Необходимость и возможность использования гормональных препаратов для женщин после 40 лет могут быть связаны с определенными трудностями. С одной стороны, сохраняются возможность зачатия и наступления нежелательной беременности. Однако если пациентка ранее не принимала комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и при этом обратилась за консультативной помощью в отношении контрацепции после 40 лет, то начинать прием КОК в этом возрасте вряд ли будет правильным выбором. Если же она до этого предпочитала КОК, то возникает вопрос о длительности их использования и необходимости и сроках перехода на менопаузальную гормональную терапию (МГТ).
С другой стороны, после 40 лет возрастает процент аномальных маточных кровотечений (АМК) и доброкачественной патологии матки и молочных желез. В среднем 11–13% женщин страдают от АМК, к 36–40 годам данный показатель возрастает до 24%, а в перименопаузе – до 50% [1]. Хорошо известная шкала деления причин АМК на структурные и функциональные нарушения [2] дает возможность не только дифференцировать причины, приводящие к АМК, но и подбирать адекватную терапию, не усугубляя имеющиеся гинекологические проблемы. Нужно принять во внимание наличие и экстрагенитальной патологии. При этом в первую очередь необходимо идентифицировать любые сосудистые и метаболические факторы, способные привести к возникновению венозной тромбоэмболии и усугублению имеющихся нарушений липидного спектра.
Аномальные маточные кровотечения
Согласно последним рекомендациям NICE (United Kingdom,s National Institute for Health and Care Excellence) 2019 г., возможным вариантом терапии обильных менструальных кровотечений при исключении аденомиоза, миомы матки (оценка количества узлов, их размеров и локализации), полипов и другой патологии эндометрия, помимо левоноргестрелсодержащей спирали, может быть циклический прием гестагенов, или КОК [3]. Однако нужно принимать во внимание, что после 40 лет применение КОК ограничено в связи с абсолютными противопоказаниями, регламентированными ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения). Кроме того, даже после исключения абсолютных противопоказаний выбор КОК должен быть ориентирован на препараты с низким тромбогенным индексом.
Комбинированные оральные контрацептивы у женщин после 40 лет
Шансы наступления беременности у женщин после 40 лет достаточны высоки [4]. При этом с возрастом увеличивается процент сопутствующей экстрагенитальной патологии, что либо не позволяет применять КОК, согласно рекомендациям ВОЗ, либо их применение допустимо с определенной осторожностью. Интересные данные были получены при опросе женщин в США. Согласно результатам крупного исследования (2590 пациенток), при назначении КОК женщины часто были не полностью удовлетворены применением пероральных контрацептивов – 69% сообщили хотя бы об одном нежелательном эффекте КОК. Из них 65% были вынуждены отказаться от дальнейшего использования КОК из-за побочных эффектов [5].
Что касается сопутствующих сосудистых рисков, то ярким примером влияния КОК на возможность развития тромбозов явился национальный кризис в отношении приема таблетированных препаратов в конце 2012 г. во Франции. Он заставил французских женщин оперативно изменить свое поведение в отношении контрацепции, что привело к значительному увеличению использования КОК I и II поколений в ущерб продуктам III и IV поколений. Это, возможно, сыграло основную роль в снижении венозного тромбоза на 10,6% [6].
Еще одна возможность уменьшить риски тромбозов заключается в использовании КОК, содержащих гестагенный компонент с низким тромбогенным эффектом. В 2009 г. опубликованы первые данные о КОК и венозных тромбоэмболиях (ВТЭ), в которых отмечен более высокий риск развития ВТЭ при применении КОК с дроспиреноном по сравнению с левоноргестрелом (увеличение в 1,5–3 раза) [7]. В недавнем Кокрановском ревью сделано заключение, что КОК с гестоденом, дезогестрелом, ципротерона ацетатом или дроспиреноном ассоциированы на 50–80% с более высоким риском ВТЭ по сравнению с КОК с левоноргестрелом [8].
В марте 2019 г. компанией «Байер» предоставлено информационное письмо с новыми данными о безопасности КОК-препаратов, содержащих диеногест и этинилэстрадиол (лекарственный препарат Жанин). В нем обращено внимание на несколько более высокий риск развития ВТЭ (8–11 случаев на 10 тыс.) у женщин, применяющих комбинацию диеногест/этинилэстрадиол, по сравнению с женщинами, использующими КОК с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом [9].
Согласно расчетам, около 80 000 случаев ВТЭ можно было бы предотвратить в Европе только за последние годы при назначении пациенткам более безопасных КОК (с гестагенами I–II поколения вместо III–IV поколения). Например, в Дании это сделать удалось, причем без уменьшения количества женщин, использующих гормональную контрацепцию, что впервые за два десятилетия привело к значительному снижению уровня заболеваемости тромбозами [10].
