+– незрелые γδ Т-клетки), продуцируют Th1 цитокины, что приводит к увеличению вероятности аборта. В то же время γδ Т-клетки, на которых маркер NK клеток не выявлялся, (СD56-/ТCRγδ+ – зрелые γδ Т-клетки), продуцировали Th2 и Th3 цитокины, снижающие вероятность аборта [35]. Инактивация γδ Т-клеток антителами, специфичными к γδ Т-клеточному рецептору, на ранних сроках беременности снижала вероятность аборта, а на более поздних сроках, наоборот, повышала вероятность аборта. Возможно, именно динамика функциональных изменений γδ Т-клеток, локализованных в децидуальной ткани, определяет влияние этих клеток на развитие плода, а также может являться патогенетическим фактором при невынашивании беременности и при бесплодии неясного генеза [36]

Высказано предположение о том, что активация материнских αβ Т-клеток фетальными аллоантигенами приводит к синтезу цитокинов и/или экспрессии лигандов для γδ Т-клеток, и таким образом, к стимуляции γδ Т-клеток и увеличению их супрессорной активности [37]. Возможно, активность специфического распознавания антигенов сперматозоидов или фетальных тканей может определять интенсивность супрессии иммунного ответа на отцовские антигены маточными γδ Т-клетками. Причем при аллогенной беременности эффект подавления в смешанной культуре лимфоцитов был сильнее, чем при сингенной беременности. Было показано, что маточная популяция γδTCR больше в случае аллогенной беременности.

Еще одной важной характеристикой γδ Т-клеток является способность регулировать работу Treg путем взаимодействия с их рецепторами к интерферону [38].

Не только количественные, но и функциональные изменения γδ Т-клеток наблюдаются при физиологической беременности. Известно, что γδ Т-клетки обладают прогестероновыми рецепторами и вырабатывают прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ). Иммуномодулирующие эффекты ПИБФ проявляются в переключении Th1 типа иммунного ответа на Th2 тип [39]. При этом подавляются клеточные и усиливаются гуморальные иммунные реакции.

Таким образом, оценка содержания субпопуляций γδ Т-клеток в периферической крови при беременности может быть важным показателем для прогнози- рования угрозы прерывания беременности.

Одним из перспективных методов коррекции состояния привычного невынашивания беременности ранних сроков является иммунизация женщин лимфоцитами их полового партнера. Идея индукции толерантности к аллоантигенам и предотвращения отторжения трансплантата путем предварительного введения реципиентам донорских лимфоцитов получила подтверждение еще в начале 1970- х гг. [40] и с тех пор активно используется при трансплантации почек, сердца, костного мозга. На основе положительного опыта использования лимфоцитов донора в трансплантологии, было предложено применять процедуру иммуноцитотерапии у женщин с повторяющимися потерями беременности ранних сроков в анамнезе, а также у женщин, вступивших в программу экстракорпорального оплодотворения, для коррекции состояний ранних потерь беременности [41, 42]. Одним из возможных механизмов выработки толерантности иммунной системы женщины к аллоантигенам плода считается увеличение пула Трег [24, 43], их перераспределение в организме и изменение соотношения Th1и Th2 цитокинов [44]. Согласно многочисленным данным, иммуноцитотерапия может рассматриваться в качестве перспективного метода коррекции состояний невынашивания беременности и бесплодия [45]. Установлено, что снижение вероятности наступления и/или вынашивания беременности после иммуноцитотерапии, описанное в единичных работах, может быть обусловлено клинической гетерогенностью группы пациенток с невынашиванием беременности [46, 47]. Очевидно, что клеточная терапия может быть наиболее эффективна для пациенток с проявлениями аллоиммунных нарушений, при которых сниженная активность регуляторного звена приводит к усилению иммунных реакций, направленных против эмбриональных тканей.

Применение современных технологий позволяет не только культивировать и увеличивать популяцию регуляторных клеток в культуре и периферической крови, но и стимулировать их супрессорную активность [48]. Однако использование данных методик весьма дорогостоящее, а эффективность применения регуляторных Т-клеток для терапии требует дальнейшего исследования [49, 50].

Таким образом, оценка содержания регуляторных клеток в периферической крови и секретах репродуктивного тракта женщин позволит расширить представления как о механизмах иммунорегуляции физиологической беременности, так и о патогенетической роли нарушений регуляторного звена клеточного иммунитета при ряде осложнений беременности. Мониторинг состояния иммунной системы до и после наступления беременности может являться основой для выбора оптимальных способов иммунокоррекции невынашивания беременности и иметь большое практическое значение.

