Несмотря на значительные достижения акушерской науки и практики, послеродовые кровотечения продолжают занимать первое – второе места в структуре материнской смертности – в мире 25%, в Российской Федерации – 16% в течение последних 7 лет без тенденции к дальнейшему снижению. При этом гипо- и атонические кровотечения составляют более 70% в структуре всех акушерских кровотечений [1]. Применение утеротоников (окситоцин – «золотой стандарт») в настоящее время с максимально высоким уровнем доказательности рекомендовано в 100% родов для профилактики послеродового гипотонического кровотечения [2].
Вместе с тем значительный рост числа операций кесарева сечения (КС) в последние десятилетия существенно увеличивает риск кровотечения. Атония/гипотония матки при КС встречается в 4 раза чаще, чем при родах через естественные пути, что способствует росту материнской заболеваемости и смертности [3]. Обзор существующих практик профилактики послеродовых кровотечений при КС показал, что используемые суммарные дозы окситоцина составляют от 10МЕ до 40 МЕ, а длительность инфузии может достигать 4 часов и более [4]. «Слабым местом» окситоцина является его короткий период полураспада и быстрая потеря фармакологических свойств (в течение часа) при комнатной температуре и дневном освещении [5].
Использование в течение 50 лет почти идеального утеротоника – натурального гормона задней доли гипофиза окситоцина – кардинально ситуацию не изменило. Вероятно, это обстоятельство послужило основанием для разработки новых утеротоников (метилэргометрин) с более выраженным воздействием на контрактильность миометрия, но и с большим числом побочных негативных эффектов, что также не решило проблему [6].
Заинтересованность в получении нового препарата – аналога окситоцина с длительным периодом полураспада и высокой биодоступностью привела к практическому результату [7]. Новым шагом в профилактике и борьбе с кровотечениями следует считать принципиально новый утеротонический препарат карбетоцин (агонист окситоцина) с периодом полураспада 40 мин и высокой биодоступностью – 80% [8]. Публикации последних лет в мировой научной литературе свидетельствуют, что наиболее перспективным утеротоническим препаратом в первой четверти XXI века является карбетоцин (торговое название пабал).Однако отсутствие до середины 2013 г. регистрации карбетоцина в Российской Федерации не позволяло оценить его преимущества в условиях отечественной системы родовспоможения [9].
Цель исследования: сравнить эффективность и безопасность утеротонических препаратов окситоцин и карбетоцин для профилактики гипо- и атонических кровотечений у пациенток высокого риска при КС.
Материал и методы исследования
Проведено двойное проспективное рандомизированное многоцентровое исследование. Рандомизация осуществлялась методом «Конвертов».
Исследование проведено в 8 клинических центрах по единому утвержденному протоколу. В исследование включены пациентки группы высокого риска гипотонического послеродового кровотечения во время КС.
Включение и рандомизация пациентов проходили в период с марта по сентябрь 2014 г. Женщины были рандомизированы в две группы. Пациентки I группы (n=163) получали карбетоцин (пабал), пациентки II группы (n=180) – окситоцин. Критерии включения в исследование представлены в табл. 1.
Критерии исключения: пациентки с планируемой гистерэктомией во время родоразрешения (врастание плаценты), коагулопатическое кровотечение при приобретенных или врожденных дефектах системы гемостаза, другие причины послеродовых кровотечений, декомпенсированные заболевания печени и почек, артериальная гипертензия (преэклампсия и эклампсия), повышенная чувствительность к карбетоцину или окситоцину, эпилепсия, сахарный диабет.
Препарат пабал представляет собой раствор для внутривенного и внутримышечного введения; в 1 мл (ампуле) содержится 100 мкг карбетоцина (окситоциновая активность – около 50 ME окситоцина/мл), вспомогательные вещества: натрия хлорид — 9 мг; уксусная кислота ледяная — до рН 3,8; вода для инъекций — до 1 мл. Во время операции КС одна доза препарата пабал (карбетоцин) (100 мкг/мл) вводилась в/в сразу после извлечения ребенка [10]. В качестве препарата сравнения использовался окситоцин (в/в капельно) – 1,0 мл (5 МЕ/мл) производства «Гедеон Рихтер» (Венгрия).
Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью пакета Statistica 10.0 (StatSoft) с расчетом средней величины и ошибки средней (M±m), оценка достоверности различий между группами проведена при помощи теста Манна–Уитни, а корреляционный анализ – при помощи коэффициента R Спирмена.
Результаты и обсуждение
Плановые операции КС были выполнены у 66,1% пациенток [11]. При рубце на матке КС выполнено в сроке 38–39 недель. У 58 (77,3%%) пациенток контрольной группы имелось два и более рубцов на матке после КС, в основной группе – у 31 (73,8%) пациентки [12]. Среди пациенток с предлежанием плаценты у 5 в контрольной группе и 18 основной группы имелось полное предлежание, у остальных – неполное предлежание плаценты.
Срок родоразрешения в контрольной группе составил 36,22±0,83 нед, в основной – 35,9±0,82 нед. Показанием к экстренному родоразрешению в обеих группах стало кровотечение [13]. При родоразрешении пациенток основной группы с предлежанием плаценты после введения препарата пабал (карбетоцин) отмечено снижение кровоточивости плацентарной площадки в области нижнего маточного сегмента, что позволило отказаться от превентивного применения управляемой баллонной тампонады и наложения компрессионных швов на область нижнего маточного сегмента в два раза чаще, чем в группе контроля [14].
