ISSN 0300-9092 (Print)
ISSN 2412-5679 (Online)

Role of endotelin in the pathogenesis of preeclampsia

Murashko L.E., Faizullin L.Z., Murashko A.V.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow; Obstetrics and Gynecology Department One, Faculty of Therapeutics, I.M. Sechenov Moscow State Medical University
The analytical literature review considers the role of endothelin-1 (ET-1) in the development of preeclampsia. The main cause of preeclampsia is impaired placental circulation due to incomplete formation of the vascular system, which leads to placental ischemia and hence increased ET-1 expression. Elevated ET-1 levels induce oxidative and placental reticular stresses that activate a local inflammatory process and the occurrence of endothelial dysfunction that may then be followed by hypertension and proteinuria.

Keywords

preeclampsia
endothelin-1
endothelial dysfunction

Преэклампсия определяется как развитие гипертензии (≥140/90 мм рт. ст.) и значительной протеинурии (300 мг/сут) у ранее здоровых женщин после 20-й недели беременности. Встречается в 8–17% (в среднем в 8%) в России, в США в 7–10%. Это осложнение является одной из главных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, уносящей в мире ежегодно 50 000 женщин [1].

В настоящее время установлено, что одним из основных патофизиологических факторов преэклампсии является нарушение перестройки спиральных артерий матки. Спиральные артерии претерпевают основные изменения во время нормальной беременности с целью приспособления к усилению кровотока в матке с 45 мл/мин в небеременном состоянии до 750 мл/мин в родах [2]. Этот процесс преобразования происходит между 6–18-й неделями гестации. За этот период спиральные артерии матки, снабжающие кровью плаценту, претерпевают физиологические изменения, при которых они теряют мышечные и эластические компоненты и трансформируются в широкие воронкообразно растянутые сосуды. Эта «нормальная программа» инвазивного ремоделирования превращает нормальные сосуды с низкой емкостью и высоким сопротивлением в сосуды с высокой емкостью и низким сопротивлением, что обеспечивает адекватный приток крови к плаценте, а следовательно, и к плоду [3, 4].

У пациенток с преэклампсией эта скоординированная программа значительно нарушена. Нормальное ремоделирование спиральных артерий не происходит, в результате чего остаются нерасширенные сосуды с малой емкостью и большой резистентностью. В результате возникает недостаточность кровообращения маточно-плацентарного комплекса. Развивается выраженная гипоксия плаценты, органа, который даже при нормальной беременности находится в относительной гипоксии, в результате этого значительно увеличивается экспрессия генов, индуцируемых гипоксией [5–7].

Хотя признаки преэклампсии проявляются только после 20 недель гестации, неполное ремоделирование сосудов и слабая инвазия трофобласта в плаценте отмечается уже в первом триместре [8].

Нарушение кровотока, обусловленное неполным формированием сосудистой системы, приводит к снижению поступления кислорода от матери к плоду и становится причиной возникновения оксидативного стресса (гипоксии) с ранних сроков беременности. При этом гипоксия не только является результатом нарушения инвазии трофобласта, но и сама может инициировать эти нарушения. Исследования, проведенные как с тканями трофобласта in vitro, так и in vivo на крысах, показали, что повышение экспрессии индуцируемого гипоксией белка HIF-1α сопровождается торможением роста спиральных артерий [8].

Дисфункция эндотелиальных клеток матери является ключевым патологическим моментом, который приводит к большинству клинических проявлений преэклампсии, включая симптомы гипертензии и протеинурии. Эндотелиальная дисфункция является системным патологическим состоянием эндотелия, которое в основном определяется как дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными субстанциями, выделяемыми эндотелием или влияющими на него [8]. Нарушение функции эндотелия (эндотелиальная дисфункция) – слоя специализированных клеток, выстилающих изнутри сосуды всех органов и тканей, массой 1,5–1,8 кг, суммарной площадью, приблизительно равной площади футбольного поля, лежит в основе многих и многих заболеваний – в том числе гипертонической болезни, атеросклероза, коронарной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта, почечной недостаточности, диабета и инсулиновой резистентности, эндокринных возрастных нарушений, бронхиальной астмы, онкологических заболеваний, заболеваний костей и суставов и др.

