Преэклампсия (ПЭ) является наиболее тяжелым осложнением беременности, многие аспекты ее этиологии и патогенеза остаются малоизученными, спорными, противоречивыми, далекими от окончательного решения. Частота встречаемости ее за последние годы не снижается и составляет от 7 до 26% [1–3]. ПЭ является основной причиной материнской и детской смертности, рождения недоношенных детей, отставания их развития в анте- и постнатальном периодах [4, 5].
По мнению многих авторов, ведущую роль в возникновении и развитии этого осложнения беременности играет эндотелиальная дисфункция, отмечается снижение вазодилатирующей и антитромботической функции, возрастание уровня фибриногена, вязкости, свертываемости и ухудшение реологии крови, что приводит к нарушению микроциркуляции, ишемии и гипоксии плода [6–10]. Отсутствие адекватных методов прогнозирования затрудняет лечение ПЭ, так как эффективность коррекции существенно выше на начальных стадиях. Поэтому актуален поиск биомаркеров оценки вероятности развития ПЭ на ранних этапах для своевременного проведения комплекса предгравидарной подготовки.
В этой связи цель нашего обзора: на основании анализа литературных данных обсудить значение эндотелиальных биологически активных веществ в оценке риска развития ПЭ. В таком качестве могут выступать вещества, продуцируемые эндотелием или являющиеся его элементами, уровень которых изменяется при повреждении эндотелиоцитов: фактор Виллебранда, тромбоксан А2, простациклин, фибронектин, оксид азота (NO) и его метаболиты (нитраты, нитриты), эндотелин, циркулирующие в крови эндотелиоциты и др. [11–13].
В настоящее время в литературе существуют данные о роли NO в патогенезе ПЭ. Ряд авторов обнаружили уменьшение концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови беременных с ПЭ по сравнению с таковой у женщин с нормально протекающей беременностью [14, 15]. Выявлена патогенетическая взаимосвязь характера нарушений метаболизма NO и тяжести клинических проявлений ПЭ. По мере утяжеления патологии, развития отечно-протеинурического и гипертензивного синдромов, имело место прогрессирующее уменьшение содержания метаболитов NO в моче не только по сравнению с показателями контрольной группы, но и с данными, полученными в группах беременных с легким и средне-тяжелым течением ПЭ [15]. В работе М.А. Культербаевой (2010) отмечается, что при ПЭ имеется высокая обратная корреляция содержания нитритов со средними величинами АД и умеренная обратная корреляция с гипертоническим временным индексом, объективно отражающим тяжесть гипертензии. Параметры маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики и эндотелий-зависимой вазодилатации также коррелировали с суточной экскрецией нитритов у беременных с гипертензивными проявлениями ПЭ. Имелась умеренная обратная корреляция значений индекса сосудистого сопротивления в маточной и пуповинной артерии (r=-0,46 и r=-0,52 соответственно) и прямая корреляция (r=0,61) показателей прироста диаметра плечевой артерии с уровнем содержания метаболитов NO [16].
Возможно, снижение выработки NO при ПЭ обусловлено вовлечением его в окислительные реакции с образованием мощного оксиданта – пероксинитрита, продукты преобразования которого приводят к усилению оксидативного стресса, свертываемости крови, тромбообразованию. Таким образом, NO может влиять на развитие ПЭ несколькими способами: непосредственно повреждая мембраны клеток эндотелия активными формами, приводя к усугублению нарушенной функции эндотелия, а также за счет гиперкоагуляции и вазоконстрикции, возникающих при дефиците NO [17, 18].