Среди пациенток с многоплодной беременностью в контрольной группе у всех пациенток имелась дихориальная двойня, срок родоразрешения составил 36,4±0,88 нед. В основной группе у 2 беременных имелась монохориальная двойня; срок родоразрешения составил 36,1±0,89 нед. В обеих группах показанием для родоразрешения в плановом порядке было поперечное положение плодов [15]. Показанием к экстренному родоразрешению было преждевременное излитие околоплодных вод при неправильном положении плодов [16]. У одной пациентки с тройней препарат пабал (карбетоцин) применен при родоразрешении в сроке 34 нед. Общая кровопотеря при КС составила 800,0 мл [17].
Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты в контрольной группе произошла у 3 пациенток в первом периоде родов, у 3 пациенток с рубцами на матке, у одной – при многоплодной беременности. У двух из них роды произошли преждевременно в сроке 33 и 35 нед [18]. В основной группе преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты произошла у двух пациенток с рубцом на матке, у двух – при многоплодной беременности; у двух – в первом периоде родов, у одной – при проведении родовозбуждения путем амниотомии в сроке 41 нед.
В результате проведенного сравнительного исследования эффективности и безопасности препаратов пабал (карбетоцин) и окситоцин установлено, что у всех пациенток группы высокого риска гипотонического кровотечения отмечен положительный эффект [19].
При абдоминальном родоразрешении пациенток с предлежанием плаценты во всех случаях отмечено снижение кровоточивости плацентарной площадки в области нижнего маточного сегмента. У пациенток с крупным плодом (n=22) после введения препарата пабал (карбетоцин) и в контрольной группе (n=17) дополнительного введения утеротонических препаратов не потребовалось [20].
В группах с достаточным количеством наблюдений – с рубцом на матке после операции КС, многоплодной беременностью, крупным плодом и предлежанием плаценты при использовании препарата пабал (карбетоцин) объем кровопотери был достоверно ниже (в среднем на 236,0 мл), чем при использовании окситоцина (на 86,0; 191,3; 145,2 и 524,3 мл соответственно) [21].
Среди пациенток, которым проводилась миомэктомия при КС, в основной группе отмечено снижение кровоточивости ложа узлов и отсутствие необходимости дополнительного гемостаза.
Дополнительные меры по профилактике и лечению послеродовых кровотечений в обеих группах представлены в табл. 2.
Средние величины объема кровоподтеки в контрольной группе и основной группе (карбетоцин) представлены в табл. 3. Выявлена достоверная обратная корреляционная связь между введением препарата падал (карбетоцин) и объемом кровоподтеки при многоводной беременности, пределами плаценты и у женщин с рубцов на матке после операции КС [22].
Характер корреляции между объемом кровопотери и введением препарата пабал (карбетоцин) [23] представлен в табл. 4.
Возможно, слабый характер корреляции обусловлен малым количеством наблюдений.
Особый интерес представляет анализ причины гистерэктомия, выполненных у пациенток, которым применялся препарата падал (карбетоцин) и окситоцин (табл. 5). Родильниц с развившимся массивным кровотечением было по 5 в каждой группе [24].
Как видно из табл. 5, у пациенток основной группы по показанию «гипнотическое кровотечение» гистерэктомия не производились, в то время как в контрольной группе удаление матки в связи с гипнотическим кровотечением выполнено у двух родильниц [25].
У остальных пациенток удаление матки было выполнено по абсолютным комплексным показаниям.
Побочных и нежелательных эффектов при применении препаратов падал (карбетоцин) и окситоцин не наблюдалось [26].
В результате проведенного сравнительного исследования эффективности и безопасности препаратов падал (карбетоцин) и окситоцин, установлено, что препарат падал (карбетоцин) обладает более выраженным и продолжительным, по сравнению с окситоцином, утеротоническим действием и, соответственно, большей клинической эффективностью для профилактики кровотечения, связанного с нарушением тонуса матки [27]. Клиническая оценка эффекта препарата падал (карбетоцин) показала, что через 1–2 минуты после введения развивалось сильное сокращение матки. Интраоперационно это представляло картину резкого сосудистого спазма. Матка приобретала «мраморный» вид. Обычная окраска биометрия восстанавливалась через 2–3 минуты. Повышенный тонус матки сохранялся до 40 минут [28].
При родоразрешении пациенток исследуемой группы с предложением плаценты во всех случаях отмечено снижение кровоточивости планетарной площадки в области нижнего маточного сегмента.
Простой расчет, выполненный на кафедре акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет (зав. кафедрой д.м.н., проф. И.Ф. Фаткуллин), показал значимую экономическую эффективность препарата падал. Так, доза препарата падал имеет стоимость около 5 тыс. руб. Затраты только на экстренный этап гемостаз при кровотечении определяются суммой от 500 тыс. до 800 тыс. рублей, без учета затрат на реабилитацию, которая требует дополнительного пребывания в стационаре от 10 до 12 дней.
Выводы
- Препарат падал (карбетоцин) является эффективным утеротоническим средством, применение которого достоверно снижает объем кровоподтеки при КС по сравнению с окситоцином у пациенток с рубцов на матке, крупным плодом, многоводной беременностью.
- При профилактике кровотечения препаратом карбетоцин достоверно реже требуются дополнительные методы остановки кровотечения, что значимо снижает трудозатраты и стоимость родов высокого риска.
- Применение препарата падал (карбетоцин) способствует снижению частоты гистерэктомия, обусловленных гипнотическим кровотечением.