Данные последних лет говорят о том, что дисфункция эндотелия при преэклампсии является следствием антиангиогенного состояния, которое регулируется высоким уровнем растворимой тирозинкиназы (sFlt 1) и растворимыми эндоглинами во взаимодействии с проангиогенными факторами, такими как плацентарный фактор роста (PiGF) и сосудистоэндотелиальный фактор роста (VEGF). Плацента производит sFlt в большом количестве, кроме того, циркулирующие мононуклеарные клетки также являются дополнительным его источником при преэклампсии [9, 10]. Высокий циркуляторный уровень sFlt был обнаружен у беременных с преэклампсией, а степень ее тяжести может коррелировать с уровнем sFlt [11]. Таким образом sFlt работает как мощный ингибитор (PiGF и VEGF) путем связывания этих молекул в кровотоке и других тканях, как например почки. Это подтверждается в эксперименте. Беременным крысам вводили sFlt, что приводило к симптомам преэклампсии: гипертонии и протеинурии [12]. Таким образом, повышенное количество sFlt играет важную роль в индуцировании фенотипа преэклампсии, так как sFlt снижает связывание сосудистоэндотелиального фактора с его рецептором, что в свою очередь снижает фосфориляцию эндотелиальной синтазы окиси азота (e-NOS) с VEGF-эффектом, результирующим действием которого является снижение e-NOS [13].

Fiore и соавт. (2005) [14] обнаружили, что эндотелин-1 (ЭТ-1) является фактором, который повышается при преэклампсии в сравнении с нормально протекающей беременностью. В плазме здоровых беременных концентрация ЭТ-1 колеблется от 5 до 10 пг/мл, тогда как при преэклампсии – от 20 до 50 пг/мл.

Эндотелины представляют собой семейство вазоактивных пептидов, которые выполняют ключевые физиологические функции здоровой ткани, моделируя тонус сосудов, дифференцировку тканей, пролиферацию клеток и образование гормонов [15].

Семейство эндотелинов включает 3 изоформы, каждая из которых состоит из 21 аминокислоты (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3). ЭТ-1 является самым распространенным членом этого семейства [16], синтезируется и секретируется синцитиотрофобластом и эндотелиальными клетками. ЭТ-1 проявляет свой эффект, связываясь с рецепторами ЭТ-А и ЭТ-В, двумя высокогомогенными белками, расположенными на поверхности клеток, которые принадлежат к большому семейству рецепторов, сопряженных с «G» белками. В момент связывания с этими рецепторами ЭТ-1 инициирует ключевые события в широком спектре тканей-мишеней. ЭТ-1 является потенциальным вазоактивным пептидом, и, учитывая его высокие концентрации при преэклампсии, было проведено исследование, посвященное роли ЭТ-1 в развитии гипертензии при преэклампсии. Обнаружено, что ЭТ-1 действительно вызывает вазоконстрикцию путем воздействия на рецептор ЭТ-А, который способствует развитию гипертензии при преэклампсии. В эксперименте было показано, что антиангиогенная белок-растворимая sFlt-подобная тирозинкиназа-1, провоспалительные цитокины и аутоантитела к агонистам рецепторов к ангиотензину ІІ типа 1 могут индуцировать развитие гипертензии путем продукции ЭТ-1 [9, 17]. Предполагают, что эти факторы вызывают повреждение эндотелиальных клеток, что снижает синтез вазорелаксирующих веществ и повышает образование вазоконстрикторов. Это обеспечивает потенциальный механизм, при котором повышается концентрация ЭТ-1, которая затем посредством воздействия на ЭТ-А-рецепторы индуцирует вазоконстрикцию, что и приводит к гипертензии.

Считается, что симптомы преэклампсии разрешаются после родов, однако некоторые исследователи показали, что дисфункция эндотелия у матери может продолжаться годы после одного эпизода преэклампсии [18, 19]. Увеличение уровня ЭТ-1 у женщин с преэклампсией может быть связано с повышением активности эндотелин-превращающего фермента в кровотоке, которое сохраняется и в послеродовом периоде, что, возможно, объясняет возникновение эклампсии в послеродовом периоде. Многие авторы подтверждают тот факт, что преэклампсия связана с удвоенным риском сердечно-сосудистых, церебро-васкулярных заболеваний и заболеваний переферических сосудов в дальнейшем [20–23]. Более того, такие женщины демонстрируют более высокий риск развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и гипертонии [24]. Дисфункция эндотелия и другие сосудистые нарушения, наблюдающиеся при преэклампсии, начинаются на ранних сроках беременности, хотя серьезные сосудистые осложнения становятся очевидны после 20-й недели беременности, что очень важно для принятия терапевтических и превентивных мер.

