Врожденная тромбофилия – наследственно обусловленная предрасположенность к возникновению тромбозов кровеносных сосудов, ассоциированная с наличием мутаций в генах белков системы гемостаза или других протеинов, прямо или косвенно принимающих участие в процессах коагуляции [1]. Установлена умеренная прямая корреляционная связь между эпизодами невынашивания беременности в анамнезе и наличием у них сочетания дефектного гомозиготного генотипа гена XIII фактора свертывания с дефектным гомозиготным генотипом гена ингибитора активатора плазминогена. В то же время гомозиготное состояние аллеля гена фактора XIII ассоциировано с более низким риском развития глубоких венозных тромбозов [2]. Тестирование на наследственные тромбофилии с целью уточнения риска возникновения тромботических осложнений во время беременности показано в следующих ситуациях: спонтанный венозный тромбоз в анамнезе, а также отягощенный по венозным тромбозам семейный анамнез [3]. Исключить дефицит антитромбина III, дефицит протеина С и (или) протеина S необходимо до наступления беременности. Препаратами выбора для проведения профилактической антикоагулянтной терапии во время беременности и в послеродовом периоде являются низкомолекулярные гепарины [3].
Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) – клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризующиеся пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге, с признаками сохранной терминальной дифференцировки; сопровождаются изменением показателей периферической крови [4]. Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным количеством крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (более 450×109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений [4]. Есть данные, демонстрирующие повышенный риск таких осложнений гестации у пациенток ЭТ, как невынашивание, тяжелая преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, задержка роста плода [4]. Основной причиной материнской и перинатальной смертности у таких пациенток являются венозные тромбоэмболические осложнения [4].
Согласно рекомендациям ВОЗ (2017), выделяют группы больших и малых критериев ЭТ. К группе больших критериев относятся: уровень тромбоцитов >450×109/ л; морфологические особенности трепанобиоптата костного мозга: пролиферация в основной линии мегакариоцитов с увеличением числа увеличенных, зрелых мегакариоцитов с гиперглобулированными ядрами; при этом нет значительного увеличения или левого сдвига в гранулопоэзе или эритропоэзе и очень редко – незначительное (степень 1) увеличение ретикулиновых волокон; наличие мутации JAK2, CALR или MPL. Относительно мутации BCR-ABL1-позитивного хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, первичного миелофиброза, миелодиспластических синдромов или других миелоидных новообразований критерии отсутствуют. К малым критериям относятся наличие клонального маркера или отсутствие доказательств для реактивного тромбоцитоза. Для установления диагноза необходимо наличие всех 4 критериев или первых трех основных критериев и малого критерия [4].
Лечение зависит от группы риска развития осложнений и включает следующие направления терапии: профилактика тромботических осложнений (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин); циторедуктивная терапия (цитостатики: гидроксикарбамид; интерферон-α; пегилированный интерферон-α (пэгинтерферон α-2а, пэгинтерферон α-2b, цепэгинтерферон-α-2b; анагрелид); лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии) [4].
В том случае, если диагноз МПЗ установлен до беременности, во время гестации женщины должны наблюдаться в гематологических центрах в сотрудничестве с врачом акушером-гинекологом. Алгоритм обследования во время беременности предусматривает динамический контроль показателей крови с исследованием концентрации тромбоцитов, их функциональной активности, состояния плазменного звена гемостаза, исключение антифосфолипидного синдрома (АФС), исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией.
Установлено, что у пациентов с ЭТ в возрасте до 60 лет с наличием мутации в гене JAK2 V617F риск развития тромбозов выше в 3,83 раза по сравнению с пациентами с отсутствием этой мутации. При сочетании ЭТ с мутацией в этом гене и тромбофилии риск развития тромбозов увеличивается в 7,66 раза [5].
В статье представлено клиническое наблюдение, демонстрирующее сложности диагностики ЭТ во время беременности.
