В настоящее время в России, также как и во многих развитых странах мира, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) лидируют по распространенности, являясь ведущей причиной смерти населения. Уровень летальных исходов при ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультах у женщин возрастает после наступления естественной менопаузы, превышая таковой у мужчин, что традиционно связывают со снижением антиатерогенного и кардиопротективного действия эстрогенов. Вместе с тем в последнее десятилетие отмечается тенденция к «омолаживанию» ССЗ, увеличивается распространенность гипертонической болезни, количество мозговых инсультов и острых форм ИБС у женщин репродуктивного возраста [1, 2]. Раннее выявление пациенток, составляющих группу риска по развитию патологии сердечно-сосудистой системы и своевременное назначение им профилактических и лечебных мероприятий является важнейшей задачей здравоохранения.
Следует подчеркнуть, что большинство исследований, в которых представлены как положительные, так и отрицательные воздействия стероидов на сердечно-сосудистую систему, касаются женщин, находящихся согласно международной классификации этапов старения репродуктивной системы женщин (Stages of Reproductive Aging Workshop – STRAW+10) в фазе менопаузального перехода или в постменопаузе. Опубликованных работ, в которых изучаются эффекты гормональной терапии у пациенток с естественной ранней и/или преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), крайне мало, при этом в них основное внимание уделяется развитию кардиоваскулярных событий после гистерэктомии и двусторонней овариэктомии. Пациентки с различными формами преждевременного эстрогенного дефицита (молекулярно-генетический и аутоиммунный варианты патологии) выпадают из поля зрения, как гинекологов-эндокринологов, так и кардиологов, несмотря на то, что восполнение им недостаточности половых гормонов необходимо проводить на протяжении 15–20 лет – от начала заболевания до возраста естественной менопаузы, при том что средний возраст формирования ПНЯ составляет 26,8±1,6 года [3].
Степень риска развития кардиоваскулярной патологии у женщин оценивается на основании общепринятых прогностических шкал, включающих указания на наличие модифицируемых факторов риска, таких как курение, артериальная гипертензия, гиподинамия, ожирение, психологические факторы, сахарный диабет, гиперлипидемия, дисфункция эндотелия, гипергомоцистеинемия, и немодифицируемых факторов – возраста, генетической предрасположенности к развитию ИБС или других проявлений атеросклероза. Особую роль играют воспалительные процессы, обусловленные Chlamidia pneumoniae, Helicobacter pilorae, Bacteroides gingivalis, вирусами Cytomegalovirus, Herpes Zoster. Обозначенные состояния и инфекции способствуют формированию оксидативного стресса, который напрямую или через белки теплового шока стимулирует репликацию ядерного фактора ингибирования каппа β (NF-кВ), ведущую к продукции проатерогенных цитокинов, таких как фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкины 1 и 6, хемокины, а также молекулы адгезии. Указанные медиаторы с одной стороны, вызывают снижение активности эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS-3), соответственно, снижают продукцию оксида азота (NO), а с другой стороны, усиливают синтез и активность ангиотензина II [4, 5]. Однако данные шкалы не учитывали гормональный профиль женщин, в связи с чем в систему общей оценки факторов риска ССЗ в 1993 году Экспертный Совет Второй Национальной образовательной программы США по холестерину ввел преждевременную и раннюю недостаточность яичников в качестве дополнительного предиктора развития эндотелиальной дисфункции [6]. В 2008 году данный предиктор был исключен из прогностической шкалы в связи с тем, что не удалось подтвердить кардиопротективный эффект от проводимой в постменопаузе терапии эстрогенами [7]. Тем не менее, согласно практическому руководству «Программа здоровья для женщин старше 35 лет», изданному в 2012 году, рекомендациям Международного общества по менопаузе и Глобальному консенсусному заявлению от 2013 года, женщинам с ПНЯ настоятельно рекомендуется проведение системной гормональной терапии до среднего возраста наступления физиологической менопаузы [8, 9].
