Chlamidya trachomatis генитальная инфекция – наиболее распространенная в мире бактериальная инфекция, передаваемая половым путем [1]. Именно эта социальная и медицинская значимость и определяет интерес к данному заболеванию у ученых, а обсуждение результатов ее исследований проводится на многочисленных конгрессах. С 6 по 8 сентября 2016 года в Оксфорде (Великобритания) проходил 8-й Конгресс Европейского общества по исследованию хламидий. Открывал конгресс Raphael H. Valdivia из Duke University Medical Center, отметивший, что с 2000 года началось секвенирование генома хламидий, с середины первого десятилетия в сфере интересов ученых уже латеральный перенос генов и рекомбинация, затем изучение плазмид хламидий, обратная генетика с изучением целевых интронов и, наконец, индуцибельная система генной экспрессии хламидий. Последние годы в фокусе внимания глобальный протеомный анализ хозяина при поражении хламидийной инфекцией. Открытым остается вопрос, связываются ли различные члены семейства Pmp как единичная молекула или, что более вероятно, как целый комплекс на бактериальной клеточной поверхности [2].
Стрессорами, индуцирующими изменение морфологии хламидий, являются интерферон-γ [3], недостаток триптофана [4] и железа [5], а также эстрадиол [6] и пенициллин [7].
Kensuke Shima подчеркнул, что помимо дефицита железа и влияния интерферона-γ фактором, способствующим персистенции Chlamydia trachomatis, является лечение β-лактамными антибиотиками [8]. HIF-1 (индуцируемый при гипоксии фактор 1) и гликолиз по-разному регулируются при персистенции хламидийной инфекции, вызванной интерфероном-γ, пенициллином или дефицитом железа.
Персистирующая инфекция может вызвать развитие различных заболеваний: цервицит, трубное бесплодие, воспаление органов малого таза, цервикальный и овариальный раки [9]. Индивидуальный серологический ответ может зависеть от клинических симптомов заболевания. Речь идет не столько о тех антителах, которые мы используем в клинической практике, сколько об антителах к 895 протеинам Chlamydia trachomatis. Причем с возрастом пациенток концентрация антител значительно повышается (например, при цервикальном раке).
W. Geisler из Торонто отметил, что интенсивность серологического ответа напрямую зависит от расы, пола и предшествующей хламидийной инфекции Несмотря на то, что скрининговые программы показали эффективность в снижении частоты воспаления органов малого таза, они охватывают меньше половины женщин, которым скрининг рекомендован (рутиный скрининг для мужчин на сегодняшний день не рекомендован), а хламидийная инфекция по-прежнему высоко превалирует [10]. По мнению W. Geisler, поскольку большинство случаев хламидийной инфекции бессимптомны и не диагностируются, скрининговые программы стали необходимым компонентом стратегии по предупреждению хламидийной инфекции. Без эффективной антибиотикотерапии бессимптомная инфекция может персистировать длительный период и приводить к серьезным осложнениям и последующей трансмиссии половым партнерам [11]. Если в анамнезе было указание на предшествующую хламидийную инфекцию, то уровень IgG1 и IgG3 также выше по сравнению с пациентками с первичной инфекцией. Серологический ответ не зависит от возраста и приема гормональных контрацептивов. В связи отсутствием кросс-реакции с антителами к Chlamydia pneumonia у женщин с неизвестным статусом в отношении наличия генитальной хламидийной инфекции повышение титра антител к Chlamydia trachomatis может быть объяснено только реакцией на перенесенную или текущую инфекцию. Объяснением серонегативного статуса у женщин, инфицированных Сhlamydia trachomatis, может быть несколько аспектов: сокращение продолжительности инфекции и антигенной нагрузки в результате раннего выявления и терапии, неадекватной «дозы» хламидий для того, чтобы вызвать продуктивную инфекцию, ранний иммунологический ответ (повышение IgM) или недиагностированные иммуносупрессивные заболевания. Тем не менее, подтвержденная хламидийная инфекция при отсутствии антител – редкое состояние [11].