Насколько все-таки показано применение контрацепции после 40 лет? Согласно отчету Корейского института развития женщин за 2014 г., процент нежелательных беременностей среди женщин в возрасте 40 лет и старше составил 26,9%, что выше по сравнению с теми, кому было 20 (3,3%) и 30 (17,88%) лет [11]. Иными словами, контрацепция необходима, если беременность нежелательна, даже в период перименопаузы. В рекомендациях CDC (Сenters for Disease Control and Prevention) также упоминается, что женщины старше 44 лет должны продолжать использовать противозачаточные средства, если они не хотят забеременеть [12]. Рекомендации Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) и Североамериканского общества менопаузы (NAMS) указывают на то, что контрацепция должна использоваться в течение 12 месяцев после последней менструации [13, 14].
Терапия гиперпластических процессов эндометрия
Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения органических PALM-COEIN, гиперпластические процессы эндометрия являются одной из основных причин АМК и требуют на первом этапе выполнения гистероскопии с выскабливанием полости матки. В последующем для регуляции цикла и профилактики гиперпластических процессов Российское общество акушеров-гинекологов рекомендует монотерапию прогестагенами [15]. Это обусловлено определенными особенностями влияния гестагенов на эндометрий. Они прекращают индуцированный эстрогенами рост эндометрия, стабилизируют сосудистую сеть эндометрия и блокируют рост сосудов, запускают каскад свертывания крови, обладают гемостатическим и антифибринолитическим действиями (через систему ингибитора активатора плазминогена PAI-1), тормозят активность матриксной металлопротеиназы. Аналоги естественного прогестерона, биоидентичный прогестерон и дидрогестерон, являются идеальными препаратами первого выбора, поскольку оказывают действие только через рецепторы прогестерона с минимальными побочными эффектами [16]. Дидрогестерон селективен в отношении рецепторов прогестерона, что снижает вероятность побочных эффектов и лекарственного взаимодействия [17]. Для коррекции нерегулярных менструаций и дисфункциональных маточных кровотечений при отсутствии атипических изменений эндометрия применяют дидрогестерон в дозе 20 мг в день с 11-го по 25-й день менструального цикла. При появлении климактерических симптомов (приливов) необходимо добавление эстрогенов с заместительной целью, то есть переход к МГТ в циклическом режиме (как правило, к 50–52 годам). Следует предупреждать пациенток, что ни дидрогестерон, ни препараты для МГТ не обладают контрацептивным действием [15].
Гестагены, предпочтительные в менопаузальной гормональной терапии
Дидрогестерон наряду с биоидентичным прогестероном – предпочтительные гестагены, согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе (IMS), однако дидрогестерон имеет большую доступность при пероральном приеме с высоком профилем безопасности и переносимости, благодаря чему подходит для длительного применения. Когда развиваются приливы и другие климактерические симптомы, к дидрогестерону может быть добавлен эстроген: трансдермальный или пероральный, в том числе фиксированные пероральные комбинации для МГТ [18–21].
Вазомоторные симптомы ассоциированы с нарушением качества сна, раздражительностью, нарушением концентрации внимания, снижением качества жизни и плохим общим самочувствием. На сегодня не существует никакой альтернативной терапии, более эффективной в снижении вазомоторных симптомов, чем МГТ [22].
МГТ имеет положительный эффект на гликемический профиль как у женщин без сахарного диабета (СД), так и у женщин с СД 2-го типа. Более того, своевременно начатая МГТ может отложить развитие СД. Важно отметить, что в этой связи предпочтительна пероральная МГТ при отсутствии абсолютных противопоказаний. При наличии противопоказаний к МГТ и высокого риска тромбозов можно попробовать использовать трансдермальные формы МГТ. Из доступных и исследованных гестагенов в составе пероральной МГТ предпочтительны прогестерон и дидрогестерон [23].
В 2019 г. был опубликован анализ случаев ВТЭ в период с 1998 по 2017 гг. у 80 396 женщин в возрасте 40–79 лет, сопоставимых по возрасту и общей характеристике с 391 494 женщинами в контрольной группе [24]. Авторы пришли к убеждению, что конъюгированные эстрогены с медроксипрогестерона ацетатом имеют самый высокий риск тромбозов, а эстрадиол с дидрогестероном – самый низкий.