Клиническое наблюдение
Больная Н., 29 лет, обратилась в женскую консультацию по поводу желанной беременности в январе 2018 г. Из акушерского анамнеза известно, что данная беременность – 4-я; 1-я (2009 г.) закончилась медицинским абортом (без осложнений); 2-я (2013 г.) была досрочно прервана в 26 недель по поводу тяжелой преэклампсии; пациентка родоразрешена путем кесарева сечения; послеродовый период осложнился массивным гипотоническим кровотечением, ребенок умер через 3 недели (патолого-анатомическое заключение – «внутриутробная инфекция»); 3-я беременность (2016 г.) прервалась самопроизвольным поздним выкидышем в сроке 19 недель, было выполнено выскабливание полости матки.
В июле 2017 г. пациентка обследована гематологом: показатели гемостаза оценены как соответствующие нормокоагуляции; гомоцистеин – 10,8 мкмоль/л (норма 10–11 мкмоль/л), антитромбин III – 92,4% (норма 66–124%), Д-димеры – 776 нг/мл (норма до 500 нг/мл), протеин С – 84,6% (норма 65–145%); волчаночный антикоагулянт не обнаружен, АФС не выявлен; уровень тромбоцитов – от 800–1000 до 1300×109/л. Врачом сформулирован предварительный диагноз – «тромбоцитоз неясного генеза», рекомендовано лечение дезагрегантами, на фоне которых у больной наблюдалось снижение количества тромбоцитов до 400×109/л. Женщине была рекомендована повторная консультация врача-гематолога, но она до настоящей беременности (2018 г.) к гематологу больше не обращалась.
14.03.2018 беременная поступила в инфекционное отделение с диагнозом «Острая респираторно-вирусная инфекция. Беременность 15 недель. Анемия I степени». При поступлении осмотрена гинекологом, назначено лечение: осельтамивир, 150 мг/сут, парацетамол, 1 г/сут. 20.03.2018 у беременной появились жалобы на тошноту, повторную рвоту, боли в животе, проконсультирована хирургом. В дальнейшем пациентка наблюдалась с диагнозом «пищевая токсикоинфекция, хронический панкреатит, обострение», проводилась инфузионная терапия, вводились спазмолитики. Состояние беременной без улучшения, в связи с чем она повторно осмотрена хирургом. По результатам обследования установлено: общий анализ крови от 20.03.2018 г.: эритроциты – 3,9×1012 г/л (норма (4,5–5,0)×1012 г/л), гемоглобин – 111 г/л (норма 120–140 г/л), лейкоциты – 20,5×109 г/л (норма (4,0–8,0)×109 г/л), эозинофилы – 0% (норма 0–5%), палочкоядерные нейтрофилы – 14% (норма 1–6%), сегментоядерные нейтрофилы – 85% (норма 47–72%), лимфоциты – 2% (норма 19–37%), моноциты – 1% (норма 1–8%), тромбоциты – 225×109 г/л (норма (180–400)×109 г/л), СОЭ – 25 мм/ч. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости от 20.03.2018: диффузные изменения поджелудочной железы. С подозрением на развитие острой хирургической патологии – «перитонит?» 20.03.2018 г. в 22:01 беременной проведена лапароскопия.
Из протокола операции следует: «В брюшной полости большое количество темной крови и сгустков (не менее 1000 мл). Печень, селезенка увеличены в размерах, внутрибрюшное кровотечение (кровопотеря более 1 л)». Далее выполнена лапаротомия, во время которой обнаружено: «селезенка 20×15 см, на диафрагмальной, висцеральной поверхности имеются множественные разрывы капсулы звездчатой формы от 10 до 50 мм, умеренно кровоточащие». Выполнена спленэктомия. Кровопотеря составила 1000 мл. Клинический диагноз после операции: «спонтанный разрыв селезенки. Беременность 15 недель». Лечение в послеоперационном периоде: низкомолекулярные гепарины, антибактериальная терапия, гемотрансфузия.
