Preventing the premature luteinizing hormone surge produced by gestagen in the modified ovarian stimulation protocol in assisted reproductive technology programs

Korneeva I.E., Kovalchuk A.I.

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow
Standard ovarian stimulation regimens use gonadotropin in combination with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogues to prevent the premature luteinizing hormone (LH) surge that improves the outcomes of assisted reproductive technology (ART) programs, by optimizing the number of extracted oocytes and the synchronization of the endometrium to embryo transfer. However, GnRH analogues have many disadvantages: uneasiness to use (the drug must be accurately prepared and be subcutaneously injected), cost, and different side effects. This has aroused interest in searching for medical alternatives. Current cryopreservation technologies, cycle segmentation strategy for delayed embryo transfer allow one to consider new approaches to ovarian stimulation without the limitations associated with endometrial effects and risks associated with ovarian hyperstimulation syndrome. At present, an ovarian stimulation strategy has been proposed, when gestagen is prescribed instead of a GnRH analogue, while oocyte (embryo) vitrification eliminates possible adverse effects on endometrial susceptibility. The advantage of this approach is ease of use, oral administration, affordability, and no adverse reactions.
Conclusion. The use of gestagens to suppress endogenous LH release may become the first choice for ovarian stimulation with planned oocyte or embryo cryopreservation, preimplantation genetic testing, in donor cycles, as well as in ovarian stimulation protocols for the luteal phase of the menstrual cycle or in double superovulation stimulation, which always require subsequent cryopreservation of biological material.

Keywords

ART
ovarian hyperstimulation syndrome
premature ovulation
progestins
cycle segmentation

Стимуляция яичников является неотъемлемой частью протоколов ЭКО/ИКСИ. Получение когорты из 10–15 ооцитов позволяет отобрать качественный эмбрион для последующего переноса в полость матки и увеличить шансы наступления беременности. Экзогенное введение гонадотропинов стимулирует одновременное созревание нескольких фолликулов, вызывая повышение концентрации эстрадиола и создавая условия для преждевременного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ), что негативно отражается на результативности лечебного цикла [1].

В настоящее время стандартная практика предотвращения преждевременного пика ЛГ, возникающего приблизительно в 20% циклах стимуляции яичников, заключается в назначении аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (агонистов и антагонистов) с целью супрессии функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы [1].

Агонисты ГнРГ (аГнРГ) связываются с рецепторами в гипофизе и вызывают на первом этапе высвобождение большого количества гипофизарного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ, далее в результате постоянной чрезмерной стимуляции гипофиз становится невосприимчивым к стимулирующим импульсам аГнРГ, и возникает состояние десенситизации гипофиза, в результате чего снижается концентрация гонадотропинов и предотвращается преждевременный пик ЛГ [2].

Антагонисты ГнРГ (антагГнРГ) быстро подавляют секрецию гонадотропинов гипофиза путем конкурентного связывания с рецепторами ГнРГ. Прекращение введения антагГнРГ ведет к быстрому восстановлению оси гипофиз–яичники, так как рецепторы гипофиза остаются в этом случае интактными [2].

Однако использование аналогов Гн-РГ в протоколах ЭКО/ИКСИ может быть связано с некоторыми нежелательными эффектами. Так, протокол с аГнРГ сопряжен не только с повышенным риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), но и образованием фолликулярных кист. Ежедневное длительное введение препарата, симптомы гипоэстрогении, а также повышенная стоимость лечения не всегда приемлемы для пациенток.

Преимуществами протоколов с антагГнРГ являются меньшая продолжительность лечения и количества инъекций, что делает их более удобными для женщин. Протоколы с антагГнРГ предоставляют уникальные возможности для профилактики СГЯ, когда в качестве триггера овуляции вводится не человеческий хорионический гонадотропин, который потенцирует пролонгированную экзогенную ЛГ-активность, а агонист ГнРГ, вызывающий финальное созревание фолликулов коротким эндогенным пиком ЛГ, что сводит к минимуму риск развития этого тяжелого осложнения [3].