Переход с КОК на МГТ
Необходимо учитывать, что дозы эстрогенов в КОК в 4–7 раз выше, чем в МГТ. Продолжение использования КОК во время менопаузы может привести к неоправданно высоким рискам, связанным со здоровьем [25]. Поэтому важно прекратить прием КОК в соответствующее время или при необходимости переключиться на гормональную терапию менопаузы. Менопауза определяется как отсутствие менструации в течение 12 месяцев подряд, но женщины, которые принимают КОК, могут продолжать демонстрировать кровотечение отмены даже во время менопаузы или иметь аменорею, если они не в менопаузе. Таким образом, менопауза может не определяться состоянием или продолжительностью аменореи [26]. Один из методов проверки менопаузы при приеме КОК – это прекращение их использования в течение 2–3 месяцев в возрасте 50 лет с наблюдением за возобновлением менструации. Однако этот метод не подходит при использовании КОК с целью контрацепции [27]. При приеме КОК менопаузальный статус можно проверить, оценивая уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке и вазомоторные симптомы в течение интервалов без таблеток с учетом возраста пациента. В возрасте 50 лет, если уровень ФСГ, измеряемый на 7-й день интервала без таблеток дважды с интервалом 6–8 недель, ≥30 МЕ/л, то у пациентки может быть диагностирована менопауза. Если результаты показывают уровень ФСГ <30 МЕ/л, пациентка может наблюдаться с интервалом 1 год [11].
Существуют исследования, которые рекомендуют измерение ФСГ на 14-й день интервала без таблеток, так как измерение на 7-й день может давать ложноотрицательные результаты, то есть результаты могут указывать на перименопаузу, даже если пациентка находится в менопаузе из-за недостаточного восстановления ФСГ. В тех случаях, когда КОК прекращается в течение 14 дней, для контрацепции потребуется другой резервный метод.
Особенности гормональной терапии у женщин с эндометриозом
На сегодняшний день не существует идеальной терапии эндометриоза, и гормональная терапия остается основным методом консервативного лечения заболевания. В настоящее время зарубежные и отечественные рекомендации все чаще отдают предпочтение гестагенам при лечении эндометриоза с болевым синдромом, а при резистентности к ним выбирают агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Наиболее изученными гестагенами у женщин с эндометриозом являются норэтистерон, диеногест и дидрогестерон. При отсутствии значимых различий по эффективности, они обладают различным профилем безопасности. Среди гестагенов особое место занимает дидрогестерон в силу высокой селективности и хорошего профиля безопасности, что делает его в настоящее время препаратом выбора в терапии эндометриоза [28].
Независимо от возраста, использование КОК при наличии эндометриоза дискутабельно. В представленном в 2018 г. аналитическом обзоре эффективности использования КОК при эндометриозе только два препарата (этинилэстрадиол/норэтистерона ацетат и этинилэстрадиол/дроспиренон) продемонстрировали эффективность для купирования боли при эндометриозе по сравнению с плацебо. И только три исследования выявили снижение риска рецидива заболевания в послеоперационном периоде (этинилэстрадиол/норэтистерона ацетат, этинилэстрадиол/дезогестрел и этинилэстрадиол/гестоден) [29]. Почти все гормональные контрацептивы, используемые у женщин с эндометриозом, нуждающихся в контрацепции, являются off-label для лечения эндометриоза. Так, например, в США Food and Drug Administration утверждены только норэтистерона ацетат и медроксипрогестерона ацетат, другой прогестин – дезогестрел – утвержден в Европе, Японии, Австралии и Сингапуре. При этом все эти гестагены, за исключением медроксипрогестерона ацетата, при назначении без эстрогенного компонента не обладают достаточным контрацептивным эффектом [30]. Данное гормональное лечение не приводит к эрадикации заболевания, но зачастую позволяет облегчить боль. В связи с этим мы ожидаем рецидива симптомов после прекращения использования всех КОК или прогестинсодержащих контрацептивов [31].
К сожалению, до сих пор неизвестно, нужно ли полностью избегать назначения эстрогенов или все-таки возможно назначение низких доз у женщин с симптомным эндометриозом [32].
Заключение
Правильно подобранная гормональная терапия у женщин после 40 лет, которые, безусловно, в ней нуждаются, позволяет улучшить здоровье и минимизировать риски побочных эффектов. У женщин с АМК при отсутствии органической патологии, а также с эндометриозом в большинстве случаев предпочтительными препаратами могут быть гестагены. В то же время врач должен помнить о необходимости подбора и регулярной переоценки приемлемости методов контрацепции. Ограничение в использовании КОК в этой возрастной группе может быть связано с генитальной или экстрагенитальной патологией. С наступлением менопаузы необходимы переоценка состояния здоровья женщины и своевременное назначение МГТ, если для этого есть основания.
