Здоровье матери и ребенка – важнейшая медицинская и социальная задача, одним из путей решения которой является рациональное питание женщины во время беременности и лактации. Существенное значение в обеспечении нормального течения беременности и развития плода имеют микронутриенты, потреблению которых посвящено много исследований. Но интерес к жирным кислотам в мире и в нашей стране [1] появился относительно недавно. Мощный толчок исследованиям в этой области и обобщению их результатов дал Фонд детского здоровья (Child Health Foundation), запросивший в 2001 г. обзор научных данных по роли длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в развитии и здоровье детей [2]. Главной клинической рекомендацией, сделанной на основе систематизированных обзоров, стало предложение о дотации ПНЖК беременным и кормящим женщинам, впоследствии поддержанное Европейской Комиссией [3].
Человеческий организм не может синтезировать длинноцепочечные ПНЖК, которые являются эссенциальными микронутриентами. «Родители» семейств омега-3 и омега-6 ПНЖК – α-линоленовая и линолевая кислоты широко представлены в продуктах растительного и животного происхождения. Из линолевой кислоты образуется арахидоновая кислота, а α-линоленовая кислота конвертируется в эйкозапентаеновую (ЭПК) и далее в докозогексаеновую кислоту (ДГК). Но частота конверсии ПНЖК-предшественников очень мала – от 1 до 10%, и зависит от распространенного в популяции инактивирующего полиморфизма гена, кодирующего десатуразы жирных кислот (FADS), а также от возраста [4]. К тому же обе цепи биосинтеза обеспечиваются одними и теми же ферментами, и субстраты конкурируют за них [5], следовательно, сбалансированное поступление всех представителей обоих семейств в организм важно для его нормальной жизнедеятельности. Для обеспечения здоровья будущей матери и ее ребенка баланс омега-3 и омега-6 смещается в сторону омега-3 ПНЖК с акцентом на ДГК.
Биологическую активность в организме проявляют докозаноиды (резолвины или протектины), образующиеся при окислении ДГК в каскаде арахидоновой кислоты. Резолвины способствуют редукции активности провоспалительных лимфоцитов и снижению их цитокинеза к очагам воспаления [6].
Эффект ДГК также связан с редукцией синтеза лейкотриенов и уменьшением секреции основного провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) [7]. К иммуномодулирующим влияниям ДГК относятся также изменения уровня интерлейкина-6 и плотности рецепторов интерлейкин-зависимых сигнальных белков (STAT5a, STAT5b, JAK1, JAK3) [8]. Регуляция уровней интерлейкина-6 осуществляется через деактивацию внутриядерного фактора κВ и механизм экстраклеточно-регулируемой протеинкиназы (ERK) клеточного выживания. Совокупность описанных эффектов ДГК приводит к уменьшению воспаления.
Не менее важны модулирующие воздействия производных ДГК на нервную систему. Протектины стимулируют нейрогенез, синаптогенез, миграцию нейронов, участвуют в процессе миелинезации нервных волокон. Благодаря нейропротективному и антиапоптотическому эффектам ДГК ее дотация приводит к улучшению когнитивных функций даже при органических повреждениях мозга [9]. ДГК предотвращает апоптоз нейронов, вызываемый β-амилоидным белком, накапливающимся при нейродегенеративных заболеваниях. Этот механизм осуществляется через активацию ERK путей клеточного выживания [10]. Другим механизмом воздействия ДГК на выживание нейронов является модуляция эксайтотоксичности глутамата и регуляция уровня нейротрофических факторов. ДГК встраивается в клеточную мембрану и модулирует активность глутамат-транспортеров, увеличивая скорость транспорта через каналы типов GLT1 и EAAC1 и уменьшая активность глутамат-транспортера типа GLAST [11]. Снижение уровня ДГК в головном мозгу связано с падением экспрессии нейротрофического фактора BDNF (англ. «brain-derived neurotrophic factor») [12]. Диетическая поддержка препаратами ДГК увеличивает уровень BDNF в гиппокампе [13].