Чтобы понять, каким образом эстрогены могут повлиять на снижение риска развития атеросклероза коронарных артерий, необходимо знать основные механизмы формирования атеросклеротической бляшки, так как любой метод лечения, направленный на снижение поражения сосудов, должен оказывать воздействие на основные биологические механизмы атеросклероза, предотвращая разрыв бляшек или нивелируя последствия этого события. В генезе формирования бляшки значительная роль принадлежит эндотелию, так как он не только является регулятором вазоактивных веществ, но его поверхность обладает антикоагуляционным и противовоспалительным действием по отношению к лейкоцитам и тромбоцитам.
Группа ученых, возглавляемых R. Furchgott, в 80-х годах прошлого столетия постулировала: эндотелий сосудов – посредник ацетилхолинзависимой вазодилатации [10, 11]. Эта аксиома легла в основу формирования нозологического термина – эндотелиальная дисфункция (ЭД). С клинической точки зрения, ЭД – это синдромокомплекс, характеризующийся систематическим расстройством функции сосудистого русла. В его основе лежит генерализованный дефект, включающий в себя либо снижение высвобождения эндотелием NO, либо дисбаланс эндотелий-продуцируемых факторов вазодилатации и вазоконстрикции (таких как эндотелин 1, ангиотензин, оксиданты и др.) [12, 13]. Все это создает благоприятную почву для инфильтрирования эндотелия липидами, клетками лейкоцитарного звена, формирования воспалительного процесса и тромбообразования в сосуде, появления и дальнейшего развития атеросклеротической бляшки с последующим ее разрывом и окклюзией сосуда [11, 14]. Таким образом, своевременное выявление признаков ЭД имеет важное прогностическое значение в отношении профилактики и лечения ССЗ.
Эстрогены замедляют развитие атеросклероза, препятствуя экспрессии адгезивных молекул, ингибируя окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), регулируют функцию эндотелия, способствуя высвобождению эндотелий-зависимого релаксирующего фактора, увеличивают продукцию простациклина и снижают уровень эндотелина. Наравне с этим они ингибируют трансмембранный ток ионов кальция, предотвращая ремоделирование сосудистой стенки [15].
Назначение гормонотерапии в качестве реальной профилактики кардиоваскулярной патологии продолжает оставаться предметом широкого обсуждения среди медицинской общественности, в результате чего сформировались две противоположные точки зрения. Терапия эстрогенами может оказывать кардиопротективный эффект при ее назначении в сроки, близкие к естественному выключению функции яичников, то есть в «окно терапевтических возможностей», при этом стероиды оказывают положительные эффекты на липидный профиль, метаболический синдром, одновременно снижая риски и развитие диабета. Эти воздействия реализуются через специфические эстрогенные рецепторы, расположенные в кардиомиоцитах, фибробластах и коронарных сосудах [16]. Однако, проводя заместительную гормонотерапию, особое внимание следует уделять исходному уровню С-реактивного белка (СРБ). Последний напрямую запускает индукцию ЭД, повышая синтез растворимых молекул клеточной адгезии, и приводит к миокардиальной катастрофе, инсультам, заболеваниям артерий [11, 17], так как стероиды оказывают и ряд отрицательных эффектов – повышают уровень триглицеридов и СРБ, увеличивают уровень протромбина и уменьшают содержание антитромбина III, способствуя повышению риска ишемических поражений и венозных тромбоэмболий.
Положительные эффекты использования половых гормонов доказаны проводимыми многочисленными проспективными исследованиями, а также на основе консенсусного мнения специалистов и клинических рекомендаций. В то же время до сих пор не проведено ни одного рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования, на основании которого был бы доказан положительный эффект вводимых извне эстрогенов на независимые маркеры риска ИБС. Эпидемиологические исследования с оценкой степеней риска развития ССЗ у больных с различным генезом дефицита эстрогенов, а также клинические исследования, направленные на изучение показателей ведущих маркеров ЭД при преждевременной и своевременной яичниковой аменорее не могут окончательно ответить на вопрос о целесообразности использования заместительной гормонотерапии, так как в этом процессе участвует много вмешивающихся факторов.
