Prevention of recurrent miscarriage in patients with non-developing pregnancy in the presence of chronic endometritis

Manukhin I.B., Kolesov A.A., Sementsova N.A., Chabonyan A.G.

Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia
Objective. To enhance the efficiency of prevention of recurrent miscarriage in patients with non-developing pregnancy in the presence of chronic endometritis.
Subject and methods. One hundred and ten patients at weeks 5-12 of non-developing pregnancy were examined. The morphological and immunomorphological features of the endometrium and ovum tissue were investigated; cellular and humoral immunities were evaluated; the content of the vagina, cervical canal, and uterine cavity underwent comprehensive microbiological analysis.
Results. Chronic endometritis exacerbation was morphologically verified in 66 (60%) patients. All the patients received a complex of etiotropic anti-inflammatory therapy and treatment aimed at restoring the endometrial morphofunctional potential. The patients with chronic endometritis had basic postoperative therapy (Group 1); in Group 2 (n = 33), combination treatment encompassed a course of enzyme therapy using a long-acting agent with hyaluronidase activity (Longidase®).
Conclusion. The use of the enzyme agent Longidase® in combination rehabilitation therapy allows the rate of recurrent miscarriage to be reduced in patients with chronic endometritis.

Keywords

non-developing pregnancy
chronic endometritis
enzyme agents

Проблема ранних репродуктивных потерь является одной из актуальных медико-социальных проблем в акушерстве и гинекологии. 75–80% всех самопроизвольных выкидышей приходится на I триместр. Причем в первые недели прерыванию беременности, как правило, происходит гибель эмбриона [1].

В структуре невынашивания около 25% составляет привычный выкидыш, при котором также большинство прерываний происходит в I триместре по типу неразвивающейся беременности.

Исследования последних лет свидетельствуют о многофакторности патогенеза неразвивающейся беременности. Одним из ведущих причинных факторов данной патологии рассматривается персистирующая урогенитальная инфекция, обусловливающая развитие инфекционно-воспалительного процесса в полости матки, нарушение гомеостаза в гравидарном эндометрии и микроокружении эмбриона [2–4].

Частота морфологически верифицированного, бессимптомно протекающего хронического эндометрита в анамнезе у пациенток с привычным невынашиванием, по данным различных авторов, составляет более 64% вне зависимости от клинической картины прерывания беременности [3, 5]. Персистенция инфекционных агентов в эндометрии объясняется особенностью иммунной системы этой категории пациенток.

Все вышесказанное, а также отсутствие четких рекомендаций по ведению послеабортного периода и прегравидарной подготовки у пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность, указывает на необходимость разработки алгоритма ведения данной категории больных.

Цель работы – повышение эффективности профилактики привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита на основе использования фермен- тных препаратов.

Материали методы исследования

Проведено комплексное клинико-морфологическое исследование 110 пациенток в возрасте от 18 до 38 лет, госпитализированных с диагнозом угрожающего, начавшего или неполного аборта в сроке беременности 5–12 недель. Всем женщинам при проведении УЗИ диагностировали отсутствие сердцебиения эмбриона, по параметрам плодного яйца и предполагаемым срокам беременности установили предположительно время гибели эмбриона с последующей постановкой диагноза «неразвивающаяся беременность».

Объектом морфологического исследования были удаленные из полости матки ткани плодного яйца и соскобы эндометрия. В качестве контроля при проведении иммуноморфологических исследований использовали 40 образцов абортного материала, полученного при проведении артифициальных абортов на сроке 5–12 недель у женщин, сопоставимых по возрасту и данным анамнеза (контрольная группа).

Иммуноморфологическое исследование включало определение экспрессии сосудисто-эпителиального фактора роста (СЭФР) и трансформирующего фактора роста (ТФР-β1-фактор склероза). Состояние микробиоценоза оценивали при комплексном микробиологическом обследовании, включавшем микроскопию мазков, окрашенных по Граму, бактериологические посевы из цервикального канала и эндометрия, а также молекулярно-биологические исследования ДНК гени- тальных инфекций методом ПЦР.

Всем пациенткам наряду со стандартным обследованием до и после лечения проводился анализ иммунологического статуса (определение содержания основных субпопуляций лимфоцитов, антител IgG и IgM к вирусу папилломы человека и цитомегаловирусу, фагоцитарной активности нейтрофилов). Клеточное звено иммунитета оценивалось по относительному и абсолютному содержанию лейкоцитов, лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов (СД3+,СД4+), количеству естественных киллеров (СД16+ или NK-клеток), иммунорегуляторному индексу (соотношение СД4+/ СД8+), количеству В-лимфоцитов (СД20+).