References

1. Billingham R.E., Brent L., Medawar P.B. Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature. 1953; 172(4379): 603-6; J. Immunol. 2010; 184(1): 5–8.
2. Gershon R.K., Cohen P., Hencin R., Liebhaber S.A. Suppressor T cells. J. Immunol. 1972: 108: 586-90.
3. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M., Itoh M., Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25): breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various immune diseases. J. Immunol. 1995; 155(3): 1151-64.
4. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulatory T-cell and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum. Reprod. Update. 2009; 15(5): 517-35.
5. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003; 299(5609): 1057–61.
6. Peterson R.A. Regulatory T-cells: diverse phenotypes integral to immune homeostasis and suppression. Toxicol. Pathol. 2012; 40(2): 186-204.
7. Yu N., Li X., Song W., Li D., Yu D., Zeng X. et al. СD4(+)CD25(+) CD127(low/-) T cells: a more specific Treg population in human peripheral blood. Inflammation. 2012; 35(6): 1773-80.
8. Bacchetta R., Sartirana C., Levings M.K., Bordignon C., Narula S., Roncarolo M.G. Growth and expansion of human T regulatory type 1 cells are independent from TCR activation but require exogenous cytokines. Eur. J. Immunol. 2002; 32: 2237-45.
9. Carrier Y., Yuan J., Kuchroo V.K., Weiner H.L. Th3 cells in peripheral tolerance. I. Induction of Foxp3-positive regulatory T cells by Th3 cells derived from TGF-beta T cell-transgenic mice. J. Immunol. 2007; 178(1): 179-85.
10. Chaturvedi V., Collison L.W., Guy C.S., Workman C.J., Vignali D.A. Human regulatory T cells require interleukin-35 to mediate suppression and infectious tolerance. J. Immunol. 2011; 186(12): 6661–66.
11. Wilczynscki J.R., Radwan M., Kalinka J. The characterization and role of regulatory T cells in immune reactions. Front. Biosci. 2008; 13: 2266-74.
12. Vignali D.A., Collison L.W., Workman C.J. How regulatory T cells work. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8: 523–32.
13. Zenclussen M.L., Thuere C., Ahmad N., Wafula P.O., Fest S., Zenclussen A.C . et al. The persistence of paternal antigens in the maternal body is involved in regulatory T-cell expansion and fetal-maternal tolerance in murine pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63(3): 200-8.
14. Issazadeh-Navikas S., Teimer R., Bockermann R. Influence of dietary components on regulatory T cells. Mol. Med. 2012; 18(1): 95-110.
15. Zenclussen A.C., Gerlof K., Zenclussen M.L., Sollwedel A., Bertoja A.Z., Ritter T. et al. Abnormal T-cell reactivity against paternal antigens in spontaneous abortion: adoptive transfer of pregnancy-induced CD4+CD25+ T regulatory cells prevents fetal rejection in a murine abortion model. Am. J. Pathol. 2005; 166: 811–22.
16. Thuere C., Zenclussen M.L., Schumacher A., Langwisch S., Schulte-Wrede U., Zenclussen A.C. et al. Kinetics of regulatory T cells during murine pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 58: 514–23.
17. Dimova T., Nagaeva O., Stenqvist A.C., Hedlund M., Kjellberg L., Mincheva-Nilsson L. et al. Maternal Foxp3 expressing CD4+ CD25+ and CD4+ CD25- regulatory T-cell populations are enriched in human early normal pregnancy decidua: a phenotypic study of paired decidual and peripheral blood samples. Am. J. Reprod. Immunol. 2011; 66(1): 44-56.
18. Winger E.E., Reed J.L. Low circulating CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) T regulatory cell levels predict miscarriage risk in newly pregnant women with a history of failure. Am. J. Reprod. Immunol. 2011; 66(4): 320-8.
19. Leber A., Teles A., Zenclussen A.C. Regulatory T cells and their role in pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63: 445-59.
20. Arruvito L., Sanz M., Banham A.H., Fainboim L. Expansion of CD4+CD25+and FOXP3+ regulatory T cells during the follicular phase of the menstrual cycle: implications for human reproduction. J. Immunol. 2007; 178: 2572-78.
21. Kallikourdis M., Andersen K.G., Welch K.A., Betz A.G. Alloantigen enhanced accumulation of CCR5+ ‘effector’ regulatory T cells in the gravid uterus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104: 594–99.
22. Robertson S.A., Guerin L.R., Bromfield J.J., Branson K.M., Ahlstrom A.C., Care A.S. Seminal fluid drives expansion of the CD4+CD25+ T regulatory cell pool and induces tolerance to paternal alloantigens in mice. Biol. Reprod. 2009; 80: 1036-45.
23. Samstein R.M., Josefowicz S.Z., Arvey A., Treuting P.M., Rudensky A.Y. Extrathymic generation of regulatory T cells in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict. Cell. 2012; 150(1): 29-38.
24. Williams Z. Inducing tolerance to pregnancy. N. Engl. J. Med. 2012; 376(12): 1159-61.
25. Бабаян А.А., Смольникова В.Ю., Николаева М.А., Степанова Е.О., Калинина Е.А. Влияние иммунорегуляторных свойств семенной плазмы на репродуктивную функцию женщин. Гинекология. 2012; 14: 80-2.