Отмечен позитивный эффект ДГК на психоэмоциональную сферу. Снижение риска и проявлений депрессии при приеме омега-3 ПНЖК связывают с их положительным влиянием на метаболизм серотонина. Предложено несколько гипотетических механизмов взаимосвязи между ПНЖК и серотонином. Во-первых, посредниками могут быть простагландины в каскаде арахидоновой кислоты и провоспалительные интерлейкины. Увеличение уровня простагландина Е2 в гиппокампе связано с повышением секреции кортикостероидов и деградацией моноаминовых нейротрансмиттеров, в том числе серотонина. ДГК снижает уровень простагландина Е2 и кортикостероидов, следовательно, уменьшает деградацию серотонина [14]. Во-вторых, омега-3 ПНЖК могут модулировать активность серотонинового рецептора и транспортера серотонина. В-третьих, омега-3 ПНЖК способствуют образованию мембран синаптических пузырьков за счет перераспределения белка синаптоина [15], что соответствует увеличению секреции серотонина в синапс.
ДГК предотвращает апоптоз фоторецепторов сетчатки через активацию ERK/MAPK путей клеточного выживания и, возможно, через модуляцию адреналин-стимулированной активности аденилатциклазы [16]. Данные эффекты опосредуются через нейропротектин D1, активность которого приводит к увеличению уровней анти-апоптотических белков Bcl-2, Bcl-x(L) и снижению уровней проапоптотических белков Bax и Bad [17]. Нейропротектин D1 образуется в эпителии сетчатки и оказывает противовоспалительное, антиапоптотическое и нейропротективное действие [18]. При дефиците ДГК уровень нейропротектина D1 снижается, и усиливаются сигнальные процессы, стимулирующие воспаление, апоптоз и нейронную дисфункцию, что отражается на функционировании зрительного анализатора.
Позитивные эффекты ДГК на сердечно-сосудистую систему проявляются через уменьшение воспаления, антиаритмическое действие, нормализацию липидного профиля [19] и снижение уровня гомоцистеина [20]. ДГК способствует росту числа лимфоцитов и устойчивости моноцитов к апоптозу, вызываемому окисленными формами липопротеинов низкой плотности [21].
Положительное влияние ДГК на метаболизм, системные тканевые реакции, нервную и сердечно-сосудистую систему крайне важно во время беременности. Наблюдаемое во время беременности физиологическое увеличение ДГК обеспечивается следующими механизмами: (1) повышение ферментативного превращения жирных кислот-предшественников в ЭПК, (2) увеличение конвертации докозапентаеновой кислоты в ДГК, (3) мобилизация ДГК из запасов матери, (4) экономия ДГК за счет снижения ее в энергетическом метаболизме матери. Показатели ДГК у матери при родах отрицательно зависят от количества родов и их частоты. При малом интервале между родами (менее 2 лет) истощенное депо ДГК не успевает восстанавливаться. Поэтому при питании необогащенным ДГК последующие дети, даже рожденные от здоровых женщин, часто имеют более низкие концентрации ДГК в мозгу.
Прием ДГК и ЭПК нормализует вес беременной за счет ингибирования избыточного синтеза липидов, улучшения чувствительности клеток к инсулину и модуляции процессов термогенеза [22]. Прием рыбьего жира сокращает риск досрочных родов на 44% [23]. Применение ДГК характеризуется отчетливым иммуномодулирующим эффектом, что демонстрируется исследованием в группе 1002 беременных, выявившим зависимость между достаточным потреблением омега-3 ПНЖК и снижением риска аллергического ринита [24]. В послеродовом периоде ДГК улучшает качество молока и способствует профилактике послеродовой депрессии. Исследование 2394 беременных показало значительно более высокую распространенность синдромов депрессии при низком потреблении ПНЖК, особенно у курильщиц [25].