Снижение концентрации NO при ПЭ может быть связано с генетическим полиморфизмом эндотелиальной NO-синтазы, кодируемой геном NOS3. При обследовании беременных с ПЭ и нормально протекающей беременностью проанализирована ассоциация полиморфизмов C825T гена субъединицы β3-гуанин связывающего белка (GNB3) и -786T/C и Glu298Asp NOS3 с ПЭ. Выявлено, что аллель 298Asp гена NOS3 и аллель 825Т гена GNB3 ассоциированы с названным осложнением беременности, аллель 298Glu и генотип Glu/Glu гена NOS3, а также аллель 825C гена GNB3 связаны со снижением риска заболевания. Установлено синергическое взаимодействие между полиморфными локусами GNB3/C825T и NOS3/(-786T/C) при ПЭ, тогда как полиморфный локус NOS3/Glu298Asp оказывает независимый эффект в формировании этого осложнения [19–21].
Одним из основных факторов, вырабатываемых эндотелием, являются эндотелины – группа биологически активных пептидов широкого спектра действия, важнейших регуляторов сосудистого тонуса (в том числе в маточно-плацентарном бассейне), обеспечивающих длительное сокращение гладкомышечных сосудов, повышающих чувствительность сосудистой стенки к другим вазопрессорным агентам [22]. Некоторые авторы выявили увеличение их концентрации в крови, коррелирующей с систоло-диастолическим отношением в артерии пуповины и степенью тяжести ПЭ у беременных женщин. Повышенный уровень иммунореактивного эндотелина-1 был обнаружен в амнионе, хорионе и децидуальной оболочке у женщин с ПЭ, при этом также была выявлена корреляционная зависимость между высокой концентрацией эндотелина, уровнем АД и степенью тяжести осложнения [23]. Показано, что увеличение концентрации эндотелина в амниотической жидкости во II триместре беременности у женщин сопровождается в дальнейшем развитием ПЭ [24]. Кроме того, эндотелин-1 инициирует окислительный стресс у беременных женщин благодаря активации НАДФН-оксидазы и повышению выработки супероксида [25, 26], что является важным фактором, способствующим патогенезу ПЭ.
Развитие ПЭ может быть связано с нарушением синтеза и функционирования ангиогенных факторов роста, обеспечивающих рост и развитие плаценты, а также формирование ее сосудистой системы [27]. Ангиогенные факторы роста представляют сложную систему местных специфических полипептидов, осуществляющих контроль пролиферации и дифференцировки различных видов клеток, играют важнейшую роль в межклеточном взаимодействии. В акушерской практике большое внимание уделяется плацентарным факторам роста (сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), фактор роста плаценты (ФРП)), которые являются стимуляторами ангиогенеза и регуляторами метаболической активности трофобласта [28, 29]. Дисбаланс между анти- и проангиогенными факторами – существенная причина нарушения васкуляризации плаценты и развития в дальнейшем ПЭ. Выявляется повышение уровней таких анти-ангиогенных факторов, как растворимая ФМС-подобная тирозинкиназа (sFlt-1, soluble fms-like tyrosine kinase-1) и эндоглин (sEng, soluble endoglin) [30, 31]. Более того, степень повышения их экспрессии коррелирует с тяжестью ПЭ. Как известно, sFlt-1 вырабатывается в плаценте и нейтрализует проангиогенные белки СЭФР и ФРП. Повышение содержания сывороточных sFlt-1 (с одновременным снижением уровня свободных фракций ФРП и СЭФР) обнаружено при ПЭ и предшествует ее развитию, что может быть предиктором осложнения беременности [32, 33]. E.M. George и соавт. [34] показали, что высокий уровень sFlt-1 стимулирует синтез эндотелина-1, который вызывает развитие гипертонии у беременных. P.K. Aggarwal и соавт. [35] обнаружили в крови беременных с ПЭ высокий, по сравнению с показателями женщин с физиологически протекающей беременностью, уровень эндотелина-1, ФМС-подобной тирозинкиназы и растворимого эндоглина. Это позволило предположить, что между ними существует патогенетическая взаимосвязь, играющая существенную роль в развитии гипертензии и протеинурии у беременных.