26. Robertson S.A., Guerin L.R., Moldenhauer L.M., Hayball J.D. Activating T regulatory cells for tolerance in early pregnancy - the contribution of seminal fluid. J. Reprod. Immunol. 2009; 83(1-2): 109-16.
27. Mold J.E., Michaëlsson J., Burt T.D., Muench M.O., Beckerman K.P., Busch M.P. et al. Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero. Science. 2008; 322(5907): 1562-65.
28. Gorczynski R., Khatri I., Lee L., Boudakov I. An interaction between CD200 and monoclonal antibody agonists to CD200R2 in development of dendritic cells that preferentially induce populations of CD4+CD25+ T regulatory cells. J. Immunol. 2008; 180(9): 5946-55.
29. Lee S.K., Kim J.Y., Hur S.E., Kim C.J., Na B.J., Lee M. et al. An imbalance in interleukin-17-producing T and Foxp3+ regulatory T cells in women with idiopathic recurrent pregnancy loss. Hum. Reprod. 2011; 26(11): 2964-71.
30. Liu Y.S., Wu L., Tong X.H., Wu L.M., He G.P., Luan H.B. et al. Study on the relationship between Th17 cells and unexplained recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol. 2011; 65(5): 503-11.
31. Charding S.R., Egan P.J. γδT cells: functional plasticity and heterogeneity. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2: 336-45.
32. Mincheva-Nilsson L., Kling M., Hammarström S., Nagaeva O., Sundqvist K.G., Baranov V. et al. Gamma delta T-cells of human early pregnancy decidua: evidence for local proliferation, phenotypic heterogeneity, and extrathymic differentiation. J. Immunol. 1997; 159(7): 3266-77.
33. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Miko E., Polgar B., Palkovics T. The role of γ/δT cells in the feto-maternal relationship. Semin. Immunol. 2001; 13: 229-33.
34. Mincheva-Nilsson L., Nagaeva O., Sundqvist K.G., Hammarstrom M.L., Hammarstrom S., Baranov V. γδT cells of early pregnancy deciduas evidence for cytotoxic potency. Int. Immunol. 2000; 12: 585-96.
35. Salmonsen L.A., Dimitriadis E., Robb L. Cytokines in implantation. Semin. Reprod. Med. 2000; 18: 299-310.
36. Szereday L., Barakonyi A., Miko E., Varga P., Szekeres-Bartho J. γ/δT-cell subsets, NKG2A expression and apoptosis of Vδ2+ T cells in pregnant women with or without risk of premature pregnancy termination. Am. J. Reprod. Immunol. 2003; 50: 490-6.
37. Suzuki T., Hiromatsu K., Ando Y., Okamoto T., Tomoda Y., Yoshikai Y. Regulatory role of gamma delta T cells in uterine intraepithelial lymphocytes in maternal antifetal immune response. J. Immunol. 1995; 154(9): 4476-84.
38. Nikahava H., Kato T., Tawara I., Ikeda H., Kuribayashi K., Shiky H. et al. IFN-γ controls the generation/activation of CD4+CD25+ regulatory T cell in antitumor immune response. J. Immunol. 2005; 175: 4433-40.
39. Rocken M., Shevach E.M. Immune deviation––the third dimension of nondeletional T cell tolerance. Immunol. Rev. 1996; 149: 175-94.
40. Opelz G., Senger D.P.S., Mickey M.R., Terasaki P.I. Effect of blood transfusion on subsequent kidney transplants. Transplant. Proc. 1973; 5: 253-59.
41. Говалло В.И., Сидельникова В.М. Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольных выкидышей. Акушерство и гинекология. 1983; 12: 25-7.
42. Голубева Е.Л., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В., Зиганшина М.М., Петросян Л.А. Подготовка к беременности женщин с привычным невынашиванием ранних сроков с использованием различных доз аллогенных лимфоцитов. Акушерство и гинекология. 2009; 6: 17-20.
43. Yang H., Qiu L., Di W., Zhao A., Chen G., Hu K., Lin Q. Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells after lymphocyte therapy in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil. Steril. 2009; 92(1): 301-5.
44. Bettini M., Vignali D.A. Regulatory T cells and inhibitory cytokines in autoimmunity. Curr. Opin. Immunol. 2009; 21(6): 612–8.
45. Liang P., Mo M., Li G.G., Yin B., Cai J., Wu T. et al. Comprehensive analysis of peripheral blood lymphocytes in 76 women with recurrent miscarriage before and after lymphocyte immunotherapy. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 68(2): 164-74.
46. Worldwide collaborative observational study and meta-analysis on allogenic leukocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion. Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group. Am. J. Reprod. Immunol. 1994; 32(2): 55-72.
47. Clark D.A. Immunological factors in pregnancy wastage: fact or fiction. Am. J. Reprod. Immunol. 2008; 59(4): 277-300.
48. Mandapathil M., Lang S., Gorelik E., Whiteside T.L. Isolation of functional human regulatory T cells (Treg) from the peripheral blood based on the CD39 expression. J. Immunol. Methods. 2009; 346: 55–63.
49. Yin Y., Han X., Shi Q., Zhao Y., He Y. Adoptive transfer of CD4+CD25+ regulatory T cells for prevention and treatment of spontaneous abortion. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012; 161(2): 177-81.
50. Muller Y.D., Seebach J.D., Bühler L.H., Pascual M., Golshayan D. Transplantation tolerance: Clinical potential of regulatory T cells. Self Nonself. 2011; 2(1): 26-34.