Перинатальные исходы во многом зависят от уровня ДГК в материнском и плодовом кровотоке. Физиологическая значимость ДГК для плода демонстрируется преимущественным направлением ее перемещения через плаценту от матери к плоду. Этот транспорт осуществляется с помощью протеинов-переносчиков жирных кислот FATP-1 и FATP-4, а также мембрано-связанных протеинов, которые обеспечивают предпочтение переноса ДГК перед другими ПНЖК, в том числе линолевой кислотой [26].
Статус ДГК у новорожденного определяется ее концентрацией в материнском кровотоке на протяжении III триместра беременности, следовательно, потреблением омега-3 ПНЖК матерью и факторами ее образа жизни, влияющими на доступность длинноцепочечных ПНЖК для трансплацентарного переноса [27].
ДГК откладывается в тканях головного мозга плода, начиная с III триместра беременности [28]. Более высокий уровень ДГК в пуповинной крови прямо связан с продолжительностью гестации и определяет оптимальное когнитивное, психомоторное развитие детей и формирование органов зрения в течение первого года жизни [29]. Новорожденные с малым весом характеризуются низким уровнем ДГК в ранний неонатальный период [30]. Этому соответствует недостаточное потребление омега-3 ПНЖК во время III триместра беременности [31]. Исследования на животных продемонстрировали нарушения развития мозга у потомства при дефиците ДГК, смоделированном во время гестации [32].
После рождения ребенок получает омега-3 ПНЖК с грудным молоком. Вовлеченность ПНЖК в метаболические процессы стала основанием для определения риска ожирения детей раннего возраста в зависимости от приема матерями во время беременности омега-3 и омега-6 жирных кислот. Проспективное исследование когорты 1120 беременных женщин показало, что увеличение потребления матерями омега-3-ПНЖК и рост их уровня в пуповинной крови имеет достоверную обратную корреляцию с показателями риска тучности и наличием избыточного веса у детей в возрасте 3 лет.
В обсервационном когортном исследовании эффекта употребления морепродуктов во время беременности [33] была установлена зависимость между количеством используемых в рационе морепродуктов и развитием нервной системы детей. У детей, матери которых потребляли морепродукты менее 340 г в неделю, увеличивался риск низкого коэффициента вербального развития и риск получения оценки «ниже среднего» по таким параметрам, как просоциальное поведение, мелкая моторика, коммуникационные способности и социальное развитие. При отсутствии или крайне малом потреблении морепродуктов (менее 150 мг в неделю) матерями межгрупповые различия достигали достоверности.
При всей важности своих эффектов ПНЖК в организме не синтезируются и должны поступить к матери с пищей. Среди омега-3 ПНЖК найденных в составе головного мозга новорожденных, преобладает ДГК, а среди омега-6 ПНЖК – арахидоновая кислота. Обе ПНЖК важны для нормального развития плода, но арахидоновая кислота встречается во многих пищевых продуктах, и ее дефицит наблюдается редко. Чтобы восполнить суточную потребность в омега-6 ПНЖК, достаточно добавить в пищу одну чайную ложку кукурузного масла. ДГК же в значительных количествах встречается только в определенных сортах рыбы, восполнение ее с рационом питания затруднено, и дефицит наблюдается часто. Грудное молоко, содержащее весь состав ПНЖК, имеет при довольно постоянной концентрации арахидоновой кислоты широкую вариабельность уровня ДГК, зависящего от характера питания и образа жизни матери. Популяционные значения арахидоновой кислоты варьируют в пределах 0,35–0,7 весовых процентов от общего количества жирных кислот, в то время как пределы колебаний уровней ДКГ составляют 0,17–1,0 весовых процентов [34]. Это служит дополнительным обоснованием дотации омега-3, а не омега-6 ПНЖК во время беременности и лактации.