Патогистологическое исследование показало увеличение органа, размеры составили 18×13×6,5 см (норма 12×8×5 см), множественные разрывы; под капсулой – массивные кровоизлияния; на разрезе ткань органа полнокровная, синюшно-красного цвета. Микроскопическое описание: в красной пульпе выраженное острое венозное полнокровие, лейкоцитарная инфильтрация, скопление сидерофагов, гематоидина в умеренном количестве. В просвете сосудов эритроцитарно-фибриновые тромбы с примесью лейкоцитов. В области ворот селезенки в просвете вены – обтурирующий эритроцитарно-фибриновый тромб с примесью лейкоцитов. Заключение: множественные разрывы селезенки.
Учитывая высокий уровень тромбоцитов после операции (429×109/л; 469×109/л; 487×109/л; 520×109/л) 23.03.2018 беременная осмотрена гематологом, заключение: «С учетом клинико-лабораторных данных требуется исключить дебют МПЗ (ЭТ); уточнить диагноз после гистологического исследования селезенки». 30.03.2018 проведена повторная консультация гематологом и, согласно гистологическим изменениям ткани селезенки, убедительных данных, подтверждающих наличие хронического МПЗ, врачом не выявлено. Рекомендовано дальнейшее динамическое наблюдение.
30.03.2018 беременная выписана на амбулаторное лечение хирургом, гинекологом, гематологомпо месту жительства с диагнозом «спонтанный разрыв селезенки. Внутрибрюшное кровотечение. Беременность 17 недель. Постгеморрагическая анемия средней степени тяжести. Операция от 20.03.2018: лапаротомия, спленэктомия. Санация и дренирование брюшной полости».
01.04.2018 дома пациентку стали беспокоить сильные боли в левых отделах живота, боли усилились, с иррадиацией во все отделы брюшной полости. Женщина была экстренно госпитализирована в центральную районную больницу; в связи с ухудшением состояния была вызвана хирургическая бригада санитарной авиации краевого перинатального центра. 02.04.2018 в 04:00 состояние беременной оценено как тяжелое, артериальное давление – 130/80 мм рт. ст., пульс – 116 в минуту. Живот асимметричный за счет беременной матки, вздутый, напряженный и резко болезненный во всех отделах. Данные, подтверждающие наличие отслойки плаценты и гибель плода, отсутствуют. При УЗИ органов брюшной полости выявлена жидкость в проекции ложа селезенки; диагноз пациентки: «Абсцесс поддиафрагмального пространства слева с прорывом в брюшную полость. Перитонит. Угрожающий выкидыш в сроке 18 недель». Принято решение выполнить лапаротомию.
02.04.2018 выполнена резекция сегмента некротизированной тонкой кишки (2 м), санация, дренирование брюшной полости. Клинический диагноз после операции: «Тромбофилия. Венозный сегментарный мезентериальный тромбоз с некрозом сегмента тонкой кишки. Серозно-фибринозный перитонит».
05.04.2018 проведено генетическое исследование системы гемостаза: ген F5, мутация Лейден – гетерозигота; ген F13, коагуляционный фактор – 13-мутантная гомозигота; FGB-фибриноген-бета – гетерозигота; SERPINE 1 (ингибитор активатора плазминогена) – мутантная гомозигота; ITGA-2 (альфа-2 интегрин) – гетерозигота; ген MTHFR 677 – гетерозигота; ген MTHFR 1298 – гетерозигота; ген MTHFR 66 метионин-синтаза-редуктаза – гетерозигота; ген F2 протромбин, ген F7 (коагуляционный фактор 7), ITGB-3 (интегрин бета-3), ген MRT 2756 В12-зависимая метионинсинтаза – все нормальные гомозиготы. Заключение: генетические маркеры тромбофилии.
06.04.2018 консультирована гематологом, диагноз: «Катастрофический серонегативный АФС с рецидивирующими множественными острыми тромбозами. Лапаротомия. Спленэктомия. Релапаротомия 1. Резекция сегмента некротизированной тонкой кишки (2 м). Релапаротомия 2. Ревизия, санация брюшной полости. Малое кесарево сечение при беременности 20 недель согласно приказу № 736, класс IX, пункт 6». Рекомендовано лечение согласно клиническим рекомендациям при заболевании АФС (2013.)