Фенотипические эффекты поврежденного эндотелия матери понятнее всего демонстрируются на почках, где можно увидеть гломерулярный эндотелиоз, генерализованный отек и вакуолизацию эндотелиальных клеток [21, 25]. VEGF играет главную роль в поддержании нормальной гломерулярной эндотелиальной целостности. Более того, исследования ангиогенеза in vitro показали, что экзогенные VEGF/PiGF или антитела к sFLT-1 могут обратить вспять антиангиогенные эффекты преэклампсической плазмы [26].

Повреждение подоцита и снижение специфической экспрессии белков подоцитов способствуют развитию протеинурии и преэклампсии. Экскреция подоцит-специфических протеинов в моче, таких как подокалицин, нефрин и Big-h3 была значительно повышена у беременных с преэклампсией.

Важная роль в патогенезе преэклампсии принадлежит иммунной системе матери, обеспечивающей защиту антигенно чужеродного плода от отторжения. Развитие заболевания обычно сопровождается повышением в крови матери концентрации воспалительных цитокинов (интерлейкина (IL)-6, IL-12, фактора некроза опухоли α (TNFα), γ-интерферона) и, наоборот, снижением противовоспалительного цитокина IL-10 [27].

При нормальной беременности наблюдаются изменения иммунного ответа Th-2-типа, что защищает плод от Th-1 (цитотоксического) воздействия, предотвращает повреждение плода IL-2, IL-12, γ-интерфероном и TNFα, то есть собственными продуктами. Таким образом, воспаление является связующим звеном между адаптивным иммунным ответом и появлением преэклампсии. Системное воспаление при преэклампсии работает в пользу реакции типа Th-1 [28].

Redman и соавт. первоначально предположили, что преэклампсия возникает в результате чрезмерного сосудистого воспалительного ответа матери [29].

Некоторые авторы также сообщают об избытке растворимых маркеров активации нейтрофилов при преэклампсии [30], в то время как другие авторы продемонстрировали амплификацию воспаления при преэклампсии [31]. TNFα, цитокины и IL-6 повышены у беременных с преэклампсией. Тем не менее, роль воспаления как причины преэклампсии снижается при попытке найти непосредственную и постоянную связь между усилением воспалительного статуса и клиническими проявлениями преэклампсии [32]. У беременных женщин с выраженным воспалительным процессом и высоким уровнем цитокина, как при инфекциях, не всегда развивается преэклампсия [1].

TNFα – один из наиболее изученных воспалительных цитокинов, уровень которого повышен у беременных с преэклампсией. La Marka и соавт. на основании своих экспериментальных данных пришли к выводу, что экспрессия ЭТ-1 хотя бы частично регулируется повышением TNFα [33]. В ответ на введение TNFα у беременных крыс среднее артериальное давление повышалось на 20 мм рт. ст. Также в аорте, плаценте, тканях почек грызунов после введения TNFα имело место сопутствующее повышение экспрессии препроэндотелина. Более того, совместное назначение антагонистов ЭТ-А рецепторов полностью предотвратило развитие гипертензии в ответ на введение TNFα. Интересно, что введение TNFα девственным крысам не привело к значительному повышению ни артериального давления, ни экспрессии препроэндотелина, что, возможно, означает, что беременность приводит к повышенной сенсибилизации к TNFα [34]. Эти данные соответствуют результатам, полученным in vitro, демонстрирующим, что экспрессия ЭТ-1 эндотелиальными клетками частично регулируется действием TNFα.

Важную роль в развитии симптомов, а возможно, и в этиологии преэклампсии играют аутоиммунные процессы [35, 36]. Известны два одинаково важных материнских ответа: опосредованный воспалительными цитокинами и продукцией аутоантител к рецепторам типа 1 ангиотензина II (АТ1 – АА). Открытие данных патогенетических путей вновь указывает на центральную роль ЭТ-1 в прогрессировании заболевания.