Накоплено большое число данных, указывающих на то, что употребление рыбы с высоким содержанием ДГК, или рыбьего жира, или пищевых добавок ДГК во время беременности ассоциировано с удлинением гестации (до нормальных сроков), более высоким весом новорожденных (но не крупным плодом) и редукцией риска преждевременных родов [2, 35]. Даже обычное умеренное потребление рыбы с пищей (2–3 раза в неделю) связано со снижением риска повторных преждевременных родов [36]. Однако рыбная диета далеко не всегда и не везде может восполнить потребность в ДГК, содержащейся в ограниченных сортах морских рыб (скумбрия, сельдь, лосось). Диета с высоким содержанием морепродуктов нехарактерна для многих регионов, в том числе России. В качестве альтернативы возможным вариантом предлагается использование рыбьего жира. Но неконтролируемое использование рыбьего жира в III триместре беременности представляет потенциальную опасность, так как связано с повышением риска кровотечений [37]. Кроме того, известно, что рыбий жир может вызывать тошноту, особенно при беременности, когда возбудимость рвотного центра в мозге повышена. Следовательно, возникает потребность дотации омега-3 ПНЖК с добавками к пище.
Добавки – аналоги рыбьего жира включают в свой состав ДГК и ЭПК в соотношении примерно 3:1, иногда с добавлением других полезных для течения беременности и развития плода субстанций. Например, с позиций оценки развития нервной системы у детей первых 6 лет жизни в плацебо контролируемом исследовании оценивался прием женщинами с 20 недель беременности комплекса ДГК (500 мг), ЭПК (150 мг) и 5-метилтетрагидрофолата (400 мг). Было показано, что степень увеличения оптимального неврологического статуса у детей в возрасте 5,5 года по сравнению с детьми 4 лет была тем выше, чем выше было содержание ДГК в плазме пуповинной крови. Это еще раз подчеркивает приоритетность дотации ДГК как средства оптимизации постнатального развития детей. Вопрос о дотации ЭПК остается спорным, так как основные положительные аспекты ее действия рассматриваются в сфере сердечно-сосудистой системы и общего противовоспалительного потенциала, а в отношении развития мозга и формирования зрительного анализатора у плода и грудного ребенка ЭПК сохраняет нейтральность или конкурирует с ДГК, что требует повышения дозы последней.
Существует неверное представление о происхождении омега-3 ПНЖК в рыбьем жире как о продукте метаболизма внутри организма рыб. На самом деле многоклеточные организмы, в том числе рыбы, не синтезируют ДГК и ЭПК, а получают их в результате функционирования пищевых цепочек. Первичным источником ДГК являются водоросли, произрастающие в холодных океанах. Следовательно, субстратом получения ДГК в пищевых добавках может стать не только рыбий жир, но и сами океанические водоросли. Преимущества водорослей как источника ДГК перед рыбьим жиром существенны. Во-первых, пищевые добавки, полученные путем экстрагирования ДГК из выращенной в специальных условиях культуры водорослей (алвогений) обладают лучшим профилем безопасности, чем омега-3-ПНЖК в составе жира рыб, развивавшихся в неизвестных условиях с вероятным влиянием негативных, в том числе радиационных факторов. Рыбная диета может оказаться богатой не только ДГК, но и такими веществами, как метилртуть, диоксины и полихлорированные бифенилы, отнюдь не полезными для здоровья. Во-вторых, прием высокоочищенного продукта водорослей не вызывает аллергических реакций, в отличие от потенциально аллергенных рыбных продуктов, и не сопровождается побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут встречаться при использовании капсул рыбьего жира. Преимущества конкретного продукта алвогений заключаются в том, что субстанция для его производства (культура водорослей) находится под контролем FDA, известной строгим надзором за качеством лекарств и пищевых продуктов, а также в высокой приверженности женщин к использованию продукта. Небольшой размер капсулы, отсутствие рыбного запаха и удобство дозирования (один раз в сутки) обусловливают легкость приема и хорошее соблюдение его режима.