В крупном проспективном популяционном исследовании, проведенном в 2014 году на основании изучения 22 256 женщин в постменопаузе, входящих в Шведскую маммографическую когорту, было показано, что при ранней и своевременной менопаузе отсутствует достоверная разница между отношением риска развития кардиоваскулярных событий у пациенток когда-либо получавших гормональную терапию и без таковой [18].
Пациенты с ПНЯ представляют собой особую группу больных в связи с тем, что эстрогенный дефицит у них возникает в результате грубых поломок на длинном плече Х-хромосомы, приводящих к активации процессов апоптоза и гибели примордиального пула, либо вследствие формирования аутоиммуного полигландулярного синдрома с вовлечением в патологический процесс, помимо яичников, щитовидной железы, надпочечников и, в редких случаях, поджелудочной железы. Также эти процессы, возможно, обусловлены развитием митохондриальной дисфункции, способствующей апоптозу, расщеплению ядерной ДНК на фоне нарушенного процесса саморепарации митохондрий, что в конечном итоге приводит к истощению овариального резерва [19–21].
Только наблюдательные исследования с включением масштабных групп обследуемых больных с тщательным анализом не только предикторов развития ССЗ, но и с обязательным учетом кардиоваскуляных событий смогут приблизить нас к истине.
Среди работ последних лет к наиболее весомым и значимым следует отнести многоцентровое когортное исследование Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), проводимое на протяжении 5 лет и включающее 2509 смешанных в этническом отношении американок в возрасте от 45 до 84 лет, не страдавших на момент включения в него ССЗ, и четко ответивших на вопрос о возрасте выключения функции яичников. Естественная или хирургическая ПНЯ выявлена у 693 участниц исследования, при этом у двух третей из них была подтверждена естественная менопауза. Наблюдение за участницами MESA проводили до момента возникновения первых проявлений ИБС или инсульта, в среднем 57,3 месяца. Каждые 9–12 месяцев с испытуемыми связывались по телефону, выявляя случаи госпитализации или амбулаторного установления кардиологического диагноза и/или факта смерти. Каждый эпизод кардиоваскулярного события квалифицировался двумя независимыми исследователями. В случае смерти причину ее возникновения сверяли с Национальным регистром смерти. За время наблюдения было документировано 50 случаев клинической манифестации ИБС (из них 23 – при ПНЯ и 27 – при физиологической менопаузе) и 37 случаев инсультов (18 – при ПНЯ, 19 – при своевременной менопаузе). У испытуемых с ПНЯ реже выявляли традиционные факторы риска развития ССЗ. После введения поправок на возраст, расовую и этническую принадлежность риск развития ИБС у женщин с ПНЯ составил 2,11 (доверительный интервал 95% 1,1–3,75), а риск развития инсульта 2,10 (доверительный интервал 95% 1,08–4,07). После дальнейшей поправки на наличие традиционных факторов риска ССЗ преждевременная недостаточность яичников оставалась независимым предиктором ИБС и инсульта, при этом относительный риск составил 2,08 (ДИ 95% 1,17–3,70) и 2,19 (ДИ 95% 1,11–4,32) соответственно. Соотношение рисков стало меньше после поправок на наличие немодифицируемого фактора – данные семейного анамнеза по ИБС и составило 1,80 (ДИ 95% 0,99–3,29) и 1,98 (ДИ 95% 0,98–4,00). При введении поправки на ранее проводимую гормональную терапию значение соотношения риска значимо не изменилось и оставалось 1,85 (ДИ 95% 1,01–3,37) и 2,03 (ДИ 95% 1,00–4,10) [22]. Таким образом, в результате этого первого масштабного хорошо спланированного исследования было доказано, что ПНЯ является значимым предиктором ИБС и инсульта, независимым от традиционных факторов риска ССЗ.