Идентификация циркулирующего AT1 – AA – один из самых интересных аспектов преэклампсии, возникший в последние годы. Оказалось, что эти антитела, изначально обнаруженные в крови беременных с преэклампсией, in vitro индуцируют реактивную выработку кислорода [37]. Продукция AT1 – AA, вероятно, напрямую связана с ишемией плаценты посредством индукции TNFα. В последующих исследованиях было продемонстрировано, что инфузия очищенных AT1 – AA беременным крысам привела к повышению среднего артериального давления на 20%. Анализ уровня экспрессии препроэндотелина тканями показала значительное увеличение экспрессии, демонстрируя тем самым, что активация AT1 рецепторов AT1 – AA может играть решающую роль в продукции ЭТ-1 во время преэклампсии. Блокада ЭТ-А рецепторов полностью предотвратила повышение артериального давления в ответ на введение AT1 – AA, демонстрируя, что ЭТ-1 является центральным фактором в патологии преэклампсии [38]. Итак, ЭТ-1, особенно действующий через ЭТ-А рецепторы, играет важную роль в этиологии преэклампсии.

Важную роль в развитии преэклампсии играет окислительный стресс, возникающий в результате избыточного накопления свободных радикалов в результате развития воспалительных процессов [39]. Окислительный стресс приводит к высвобождению в кровоток матери комплекса факторов, включая провоспалительные цитокины, регуляторы ангиогенеза, остатки подвергшихся апоптозу клеток. Более того, при окислительном стрессе происходит увеличение в кровотоке концентрации ЭТ-1 в результате его высвобождения из синцитиотрофобласта плаценты [2].

Патология спиральных артерий матки, кровоснабжающих плаценту, приводит к чрезмерному сужению артерий, тем самым подвергая плаценту постоянному ишемическому-реперфузионному повреждению, которое приводит к окислительному стрессу [39], что, по-видимому, и является причиной повышения концентрации ЭТ-1 при преэклампсии. Однако ЭТ-1 – сам по себе источник окислительного стресса при преэклампсии [14], то есть повышенная продукция ЭТ-1 при окислительном стрессе может работать по принципу положительной обратной связи, чтобы усилить окислительный стресс и таким образом увеличить продукцию ЭТ-1.

Наряду с окислительным стрессом значительную роль в патофизиологии преэклампсии играет стресс эндоплазматического ретикулума клеток плаценты [40, 41]. Эндоплазматический ретикулум – это мультифункциональная клеточная органелла, которая участвует в синтезе и формировании третичной структуры мембранных и секреторных белков. Кроме этого, она функционирует как резервуар ионов Са2+ [41].

Нарушение гомеостаза Са2+ приводит к ингибированию синтеза и посттрансляционной модификации белков, что является триггером для активации белков стресса эндоплазматического ретикулума. Было показано, что повышение в крови беременной уровня ЭТ-1 является потенциальной причиной и этого стресса при преэклампсии [2]. ЭТ-1 связывается с ЭТ-β-рецепторами и вызывает высвобождение Са2+ из эндоплазматического ретикулума, и таким образом, стимулирует стресс эндоплазматического ретикулума.

На рисунке приведена схематическая картина патогенеза преэклампсии с участием ЭТ-1, представляющая собой модификацию схем, взятых из работ E.M. George, J.P. Granger [17] и A. Jain и соавт. [42]. Нарушение плацентарного кровотока, обусловленное неполным формированием сосудистой системы, приводит к ишемии плаценты, которая в свою очередь индуцирует повышенную экспрессию ЭТ-1 несколькими путями: усилением продукции в плаценте растворимой тирозинкиназы (sFlt 1), являющейся прямым антагонистом сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), а также усилением выброса в кровь фактора некроза опухоли (TNFα) и аутоантител к рецепторам типа 1 ангиотензина II (АТ1 – АА). Повышенный уровень ЭТ-1, в свою очередь, индуцирует оксидативный стресс и стресс плацентарного эндоплазматического ретикулума, в результате чего развивается локальный воспалительный процесс, возникает эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся повышением артериального давления и протеинурии.

Использование антагонистов эндотелиновых рецепторов может блокировать как окислительный стресс, так и стресс эндоплазматического ретикулума. Дальнейшее изучение роли эндотелина-1 в развитии преэклампсии, может привести к разработке возможных стратегий обхода этих стрессовых путей и ассоциированных с ними патологических состояний при преэклампсии.