Результаты исследования

Из 110 пациенток у 66 (60% наблюдений) выявлены гистологические признаки, свойственные хроническому эндометриту в стадии обострения (диффузная, преимущественно периваскулярная лимфомакрофагальная инфильтрация с примесью плазмоцитов, формирование лимфоидных фолликулов, перигландулярный и периваскулярный склероз).

При иммуноморфологическом исследовании у больных с хроническим эндометритом по сравнению с пациентками контрольной группой отмечалось снижение экспрессии СЭФР и значительное повышение экспрессии ТФР-β1 (фактора склероза), указывающие на наличие ранее существовавшего хронического эндометрита (табл. 1).

Таблица 1. Морфометрическая оценка продукции в тканях ТФР-β1 у пациенток основной (n=66) и контрольной групп (n=40), ед.

Анамнестические данные пациенток с морфоло гически верифицированным хроническим эндометритом свидетельствовали о высокой частоте встречаемости урогенитальных воспалительных заболеваний (неспецифический вульвовагинит – 68,1%, сальпингоофорит – 31,8%, цистит – 15,2%). Внутриматочные вмешательства имели место у 56% пациенток с хроническим эндометритом. Повторная неразвивающаяся беременность диагностирована у 17 (25,8%) пациенток, привычное невынашивание – у 22 (33,3%).

При микробиологическом исследовании содержимого полости матки выявлено преобладание смешанной бактериальной флоры, представленной ассоциациями облигатно-анаэробных микроорганизмов. У 36,3% пациенток выявлена Prevotella mela- ninogenica, у 30,3% – Peptostreptococcus sp., у 21,2% – Clamydia trachomatis. Ureaplasma urealyticum опреде- лялась у 18,2% больных, Mycoplasma genitalium – у 24,2%. При неразвивающейся беременности выявлена персистенция вируса простого герпеса у 19,7% пациенток, цитомегаловирус – у 12,1%.

Показатели клеточного звена иммунитета у всех пациенток обследованной группы достоверно отличались от нормативных значений (р<0,05) и указывали на наличие выраженного дисбаланса иммунокомпетентных субпопуляций лимфоцитов с развитием вторичной иммунологической недостаточности Т-клеточного звена иммунитета.

Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови исходно была снижена у 78% пациенток. При этом отмечалось снижение показателей активности нейтрофилов и гиперактивация биоцидного потенциала фагоцитов, о чем свидетельствовало повышение НСТ-теста (рис. 1).

Рисунок 1. Показатели соотношений субпопуляций лимфоцитов и фагоцитарной активности у пациенток с неразвивающейся беременностью.

На основании оценки клинико-морфологических данных, состояния иммунного статуса был разработан комплекс лечебных мероприятий, включающий:

Этиотропную противовоспалительную терапию – антибиотики широкого спектра действия (фторхинолонов, цефалоспоринов III поколения, макролидов) в сочетании с нитромидазолами; про- тивовирусные и антимикотические препараты;

Физиотерапевтическое лечение с одновременным назначением гормональной терапии на 3 месяца (низкодозированные дросперинонсо- держащие оральные контрацептивы) – для восстановления полноценности функциональных изменений эндометрия;

Препарат с пролонгированной ферментативной активностью лонгидаза – для предотвращения развития продуктивной фазы воспаления и устра- нения сформировавшихся склеротических и фиб- розных процессов в эндометрии.

В ходе исследования было проведено лечение двух репрезентативных групп пациенток (по 33 в каждой), подобранных методом пар по следующим параметрам: возраст, срок неразвивающейся беременности, данные микробиологического и морфологического исследований, однотипные изменения иммунного статуса.

Группу сравнения (I группа) составили пациен- тки, получавшие в послеоперационном периоде терапию согласно принятым стандартам.

Больные II группы помимо базисной терапии получали препарат лнгидаза 3000 МЕ в/м курсом 10 инъекций с интервалом между введениями 3 дня. Лонгидаза представляет собой конъюгат протеолитического фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем из группы про- изводных N-1,4-этиленпиперазина.