W. Geisler также подчеркнул значимость серологического исследования, опираясь на публикации других авторов. HSP60, CT376, CT557 и CT443 могут распознавать группы с нормальной фертильностью и трубным фактором бесплодия с чувствительностью 63% и специфичностью 100% [11]. В то же время эти антигены не способны отличить женщин с острой инфекцией от тех, у кого имеется трубный фактор бесплодия. Комбинация СТ875 и СТ147 «распознает» женщин с острой инфекцией от остальных инфицированных Chlamydia trachomatis с чувствительностью 63% и специфичностью 100%. Поэтому СТ875 и СТ147 были обозначены как антигены, ассоциированные с острой инфекцией. По мнению N. Budrys, пациентки с антителами, свидетельствующими о трубном факторе бесплодия (HSP60, CT376, CT557 и CT443), должны быть направлены на гистеросальпингографию или лапароскопию для подтверждения трубного бесплодия или рассмотрения необходимости экстракорпорального оплодотворения. Женщинам с повышенным титром антител, характерных для трубного фактора бесплодия и острого воспаления, должна быть рекомендована антибиотикотерапия после подтверждения инфекции методом ДНК-диагностики влагалищных образцов. Кроме того, определение антител может также способствовать индивидуальному прогнозу последствий инфицирования Chlamydia trachomatis [12].
В одном из докладов была отмечена важность исследования в практике IgG3 на основании научных данных A. Steiner [13]. IgG3 серопозитивность ассоциирована с низкой частотой наступления беременности и живорождения (в данном исследовании серопозитивность отмечена при снижении частоты наступления беременности на 35%), а также с повышением в три раза риска эктопической беременности. Хламидии – это фактор риска для ассоциированной с вирусом папилломы человека цервикальной эпителиальной дисплазии (интраэпителиальная неоплазия) и цервикальной карциномы. Недавние исследования показали, что генитальная хламидийная инфекция вызывает значительное повреждение в экспрессии микроРНК в репродуктивной системе [14–16]. МикроРНК регулирует интеграцию клеток, нормальный метаболизм, экспрессию генов в физиологическом процессе клеточной дифференцировки, репродукции и развитии, а также при патологическом фиброзе и онкогенезе, отвечая за 30% экспрессии генов млекопитающих [17]. МикроРНК, включая те, что регулируют эпителиальную функциональную интеграцию, повреждаются во время хламидийной инфекции [18]. Это подтверждает убеждение, что Chlamydia trachomatis может индуцировать эпителиально-мехенхимальную трансформацию [19, 20], что, в свою очередь, может повреждать связанную с репродукцией эпителиальную функцию, а также способствовать трансформации эпителиальных клеток и/или прогрессии опухолей [1]. Эпителиально-мезенхимальныая трансформация (ЭМТ) – важный микроРНК-регулируемый биологический процесс, который превращает нормальные, поляризованные клетки в фибробластные элонгированные мезенхимальные клетки, в результате чего повреждается эпителиальная интеграция и функция. ЭМТ отражает важную фазу развития, дифференцировки, воспаления, фиброгенеза и туморогенеза [21]. J. Igietseme с соавт. выдвинули и доказали предположение, что ЭМТ, индуцированная хламидиями, становится ко-фактором в развитии ВПЧ-ассоциированной цервикальной эпителиальной карциномы. Кроме того, именно этот переход лежит в основе трубного бесплодия, индуцированного хламидиями [1].
На сегодняшний день ни один зарубежный конгресс не обходится без обсуждения роли Waddlia chondrophila. В рамках данного научного митинга доклад, посвященный этому вопросу, был выполнен Gilbert Greub (университет Лозанны, Швейцария). Доказана роль этого возбудителя в этиопатогенезе, в первую очередь невынашивания беременности, а также пневмонии. Спорным остается вопрос о роли в бесплодии. Зафиксировано повышение антител к данному возбудителю у 33% пациенток с привычным невынашиванием беременности и 31,9% женщин со спорадическим невынашиванием по сравнению с 7,1% в группе контроля [22]. Позже взаимосвязь данной бактерии и невынашивания беременности подтверждена не только серологическим методом, но и выявлением Waddlia chondrophila в плаценте и/или во влагалищных мазках с помощью ДНК-диагностики. В связи с этим авторы исследования подчеркивают необходимость выполнения ДНК-диагностики плаценты и влагалищных образцов, а также серологического обследования при подозрении на невынашивание беременности, связанного с Waddlia chondrophila [23].
И последний момент, на которой остановился в докладе Gilbert Greub – результаты собственных исследований в отношении предпочтения антибиотикотерапии при выявлении Waddlia chondrophila. Согласно исследованию на культуре клеток, Waddlia chondrophila чувствительна к доксициклину и азитромицину и резистентна к β-лактамным антибиотикам и ципрофолоксацину. По мнению автора, именно азитромицин должен рассматриваться как препарат выбора для лечения инфекций, вызванных этой внутриклеточной бактерией, учитывая также прекрасную биодоступность и подтвержденную активность азитромицина в отношении других членов семейства Chlamydiales. Макролиды могут быть особенно предпочтительны для предотвращения выкидыша, принимая во внимание противопоказания для использования доксициклина во время беременности [24].