К настоящему времени накоплено немало данных, позволяющих оценить пользу назначения пищевых добавок ДГК во время беременности и лактации. В рандомизированном двойном слепом плацебо-ко тролируемом исследовании женщинам назначали ДГК с 24 недель беременности до родов. У младенцев матерей, которым назначалась ДГК, ростовесовые показатели были достоверно ниже (p<0,05), также как и концентрации инсулина пуповинной крови (p<0,05), чем у младенцев матерей, которым было назначено плацебо. Добавление в питание женщинам с 18–22 недель беременности до родов 400 мг ДГК в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании (174 участницы) влияло на уровень и состав ПНЖК в грудном молоке через месяц после родов, увеличивая концентрацию ДГК и α-линоленовой кислоты.
Дети первых двух лет жизни, матери которых принимали ДГК во время беременности в плацебо-контролируемых исследованиях, достоверно лучше справлялись с решением проблем, выполняли тесты на внимание и реже характеризовались гиперактивностью [38] по сравнению с группой плацебо. Пятилетние дети, матери которых получали ДГК в течение первых 4 месяцев грудного вскармливания, отличались от группы детей, матери которых получали плацебо, лучшим тестом на внимание, а дети 30-месячного возраста – лучшим психомоторным развитием [39].
В сравнительном рандомизированном исследовании зрительной функции [40] дети в возрасте 6 месяцев получали в течение 6 месяцев ДГК с яичным желтком (суточное потребление ДГК 83 мг). В группе детей, получавших дополнительно ДГК, через 3 и 6 месяцев терапии отмечалось достоверное улучшение остроты вызванного зрительного потенциала по сравнению с детьми, не получавшими ДГК. Острота вызванного зрительного потенциала прямо зависела от содержания ДГК в эритроцитах. Но авторы исследования, делая вывод о благоприятном действии ДГК на формирование органов зрения, замечают, что большинство продуктов, содержащих ДГК, не разрешены для употребления детьми грудного возраста, и более предпочтительным способом снабжения организма ребенка ДГК является употребление ее матерью в период беременности и грудного вскармливания. Благоприятный эффект приема ДГК во время беременности матерью на зрительную функцию детей школьного возраста подтвержден в проспективных исследованиях [41].
Согласно консесусу Всемирной ассоциации перинатальной медицины, Академии питания детей раннего возраста и Фонда детского здоровья, плод и новорожденный должны получать длинноцепочечные ПНЖК в количествах, достаточных для оптимального зрительного и когнитивного развития [42].
Потребление масла, богатого омега-3 ПНЖК, во время беременности снижает риск рождения незрелых детей. Наилучшие результаты по течению были получены при потреблении 300–400 мг ДГК в сутки [43]. Минимальная суточная потребность в ДГК определена как 200 мг в сутки [42]. Восполнения этой потребности можно добиться регулярным включением в рацион питания жирных сортов морской рыбы. Поскольку в реальных условиях постоянство такой диеты трудноосуществимо, дотация ДГК в составе рыбьего жира или пищевых добавок животного (рыба) или растительного (водоросли) происхождения признано хорошим способом решения задачи рационального питания беременных и кормящих женщин. Алвогений, пищевая добавка высокоочищенной ДГК в дозе 200 мг, является одним из доступных и приемлемых методов дотации главной для матерей и детей омега-3 ПНЖК. Ежедневное применение 200 мг ДГК можно сочетать с введением в рацион питания жирных сортов морской рыбы 1–2 раза в неделю и в таком режиме выходить на оптимальную дотацию омега-3-ПНЖК во время беременности и лактации. Здоровые новорожденные должны получать достаточное количество ПНЖК с грудным молоком. Если грудное вскармливание невозможно, следует предусмотреть обеспечение ребенка ПНЖК, в первую очередь ДГК [42].
Эти несложные для исполнения рекомендации, поддержанные Всемирной организацией здравоохранения [44], позволяют надеяться на улучшение не только физического, но и психического здоровья будущих поколений, а также их интеллектуального потенциала.