Оценка эффективности комплексов лекарственных средств проводилась через 3 недели, а также через 6 месяцев после завершения лечения.

Пациентки находятся под наблюдением в течение 18 месяцев.

Результаты проведенного исследования показали эффективность включения препарата лонгидаза в комплекс реабилитационных мероприятий у больных с неразвивающейся беременностью в I триместре на фоне хронического эндометрита.

При проведении контрольной биопсии эндометрия у больных II группы гистологические при- знаки, свойственные хроническому эндометриту, были выявлены у 1 пациентки (3,0%).

При проведении терапии ферментным препаратом с пролонгированной протеолитической активностью в послеоперационном периоде отмечены достоверно значимые (р<0,05) положительные изменения иммунного статуса (рис. 2).

Рисунок 2. Показатели соотношений субпопуляций лимфоцитов и фагоцитарной активности у обследованных больных в зависимости от объема реабилитационных мероприятий.

На фоне комплексной терапии, включающей препарат лонгидаза, активность NК-клеток, моноцитов и гранулоцитов снизилась на 17,5%, при этом у 87,2% больных отмечалась нормализация данного показателя.

В I группе снижение СD16+ составило 13,3%, а в 25% наблюдений сохранялось гиперактивность данного звена.

В I группе пациенток значительное улучшение всех параметров отмечено у 24 женщин из 33, что составляет 73%. Во II группе (лечение на фоне препарата лонгидаза) терапия была эффективной у 30 пациенток из 33 (91% наблюдений).

Отмечено, что при включении препарата лонгидаза в комплексную терапию у 73% пациенток наступила маточная беременность, которая у 19 (58%) в настоящее время прогрессирует, а у 5 (16%) завершилась своевременными родами. В то же время в группе сравнения беременность наступила только у 18 женщин из 33 (55%), из которых 1 была неразвивающейся.

Заключение

В большинстве случаев (60%) неразвивающаяся беременность возникает на фоне хронического эндометрита и сопровождается как морфологическими изменениями эндометрия, так и нарушениями иммунного статуса.

Включение препарата лонгидаза в комплекс реабилитационной программы у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность I триместра на фоне морфологически верифицированного хронического эндометрита и персистентной вирусной и бактериальной инфекции, повышает эффективность подготовки женщин к последующей беременности и снижает риск привычного невынашивания.

References

1. Agarkova I.M. Nerazvivajushhajasja beremennost': ocenka faktorov riska i prognozirovanie. Medicinskij al'manah. 2010; 4: 82–7.
2. Serova O.F., Milovanov A.P. Osnovnye patomorfologicheskie prichiny nerazvivajushhejsja beremennosti i obosnovanie pregravidarnoj podgotovki. Akusherstvo i ginekologija. 2001; 1: 19–23.
3. Sidel'nikova V.M. Privychnaja poterja beremennosti. M.: Triada – X; 2002. 304 s.
4. Yang C.J., Stone P., Stewart A.W. The epidemiology of miscarriage: a descriptive study of 1214 prepregnant women with recurrent miscarriage. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2006; 46(4): 316–22.
5. Ford H.B., Schust D.J. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev. Obstet. Gynecol. 2009; 2(2): 76–83.

About the Authors

Manukhin Igor` Borisovich, the doctor of medical sciences, the professor, the head of the department of obstetrics and gynecology of medical faculty of GBOU VPO MGMSA of A.I.Evdokimova
Address: 109263, Moscow, Shkulev St., 4
Ph. 8 (499) 178-28-31

Kolesov Andrey Aleksandrovich, the candidate of medical sciences, the associate professor of obstetrics and gynecology of medical faculty of GBOU VPO MGMSA of A.I.Evdokimova
Address: 109263, Moscow, Shkulev St., 4
Ph. 8 (499) 178-59-71
E-mail: kolesovs@inbox.ru

Sementsova Natalya Aleksandrovna, the candidate of medical sciences, the senior laboratory assistant of chair of obstetrics and gynecology of medical faculty of GBOU VPO MGMSA of A.I.Evdokimova
Address: 109263, Moscow, Shkulev St., 4
Ph. 8 (910) 444-47-28
E-mail: sementsovanata@rambler.ru

Chobonyan Armen Garikovich, the candidate of medical sciences, the assistant to chair of obstetrics and gynecology of medical faculty of GBOU VPO MGMSA of A.I.Evdokimova

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.