References

  1. Eiland E., Nzerue C., Faulkner M. Preeclampsia 2012. J. Pregnancy. 2012; 2012: 586578.
  2. Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta. 2009; 30(6): 473–82.
  3. Khong Y., Brosens I. Defective deep placentation. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011; 25(3): 301–11.
  4. Hladunewich M., Karumanchi S.A., Lafayette R. Pathophysiology of the clinical manifestations of preeclampsia. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2(3): 543–9.
  5. Rajakumar A., Doty K., Daftary A., Harger G., Conrad K.P. Impaired oxygen-dependent reduction of HIF-1alpha and -2alpha proteins in pre-eclamptic placentae. Placenta. 2003; 24(2-3): 199–208.
  6. Rajakumar A., Whitelock K.A., Weissfeld L.A., Daftary A.R., Markovic N., Conrad K.P. Selective overexpression of the hypoxia-inducible transcription factor, HIF-2alpha, in placentas from women with preeclampsia. Biol. Reprod. 2001; 64(2): 499–506.
  7. Redman C.W., Sargent I.L. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005; 308(5728): 1592–4.
  8. Deanfield J., Donald A., Ferri C., Giannattasio C., Halcox J., Halligan S. et al. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues for assessment in the different vascular beds: a statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J. Hypertens. 2005; 23(1): 7–17.
  9. Hui D., Okun N., Murphy K., Kingdom J., Uleryk E., Shah P.S. Combinations of maternal serum markers to predict preeclampsia, small for gestational age, and stillbirth: a systematic review. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2012; 34(2): 142-53.
  10. Venkatesha S., Toporsian M., Lam C., Hanai J., Mammoto T., Kim Y.M. et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat. Med. 2006; 12(6): 642–9.
  11. Powe C.E., Levine R.J., Karumanchi S.A. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation. 2011; 123(24): 2856–69.
  12. Levine R.J., Lam C., Qian C., Yu K.F., Maynard S.E., Sachs B.P. et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2006; 355(10): 992–1005.
  13. Gélinas D.S., Bernatchez P.N., Rollin S., Bazan N.G., Sirois M.G. Immediate and delayed VEGF-mediated NO synthesis in endothelial cells: role of PI3K, PKC and PLC pathways. Br. J. Pharmacol. 2002; 137(7): 1021–30.
  14. Fiore G., Florio P., Micheli L., Nencini C., Rossi M., Cerretani D. et al. Endothelin-1 triggers placental oxidative stress pathways: putative role in preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(7): 4205–10.
  15. Nelson J., Bagnato A., Battistini B., Nisen P. The endothelin axis: emerging role in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3(2): 110–6.
  16. Struck J., Morgenthaler N.G., Bergmann A. Proteolytic processing pattern of the endothelin-1 precursor in vivo. Peptides. 2005; 26(12): 2482–6.
  17. George E.M., Granger J.P. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia. Am. J. Hypertens. 2011; 24(9): 964–9.
  18. McDonald S.D., Malinowski A., Zhou Q., Yusuf S., Devereaux P.J. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: a systematic review and meta-analyses. Am. Heart J. 2008; 156(5): 918–30.
  19. Smith G.C., Pell J.P., Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of ischaemic heart disease: a retrospective cohort study of 129,290 births. Lancet. 2001; 357(9273): 2002–6.
  20. Vikse B.E., Irgens L.M., Leivestad T., Skjaerven R., Iversen B.M. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N. Engl. J. Med. 2008; 359(8): 800–9.
  21. McDonald S.D., Han Z., Walsh M.W., Gerstein H.C., Devereaux P.J. Kidney disease after preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Kidney Dis. 2010; 55(6): 1026–39.
  22. Bellamy L., Casas J.P., Hingorani A.D., Williams D.J. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. Br. Med. J. 2007; 335(7627): 974.
  23. Ray J.G., Vermeulen M.J., Schull M.J., Redelmeier D.A. Cardiovascular health after maternal placental syndromes (CHAMPS): population-based retrospective cohort study. Lancet. 2005; 366(9499): 1797–803.
  24. Lawlor D.A., Macdonald-Wallis C., Fraser A., Nelson S.M., Hingorani A., Davey Smith G. et al. Cardiovascular biomarkers and vascular function during childhood in the offspring of mothers with hypertensive disorders of pregnancy: findings from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Eur. Heart J. 2012; 33(3): 335–45.