При ПЭ тяжелой степени отмечается снижение концентрации фактора роста плаценты (ФРП) в сыворотке крови беременных по сравнению с контрольной группой во II триместре – в 6 раз, в III триместре – в 4,5 раза, а при умеренной ПЭ во II и III триместре – в 3,5 раза (р<0,05). Снижение концентрации ФРП в сыворотке крови коррелирует со степенью тяжести ПЭ (коэффициент корреляции R=0,596; р=0,0001). Уровень ФРП во II и III триместрах беременности находится в обратной зависимости от параметров кровотока: пульсационного индекса (R=-0,62; Р=0,01 и R=-0,74, Р=0,0001), систоло-диастолического отношения (R=-0,63; Р=0,01 и R=-0,53; Р=0,002) у женщин с тяжелой ПЭ [36].
Особое значение в развитии сосудистого спазма при ПЭ имеет дисбаланс соотношения простагландинов (классы Е и F, обладающие противоположными свойствами), тромбоксана (А2) и простациклина. Тромбоксан синтезируется в мембранах микросом тромбоцитов, приводит к повышению агрегации тромбоцитов с выделением из них биологически активных веществ (серотонин, ионы Са2+ и др.), повышающих сосудистый тонус. Простациклин образуется в эндотелии сосудов, обладает выраженной антиагрегантной активностью и является мощным вазодилататором. Недостаточная продукция простациклина и избыточная тромбоксана способствует возникновению генерализованного сосудистого спазма в сочетании с гиперкоагуляцией. При остром эндотелиозе нарушается динамическое равновесие в продукции простагландинов материнского происхождения (класса F) и плодово-плацентарной системы (класса Е). Преобладание простагландинов класса F, увеличение продукции тромбоксана приводят к спазму мелких артерий, артериол, прекапиллярных сфинктеров, что сопровождается повышением периферического сосудистого сопротивления и артериальной гипертензией, нарушением микроциркуляции в почках, печени и плаценте. Показано уменьшение соотношения в плазме крови 6-кето-простагландина F1α (стабильного метаболита простациклина)/ тромбоксана B2 и экскреции с мочой 6-кето-простагландина F1α у беременных с ПЭ по сравнению с физиологически протекающей беременностью [37, 38].
Развившаяся при ПЭ дисфункция эндотелия сопровождается продукцией аномального количества прокоагулянтов, что приводит к увеличению тромбогенного потенциала крови и снижению тромборезистентности сосудистой стенки. Гиперкоагуляция в сочетании со склонностью к стазу крови даже при физиологически протекающей беременности предрасполагает к развитию тромбозов и тромбоэмболий, риск возникновения которых увеличивается в 5–6 раз [39, 40]. В сосудисто-тромбоцитарном гемостазе существенную роль играет фактор Виллебранда, принимающий участие в процессе фиксации тромбоцитов на субэндотелии поврежденной сосудистой стенки [41].
С другой стороны, фактор Виллебранда считается общепризнанным маркером эндотелиальной дисфункции. Обнаружено увеличение его концентрации в 2,1 раза у пациенток с HELLP-синдромом по сравнению с физиологической беременностью и в 1,6 раза с таковой беременных с ПЭ. При этом отмечалось снижение активности ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), известной также как протеиназа, расщепляющая фактор Виллебранда на фрагменты, обладающие адгезивными свойствами. Дефицит ее приводит к тому, что мультимеры белка остаются заякоренными на мембранах клеток эндотелия, на них адгезируются тромбоциты и в неповрежденном сосуде формируется локальный тромб [42]. Однако, по данным других авторов, отсутствует разница в активности ADAMTS13 у пациенток с HELLP-синдромом, физиологической беременностью и небеременных женщин, при этом концентрация фактора Виллебранда была значительно выше у пациенток с ПЭ, чем у здоровых беременных и небеременных женщин (р<0,001) [43].