19.04.2018 выполнена третья релапаротомия, удалена гематома малого таза, в связи с этим проведено дренирование брюшной полости. 23.04.2018 – санационная гистероскопия, удалены сгустки крови по поводу субинволюции матки после малого кесарева сечения.
25.04.2018 больная осмотрена гематологом, диагноз: «Катастрофический серонегативный АФС с рецидивирующими множественными острыми тромбозами. Состояние после малого кесарева сечения в сроке 20 недель, гистероскопии (гематометра), удаления гематомы малого таза, метротромбофлебита. Релапаротомия 4. Экстирпация матки с трубами. Санация и дренирование брюшной полости. Метротромбофлебит. Осложнения: разрыв селезенки от 20.03.2018. Острый венозный тромбоз мезентериальных сосудов с некрозом тонкой кишки. Серозно-фибринозный перитонит от 02.04.2018. Тромбоз глубоких вен голени справа от 06.04.2018. От 03.04.2018 – тромбоз портальной и селезеночной вен, тромбоз глубоких вен голени правой нижней конечности без флотации. 09.04.2018 – распространенный тромбоз сосудов портальной системы (верхней брыжеечной артерии, воротной вены)».
Больная выписана 08.05.2018 под наблюдение хирурга, терапевта по месту жительства. Рекомендовано: лечение дезагрегантами, наблюдение у гематолога. В июле 2018 г. женщина консультирована гематологом, диагноз: «Серонегативный АФС, врожденная тромбофилия». Даны рекомендации по обследованию и дезагрегантной терапии.
При обследовании методом компьютерной томографии органов грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза от 24.09.2018 выявлено умеренное увеличение печени, обтурирующий тромбоз воротной вены неизвестной давности, лимфаденопатия брюшной полости. В октябре 2018 г. осмотрена гематологом повторно, установлено увеличение тромбоцитов до 964×109/л. Пациентка направлена в гематологическое отделение с диагнозом: «Тромбофилия приобретенная, комбинированная форма».
Больной были проведены исследования: онкомаркеры (07.11.2018) СА-125, СА-19-9, СА-72-4 – норма. АФС-скрининг отрицательный (07.11.2018); генетические маркеры тромбофилии (26.10.2018): фолатный цикл – полиморфизмы генов MTRK, MTHER, MTGAF – гетерозиготное состояние; плазменные факторы: J-GB – гетерозиготное состояние, SERPINE-1 – гомозиготное состояние. Исследование стернального пунктата (13.11.2018) – клеточный мозг умеренно клеточный. Миелоидный росток на верхней границе нормы 67,4%, представлен в основном зрелыми нейтрофилами. Единичные клетки эритроидного ряда 3,6%. Мегакариоциты обнаружены, тромбоциты располагаются обширными скоплениями. Выполнена трепанобиопсия (13.11.2018). Трепанобиоптат нерепрезентативный. Рекомендован прием дезагрегантов, консультация через 2 месяца.
В январе 2019 г. у больной вновь отмечается увеличение тромбоцитов до 1042×109/л. 05.02.2019 выполнена стернальная пункция, заключение: «Мегакариоцитарный росток раздражен, мегакариоциты крупного размера, скоплениями».