Проведенное исследование вызвало широкий резонанс в научных кругах. С.A. Struenhel, анализируя результат исследования МЕSА, подчеркнул, что ПНЯ, безусловно, является по меньшей мере косвенным маркером повышенного риска ССЗ [23]. Следует подчеркнуть, что риск кардиоваскулярных событий у женщин с естественной ПНЯ был в 1,5 раза выше по отношению к женщинам после гистерэктомии. На основании опубликованных результатов многоцентрового когортного исследования экспертами сформулирован ряд дискуссионных вопросов, ответы на которые позволят ученым значительно продвинуться в вопросах патогенеза развития не только ПНЯ, но и механизмов формирования ЭД. Прежде всего это касается неразрешенной до настоящего времени дилеммы: что первично в формировании ССЗ – генетически детерминированная ЭД, свойственная больным с генетическими формами ПНЯ (немодифицируемый фактор риска), или выраженный вторичный эстрогенный дефицит, возникающий у больных с первичной яичниковой недостаточностью (модифицируемый фактор риска). В связи с выше поставленными вопросами планируется провести углубленное генетическое обследование пациенткам с ПНЯ, у которых свершились сердечно-сосудистые события.
В исследовании «Здоровье медицинских сестер» было показано, что при ПНЯ и раннем выключении функции яичников (в возрасте 40–44 года в сравнении с 50–54 годами) после поправки на традиционные факторы риска относительный риск инфаркта миокарда составил 1,42 (ДИ 95% 1,08–1,86) [24].
Исследования, проведенные на норвежских, нидерландских женщинах и адвентистках седьмого дня показали увеличение в 1,5–2,0 раза смертности от ИБС при раннем выключении функции яичников (в возрасте моложе 45 лет) в сравнении с женщинами, возраст менопаузы которых был старше 49 лет [25–27].
Широкое распространение получил метод изучения промежуточных или суррогатных маркеров риска ССЗ. Термин «суррогатные маркеры» означает важные биохимические или лабораторные параметры, которые свидетельствуют о неблагополучии, однако не позволяют судить об исходе данного заболевания в целом (например, уровень липидов, глюкозы, толщина интима-медиа сонной артерии и др.).
Неблагоприятное влияние дефицита эстрогенов на липидный профиль было выявлено в исследовании E.A. Knauff и соавт. В группе женщин с ПНЯ отмечался статистически значимо более высокий уровень триглицеридов (средняя разница: 0,17 ммоль/л, 95% ДИ: 0,06–0,29), а уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) был ниже (на границе статистической значимости) в сравнении с группой здоровых женщин [28].
В исследовании, выполненном турецкими учеными в 2012 году, было выявлено, что женщины с ПНЯ имели более высокие уровни общего содержания холестерина и ЛПНП (р=0,006 и 0,040 соответственно). Была установлена корреляция между уровнем эстрадиола и общего холестерина и не было выявлено корреляции между уровнем эстрадиола, триглицеридами, ЛПВП и ЛПНП в группе женщин с ПНЯ [29].
В 2013 году впервые было проведено исследование биохимических маркеров риска развития ССЗ у 100 женщин со сниженным овариальным резервом, являющихся моделью пациентов с ПНЯ. Полученные результаты демонстрируют значительное повышение уровней глюкозы, инсулина, индекса HOMA, СРБ, триглицеридов и ЛПНП у данной группы пациентов в сравнении с таковыми у 100 женщин с нормальным овариальным резервом (p<0,05). При этом не было выявлено различий между уровнями общего холестерина в обеих группах. Была выявлена положительная связь между сниженным овариальным резервом и уровнями глюкозы натощак (r=0,22 p=0,001), инсулина (r=0,21 p=0,003), HOMA-IR (r=0,25 p<0,0001), СРБ (r=0,16 p<0,020), ЛПНП (r=0,17 p=0,022) и триглицеридов (r=0,18 p<0,011). Таким образом, был сделан вывод о том, что данные маркеры являются независимыми предикторами риска развития ССЗ, связанными со сниженным овариальным резервом [30].