Недавно проведенное исследование подтвердило значительное снижение активности ADAMTS13 у женщин с ПЭ, при этом отмечена корреляционная зависимость с уровнем интерлейкина-6 и С-реактивного белка при раннем начале ПЭ, тяжелая степень осложнения сопровождалась существенным повышением концентрации Р-селектина. Однако не было обнаружено корреляции между активностью ADAMTS13 и уровнем фактора Виллебранда [44].
Эндотелий сосудов синтезирует гликопротеид – тромбомодулин, выполняющий роль тромбинового рецептора. При патологических состояниях, связанных с нарушением функции эндотелия, концентрация тромбомодулина в крови резко увеличивается, что может служить маркером тяжести патологии. Показано, что при ПЭ концентрация тромбомодулина в крови значительно возрастает [45].
В работе A.A.M. Deghady и соавт. [46] показана корреляционная зависимость между уровнем тромбомодулина и тяжестью ПЭ. M. Lobna и соавт. [47] также рассматривают увеличение концентрации тромбомодулина вместе с интерлейкином-12 и трансформирующим фактором роста β2 (Transforming Growth Factor (TGF)-β2) в качестве предикторов ранней ПЭ.
Существуют неоднозначные взгляды на роль фибронектина в развитии ПЭ. Он вызывает агрегацию тромбоцитов, которые секретируют вазоактивные вещества, способствующие внутрисосудистому свертыванию, отложению фибрина, генерализованному спазму сосудов, нарушению структуры эндотелиоцитов. В работе M.E. Chavarria и соавт. [48] было показано увеличение в 3 раза уровня фибронектина у женщин с ПЭ по сравнению с показателем у беременных без осложнений. Разница концентраций обнаруживается с 9–12 недель, но наиболее значимой становится к 22–26-й неделе гестации. I.S. Ekaidem и соавт. [49] выявили, что у беременных с избыточным весом повышение концентрации фибронектина в плазме положительно коррелирует с уровнем АД. Показано, что в 40% случаев у тучных женщин с концентрацией фибронектина >330 мкг/мл на 18–24-й неделе беременности развивалась ПЭ. Авторы также предполагают, что фибронектин может быть причиной эндотелиальной дисфункции, вызывающей осложнение беременности, и рассматривают его как маркер ПЭ, особенно у женщин с избыточным весом.
Некоторые исследователи предлагают использовать в качестве ранних маркеров ПЭ определение уровня селектинов. Селектины – семейство адгезивных белков, из которых Р- и Е-селектины являются маркерами повреждения эндотелия. Было обнаружено, что концентрация их в плазме значительно повышается соответственно на 10–14-й и 12–16-й неделях беременности у женщин, у которых в дальнейшем развивается ПЭ. Повышенный уровень Е-селектина сохраняется до 28-й недели беременности [50, 51]. Y. Yoneyama и соавт. [52] полагают, что увеличение концентрации Р-селектина при ПЭ связано в том числе с дефицитом NO, который контролирует экспрессию белка. Выявлено, что витамин Е способствует снижению концентрации Р-селектина у женщин с осложненной беременностью [53].
Наряду с Е-селектином F. Mehrabian и соавт. [54] предлагают использовать в качестве суррогатного биомаркера определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток. В проведенном на 523 пациентках исследовании в период от 28 до 30 недель беременности они обнаружили более высокий уровень клеток у женщин с ПЭ по сравнению с физиологической беременностью (24,7 клеток/мл против 13 клеток/мл).
Таким образом, в литературе на настоящий момент имеются убедительные данные, доказывающие роль эндотелиальных биологически активных веществ в патогенезе ПЭ, что дает возможность использовать их в качестве маркеров развития ПЭ на доклинической стадии в ранние сроки беременности. В то же время актуально продолжение поиска новых доступных высокоинформативных патогенетических биомаркеров, оценивающих вероятность развития ПЭ на ранних этапах. Раннее прогнозирование развития ПЭ позволит проводить эффективную профилактику этого грозного осложнения беременности.