Впервые больной установлен диагноз: «ЭТ, врожденная тромбофилия. Группа высокого риска возникновения тромботических осложнений с рецидивирующими острыми тромбозами. Состояние после множественных тромбоэмболических осложнений». Начата терапия гидроксикарбамидом в дозе 1000–2000 мг/сут, на фоне которой произошла нормализация тромбоцитов до 200–400 тыс., тромботических проявлений у пациентки не было. Трепанобиопсия от 19.07.2019. – «подозрение на ЭТ, более вероятно с изменениями костного мозга, типичными для ремиссии заболевания на фоне консервативной терапии». Больной проведено лечение: бисопролол – 100 мг, гидроксикарбамид, 500 мг – 2 капсулы в сутки; интерферон альфа-2b внутримышечно через день по схеме: 1 млн МЕ – 2 млн МЕ – 3 млн МЕ с 26.07.2019; парацетамол – 500–1000 мг; гидроксид полимальтозат – 100 мг внутривенно капельно № 10. При выписке больной по данным общего анализа крови (05.08.2019: лейкоциты – 3,78 тыс., эритроциты – 3,14 млн, гемоглобин – 108 г/л, ретикулоциты – 0,95%, тромбоциты – 571 тыс., нейтрофилы: палочкоядерные – 1%, сегментоядерные – 16%, лимфоциты –76%, моноциты – 6%, плазматические клетки – 1%. Анизоцитоз ++. Пойкилоцитоз +. СОЭ – 14 мм/ч. Макроциты, тельца Жолли. Рекомендовано продолжить амбулаторное введение интерферона альфа-2b (реаферон, лайферон) по 3 млн МЕ, через день внутримышечно, постоянно и гидроксикарбамид – 500–1000 мг/сут (через день), консультация гематолога через 2–3 месяца.
При наличии повышенного количества тромбоцитов, в том числе и до беременности, отягощенного акушерского анамнеза необходимо провести обследование женщин согласно критериям ЭТ и исследование системы гемостаза для выявления маркеров врожденной тромбофилии [6, 7].
Обсуждение
У беременной пациентки со спонтанным разрывом селезенки и наличием высокого числа тромбоцитов врачом-гематологом была заподозрена ЭТ (одна из форм МПЗ), которая априори является фактором тромбогенного риска [4, 5, 8]. Однако в дальнейшем этот диагноз не был верифицирован, что, соответственно, повлияло на дальнейшую тактику. Более того, при дополнительном исследовании показателей системы гемостаза была обнаружена мутация V фактора свертывания крови, которая сопровождается развитием облигатной тромбофилии [3], и мутация фактора XIII, которая могла внести свой вклад в дисбаланс системы гемостаза и повысить и без того высокий риск прерывания беременности и тромбозов [2]. Вместе с тем продолжается дискуссия относительно пусковых факторов тромбогенной активности. Так, N. Gangat et al. (2009) сообщили о повышенном риске осложнений беременности при JAK2V617F-позитивной ЭТ [9]. Другие исследователи [10] отмечают роль мутаций гена протромбина G20210A, а также дефектов гепаринового кофактора II (HC-II), которые, наряду с мутацией фактора Лейден, определяют более высокий риск тромбообразования.
Подводя итог анализу причинных факторов имевшего место спонтанного разрыва селезенки, можно высказаться в пользу «трагической» комбинации факторов тромбогенного риска – беременности, ЭТ и наличия мутации фактора XIII [2, 4, 11] и наследственной тромбофилии, обусловленной Лейденской мутацией [3, 11]. Тактика ведения пациенток репродуктивного возраста, планирующих беременность при наличии факторов тромбогенного риска (ЭТ) и наследственной тромбофилии должна предполагать своевременную и адекватную циторедуктивную терапию [4] с непременным использованием низкомолекулярных гепаринов или пероральных антикоагулянтов.
Заключение
ЭТ – малоизученная патология у акушерских пациенток. Клинические проявления этого опасного для жизни состояния могут варьировать от наличия в анамнезе у больных спонтанных выкидышей, тяжелой преэклампсии, задержки роста плода и послеродового кровотечения до тромбозов крупных сосудов брюшной полости. Это и произошло в данном клиническом наблюдении. В своевременной диагностике ЭТ может помочь наличие стойкого тромбоцитоза в анализах крови у больных с отягощенным акушерским анамнезом. Диагностика и лечение женщин репродуктивного возраста с ЭТ должны начинаться на этапе планирования беременности.