Значимость Chlamydia trachomatis для патологии маточных труб и бесплодия была еще раз подчеркнута в докладе B. Hoenderboom. Представлены результаты когортного исследования 5700 женщин. У 26% зарегистрирована предшествующая хламидийная инфекция (за 5–8 лет до обследования). У данных пациенток зафиксирована более высокая частота воспалительных заболеваний органов малого таза, высокий риск трубного бесплодия и более длительный промежуток до наступления беременности по сравнению с контрольной группой [25].
Один из наиболее интересных докладов был презентован Per-Anders Mardh из Института клинической науки, департамента акушерства и гинекологии Лундского университета в Швеции. По его мнению, существуют мифы, что хламидийную инфекцию в маточных трубах легко диагностировать, хламидийная инфекция в маточных трубах легко может быть вылечена антибиотиками, эпидемиология воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), вызванных хламидийной инфекцией, и их последствия хорошо изучены. Риск развития ВЗОМТ после диагностированной хламидийной инфекции оценен как 1,1% в Норвегии и 14,8% в Канаде. Такие данные выдвигают на первый план множество факторов, в том числе социальных и расовых, которые следует рассматривать при изучении ВЗОМТ. Оценка потенциальных негативных последствий ВЗОМТ до настоящего времени была под сомнением из-за исследований с коротким периодом наблюдения. При использовании общепринятых доз концентрация тетрациклина не достигает терапевтического уровня в слизистой маточных труб при ВЗОМТ. Chlamydia trachomatis – внутриклеточный патоген, поэтому азитромицин, как «принимаемый» клетками слизистой, должен быть предпочтителен при лечении ВЗОМТ. Дозы и продолжительность антибиотикотерапии, рекомендованные для лечения ВЗОМТ, не оптимальны [26].
В пленарном докладе Malcolm Price из Бирменгема были представлены данные исследований National Institute for Health Research 2016 года (Национального института исследования здоровья) [27]. Chlamydia trachomatis – значимая причина воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) и трубного бесплодия. ВЗОМТ представляет собой спектр воспалительных заболеваний верхних отделов генитального тракта, включающий любую комбинацию эндометрита, сальпингита, тубоовариального абсцесса и тазового перитонита. Ранее перенесенная инфекция Chlamydia trachomatis может оказывать влияние на риск развития болей в нижних отделах живота [28]. ВЗОМТ – непростой диагноз, клинические критерии которого изменяются со временем. В оригинальном исследовании Lund [29] минимальные критерии для постановки диагноза: боль в нижних отделах живота или малом тазу менее 3 недель, гнойные выделения из половых путей, диагностированные при микроскопии, или болезненные межменструальные кровотечения, болезненность дивиаций матки и придатков при биманульном исследовании. В национальном английском руководстве по ведению ВЗОМТ наличие болей в нижних отделах живота в ассоциации с болями и напряжением при бимануальном исследовании рассматривается достаточными для диагностики и начала лечения [30]. Далее отмечено, что 1,13% всех беременностей в Великобритании – это эктопические беременности. В среднем 27% всех эктопических беременностей (11–46%) происходят из-за сальпингитов. Приблизительно 4,9% всех эктопических беременностей обусловлены Chlamydia trachomatis. Порядка 29% случаев трубного бесплодия «приписывается» Chlamydia trachomatis. Согласно ретроспективному серологическому исследованию, проведенному в клиниках бесплодия в Нидерландах, 45% случаев трубного бесплодия «обязаны» СТ. Каждые 1000 случаев Chlamydia trachomatis инфекции у женщин в возрасте 16–44 лет в среднем обусловливают порядка 171 эпизодов воспалительных заболеваний органов малого таза и 74 сальпингита, 2 эктопические беременности и 5,1 случая трубного бесплодия в возрасте 44 лет. Порядка 66% всех ВЗОМТ бессимптомные. 62,9% всех эпизодов ВЗОМТ определяются у женщин старше 24 лет. 33,6% женщин в возрасте 35–44 лет переносят как минимум один эпизод ВЗОМТ (диагностированный или нет) и 16,1% эпизод сальпингита. 77% инцидентов Chlamydia trachomatis бессимптомные. Существует мнение, что высокий уровень антител отражает воспалительный ответ на СТ, способный вызвать окклюзию труб. СТ может приводить к невынашиванию и/или преждевременным родам. Есть предположение, что неблагоприятные исходы беременности могут быть результатом первичной инфекции. Но ни одно исследование не проводилось по этому вопросу с 1990 года [27].