В более раннем исследовании с оценкой функционального состояния эндотелия у женщин с ПНЯ Кalantaridou и соавт. обнаружили, что на фоне пробы с реактивной гиперемией прирост диаметра плечевой артерии у женщин с данной патологией был в 2,5 раза ниже аналогичного показателя, характерного для женщин в группе контроля, что свидетельствовало о значительной ЭД, развившейся в молодом возрасте и связанной с дефицитом половых гормонов. Согласно их исследованию на фоне проводимой гормонотерапии в течение 6 месяцев показатели прироста диаметра плечевой артерии у больных с ПНЯ улучшились в 2 раза [31].
В настоящее время пересматривается концепция о ведущей роли эстрогенов в качестве основных кардиопротекторов. Все больше внимания уделяется генетической предрасположенности к развитию ЭД, что особенно ярко может проявляться у больных с ПНЯ, так как формирование этой патологии у молодых женщин можно рассматривать с точки зрения универсального механизма преждевременного старения организма в целом. Также одним из механизмов ЭД является нарушение процессов регуляции клеточной пролиферации и апоптоза, приводящее к уменьшению просвета сосудов, нарушению антитромбогенной активности эндотелия и транскапиллярного обмена.
Анализ статей за 2006–2010 годы, представленных на сайте www.pubmed.com, позволил из 151 публикации выделить только 7 работ, в которых прослеживается связь преждевременной или ранней менопаузы с инсультами. Когортное японское исследование, проведенное в 2007 году, продемонстрировало повышение риска смерти от инсультов всех типов у женщин с поздним менархе (возраст после 17 лет) на 32% в сравнении с женщинами, возраст менархе которых был моложе 13 лет. При этом было выявлено также увеличение на 21% риска смерти у женщин, возраст наступления менопаузы которых был моложе 44 лет в сравнении с женщинами со своевременной менопаузой (старше 51 года) независимо от типа менопаузы. Однако ни одно из выявленных различий не было статистически значимым [32].
Испанское контролируемое исследование показало, что укорочение на 3 года продолжительности пременопаузального периода (согласно классификации STRAW+10), в среднем составляющего более 37 лет, способствует в 51% случаев возникновению неэмболического ишемического инсульта [33].
В случае наступления менопаузы в возрасте до 42 лет, согласно результатам Фремингемского наблюдения, риск ишемического инсульта возрастает на 103% [34].
В 2010 году проведено первое независимое японское исследование, авторами которого показано увеличение на 56% риска развития инсультов всех типов и на 157% – ишемических инсультов при возникновении ПНЯ в сравнении со своевременной менопаузой. Показатели риска не изменились после введения поправок на возраст, артериальную гипертензию, уровень холестерина, индекс массы тела, курение, злоупотребление алкоголем [35].
Таким образом, представленные данные позволяют предположить, что эстрогены при их раннем назначении (в возрасте до 50 лет) являются факторами предупреждения развития инсультов. Полученные результаты имеют двоякую клиническую значимость. Во-первых, должны нацеливать хирурга на органосохраняющую операцию при определении показаний для двухсторонней овариэктомии, особенно у молодых пациенток, с учетом риска развития в дальнейшем различных вариантов кардиоваскулярной патологии [36–38]. Всем женщинам в возрасте до 45 лет при наличии вторичной яичниковой аменореи необходимо обязательно назначать длительные курсы заместительной гормонотерапии [39–41]. Неправильно истолкованные результаты, полученные в исследовании «Инициативы женского здоровья», способствовали тому, что пациентки, не достигшие возраста своевременного выключения функции яичников и страдающие ПНЯ, отказываются или самостоятельно прекращают принимать назначаемую им гормонотерапию, принося непоправимый урон своему здоровью. В то время как в этом возрастном периоде риск развития на фоне гормонотерапии неопластических процессов и вторичных кардиоваскулярных заболеваний крайне низок [9].