About the Authors

Stepanova Elena Olegovna, Junior researcher, Laboratory of Clinical Immunology,
“Research center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology” Ministry of Health of Russia
Adress: 4, Acad. Oparin St., Moscow 117997
Telephone:8(495)438-11-83
E-mail: elena2404.07@mail.ru

Nikolaeva Marina Arkadyevna, Doctor of Science, Leading researcher, Laboratory of Clinical Immunology, “Research center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology” Ministry of Health of Russia
Adress: 4, Acad. Oparin St., Moscow, Russian Federation 117997
Telephone: 8(495)438-11-83
E-mail: nikolaeva_ma@mail.ru

Babayan Alina Anatolievna, Graduate student, Department of Assisted Technologies in the Infertility Treatment, “Research center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology” Ministry of Health of Russia
Adress: 4, Acad. Oparin St., Moscow, Russian Federation 117997
Telephone: (495) 438-2501, 438-77-00, 438-76-77
E-mail: alinababayan@yandex.ru

Smolnikova Veronika Yuryevna, M.D., Leading Researcher, Department of Assisted Technologies in the Infertility Treatment, “Research center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology” Ministry of Health of Russia
Adress: 4, Acad. Oparin St., Moscow, Russian Federation 117997
Telephone: (495) 438-2501, 438-77-00, 438-76-77
E-mail: v_smolnikova@oparina4.ru

Professor Vanko Lyudmila Viktorovna, M.D., Leading researcher, Laboratory of Clinical Immunology, “Research center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology” Ministry of Health of Russia
Adress: 4, Acad. Oparin St., Moscow, Russian Federation 117997
Telephone: 8(495)438-11-83
E-mail: LVanko@oparina4.ru

Krechetova Lyubov Valentinovna, Ph.D. in medical sciences, Head of Laboratory of Clinical Immunology, “Research center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology” Ministry of Health of Russia
Adress: 4, Acad. Oparin St., Moscow, Russian Federation 117997
Telephone: 8(495)438-11-83
E-mail: l_krechetova@oparina4.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.