  25. Stillman I.E., Karumanchi S.A. The glomerular injury of preeclampsia. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18(8): 2281–4.
  26. Unemori E., Sibai B., Teichman S.L. Scientific rationale and design of a phase I safety study of relaxin in women with severe preeclampsia. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009; 1160: 381–4.
  27. Ozler A., Turgut A., Sak M.E., Evsen M.S., Soydinc H.E., Evliyaoglu O., Gul T. Serum levels of neopterin, tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in preeclampsia: relationship with disease severity. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2012; 16(12): 1707–12.
  28. Redman C.W., Sacks G.P., Sargent I.L. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 180(2, Pt 1): 499–506.
  29. Szarka A., Rigó J. Jr., Lázár L., Beko G., Molvarec A. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array. BMC Immunol. 2010; 11: 59.
  30. Sharma A., Satyam A., Sharma J.B. Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6 and IL-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 58(1): 21–30.
  31. Lynch A.M., Murphy J.R., Gibbs R.S., Levine R.J., Giclas P.C., Salmon J.E., Holers V.M. The interrelationship of complement-activation fragments and angiogenesis-related factors in early pregnancy and their association with pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2010; 117(4): 456–62.
  32. Djurovic S., Clausen T., Wergeland R., Brosstad F., Berg K., Henriksen T. Absence of enhanced systemic inflammatory response at 18 weeks of gestation in women with subsequent pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2002; 109(7): 759–64.
  33. LaMarca B.B., Cockrell K., Sullivan E., Bennett W., Granger J.P. Role of endothelin in mediating tumor necrosis factor-induced hypertension in pregnant rats. Hypertension. 2005; 46(1): 82–6.
  34. Marsden P.A., Brenner B.M. Transcriptional regulation of the endothelin-1 gene by TNF-alpha. Am. J. Physiol. 1992; 262(4, Pt 1): C854–61.
  35. Xia Y., Kellems R.E. Is preeclampsia an autoimmune disease? Clin. Immunol. 2009; 133(1): 1–12.
  36. Saito S., Shiozaki A., Nakashima A., Sakai M., Sasaki Y. The role of the immune system in preeclampsia. Mol. Aspects Med. 2007; 28(2): 192–209.
  37. Stepan H., Faber R., Wessel N., Wallukat G., Schultheiss H.P., Walther T. Relation between circulating angiotensin II type 1 receptor agonistic autoantibodies and soluble fms-like tyrosine kinase 1 in the pathogenesis of preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(6): 2424–7.
  38. Veillon E.W.Jr., Keiser S.D., Parrish M.R., Bennett W., Cockrell K., Ray L.F. et al. 17-Hydroxyprogesterone blunts the hypertensive response associated with reductions in uterine perfusion pressure in pregnant rats. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 201(3): 324; e1–6.
  39. Raijmakers M.T., Dechend R., Poston L. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials. Hypertension. 2004; 44: 374–80.
  40. Yung H.W., Calabrese S., Hynx D., Hemmings B.A., Cetin I., Charnock-Jones D.S., Burton G.J. Evidence of placental translation inhibition and endoplasmic reticulum stress in the etiology of human intrauterine growth restriction. Am. J. Pathol. 2008; 173(2): 451–62.
  41. Zhang K., Kaufman R.J. From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response. Nature. 2008; 454(7203): 455–62.
  42. Jain A., Olovsson M., Burton G.J., Yung H.W. Endothelin-1 induces endoplasmic reticulum stress by activating the PLC-IP(3) pathway: implications for placental pathophysiology in preeclampsia. Am. J. Pathol. 2012; 180(6): 2309–20.

About the Authors

Murashko Lyudmila Evgenyena, Professor, MD, Consulting Physician, Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia
Address: 4, Academician Oparin St., Moscow 117997
Telephone: (495) 438-0674
E-mail: vladimirv2008@yandex.ru
Faizullin Leonid Zakiyevich, PhD, Leading Researcher, Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
Address: 4, Academician Oparin St., Moscow 117997
Telephone: 8 (495) 438-22-92, (8-916) 710-67-89
E-mail: lfaizullin@mail.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.