ВЗОМТ не вызывается эксклюзивно СТ, но порядка 30–40% женщин с ВЗОМТ СТ-позитивны. Другими причинами являются гонорея и Mycoplasma genitalium. Микроорганизмы, ассоциированные с бактериальным вагинозом (БВ), также часто присутствуют у женщин с ВЗОМТ [31]. Хотя действительно ли связан БВ с ВЗОМТ – тема для изучения [32].
В одном из докладов была освещена самая последняя работа о роли антител к СТ, выполненная в Бристоле и только поданная в печать [33]. Присутствующий на конгрессе в Оксфорде Tony Ades любезно предоставил данную статью для ознакомления, что дало возможность ее цитирования. Авторами предложена ограниченная смешанная модель как механизм оценки распространенности трубного фактора бесплодия и СТ-инфекции в популяции (PEF – соотношение случаев, встречающихся в определенный период времени среди пораженного населения по сравнению с непораженным). За основу математической модели анализа взята модель русского ученого А.А. Маркова. По мнению авторов статьи и доклада, высокий титр антител ассоциирован с трубным фактором бесплодия, эктопической беременностью и ВЗОМТ. Женщины с трубным фактором бесплодия, скорее всего, подвергаются повторному инфицированию СТ, что ассоциировано не только с репродуктивными повреждениями [34], но и с высоким титром антител [35].
Учитывая, что первичной точкой поражения СТ являются цервикальный канал и уретра, логично предположить, что наиболее чувствительным будет забор материала из цервикального канала. Однако исследование 3973 женщин старше 16 лет на инфекции, передаваемые половым путем, (ИППП) опровергает это предположение. Пациенты сами производили забор вульвовагинальных образцов до рутинного исследования, затем клиницисты выполняли забор материала из эндоцервикса во время осмотра. У 410 (10,3%) пациенток было подтверждено наличие Сhlamydia trachomatis. При этом вульвовагинальные образцы были значительно более чувствительными (97%) по сравнению с эндоцервикальными (88%) даже при наличии симптомов ИППП. Таким образом, возможность получить ложноотрицательный результат при эндоцервикальном исследовании составляет 1 из 11 случаев хламидийной инфекции [36]. Еще один спорный вопрос – можно ли проводить забор материала во время менструации? С одной стороны, менструация может снижать валидность теста. С другой, менструация может повысить чувствительность теста за счет потенциирования распространения СТ. Согласно исследованию
S. Schoeman с соавт., менструация способствует лучшей диагностике СТ любым доступом – вульвовагинальным или эндоцервикальным [37].
Завершался конгресс двумя докладами, посвященными предпочтениям в терапии Chlamydia trachomatis инфекции. William Geisler озаглавил свой доклад «Азитромицин 1 г должен оставаться выбором терапии для хламидий». Он обосновывал свое мнение тем, что 1 г азитромицина легко принимается, хорошо переносится, отсюда высокий уровень приверженности пациентов к лечению; большая доказательная база показывает высокую эффективность препарата; хороший профиль безопасности, в том числе у беременных; резистентных к азитромицину штаммов Chlamydia trachomatis не существуют [38]. Оборотная сторона доксициклина в том, что он не является легким в применении, побочные эффекты частые и продолжительные, ниже уровень комплаентности – только 16% пациентов подтверждают комплаентость [39], отсутствие приверженности ассоциировано с неудачами терапии (порядка 20%) [40], небезопасен для беременных (FDA категория D), доказано наличие доксициклин-резистентных штаммов у свиней.
В 2002 году C. Lau с соавт. на основании анализа 12 рандомизированных контролируемых исследований лечения урогенитальной хламидийной инфекции азитромицином в сравнении с доксициклином сделали заключение об эквивалентной эффективности (97% для азитромицина и 98% для доксициклина). Культуральное исследование использовалось в 11 из 12 исследований [41]. В 2015 году эти данные подтверждены: эффективность азитромицина в исследовании W. Geisler с соавт. составляет 97% [42]. Способствует ли азитромицин резистентности других ИППП? Резистентность Neisseria gonorrhoeae к азитромицину крайне редкая. 50% Mycoplasma genitalium резистентны к азитромицину в США. Этот факт не оспаривается. Однако, одним из главных доказательств эффективности, безопасности и комплаентности азитромицина является то, что это наиболее часто назначаемый антибиотик в США: 52,6 млн назначений в год (Institute for Healthcare Informatics, 2011). Таким образом, 1 г азитромицина – хороший выбор терапии при хламидийной инфекции, что основано на современной доказательной базе. Использование 7-дневного курса доксициклина для хламидийной инфекции высоко проблематично, так как отсутствие приверженности пациентов длительному курсу терапии может внести свой вклад в неудачу лечения.