Сравнительная эффективность протоколов с аГнРГ и антагГнРГ обсуждалась долгое время. На сегодняшний день показано, что, несмотря на большее количество ооцитов и эмбрионов, получаемых в протоколах с аГнРГ, показатели живорождений не различаются в зависимости от типа протокола [4].

Однако удобство протоколов с антагГнРГ, заключающееся в меньшем количестве инъекций препарата, меньшей продолжительности лечения и более низкой его стоимости, сопряжено с нежелательным эффектом преждевременного пика ЛГ, регистрируемого у 0,34–38% женщин, что создает предпосылки для поиска подходов к оптимизации этих протоколов для улучшения исходов лечения [5].

В естественном менструальном цикле яичники регулируют гипоталамо-гипофизарную систему через механизмы позитивной и негативной обратной связи [6]. Эндогенный прогестерон, вырабатываемый желтым телом, ингибирует пиковый выброс ЛГ в лютеиновую фазу цикла [7].

Этот естественный механизм и появление эффективных методов криоконсервации ооцитов и эмбрионов позволили исследователям предложить использовать препараты прогестерона с целью предотвращения преждевременной овуляции в протоколах ЭКО [8].

Препараты прогестерона вводят перорально, они обладают более низкой стоимостью, в отличие от более дорогих антагГнРГ, которые требуют подкожного введения [7]. Однако при использовании прогестерона с целью предотвращения преждевременного пика ЛГ неизбежной становится сегментация цикла, поскольку развитие эмбриона и восприимчивость эндометрия десинхронизируются несвоевременным воздействием прогестерона. Препараты прогестерона могут быть полезны в циклах с планируемой сегментацией и криоконсервацией всех эмбрионов [8].

Достижения в области репродуктивной биологии позволили изменить концепцию стандартного протокола ЭКО/ИКСИ, который завершается переносом нативного эмбриона в полость матки, и использовать новый подход сегментации цикла или стратегию «заморозить все», заключающуюся в отмене переноса эмбриона и витрификации всех эмбрионов для отсроченных переносов. Методы быстрой криоконсервации или витрификации, внедренные в повседневную клиническую практику с 2004 г., позволили добиться выживаемости более 90% эмбрионов и создать условия для наступления беременности в криоциклах, равные таковым в «свежих» циклах ЭКО/ИКСИ. Кроме того, витрификация ооцитов является важным аспектом сохранения генетического материала для отстроченной реализации репродуктивной функции у женщин не только с различными онкологическими и соматическими заболеваниями, но и по социальным показаниям. Кроме того, новые стратегии безопасности протоколов стимуляции функции яичников не связаны с потенциальным вредным воздействием гормональной среды на восприимчивость эндометрия, а также с развитием СГЯ [9].

СГЯ – это осложнение, угрожающее здоровью и жизни женщины, для профилактики которого в настоящее время разработан комплекс мероприятий. Сегментация цикла – важнейшее из них, позволяющее избежать развития ятрогенного синдрома на фоне ранней беременности [10].

Феномен преждевременной лютеинизации реализуется на уровне эндометрия, изменяя его восприимчивость и тем самым уменьшая результативность программы [10].

Таким образом, у клиницистов появилась возможность проведения так называемой «безопасной» стимуляции яичников или стимуляции без ограничений, связанных прежде всего с риском развития СГЯ, а также с преждевременной лютеинизацией ввиду раннего пика ЛГ.

Первое исследование по использованию прогестина при стимуляции яичников было опубликовано в 2015 г. Kuang et al. [7]. Авторы сравнивали результаты последующих циклов криопереноса в зависимости от протокола стимуляции яичников в «свежих» циклах, где в одной группе в качестве препарата, блокирующего преждевременный пик ЛГ, использовали медроксипрогестерона ацетат (МПА) (10 мг/сут), назначая его с 3-го дня цикла, а в другой – аГнРГ в коротком протоколе. Каждые 2–3 дня авторы проводили ультразвуковой мониторинг, оценивали сывороточные концентрации ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона. МПА назначали до дня введения триггера овуляции, в качестве которого использовали 0,1 мг трипторелина. Количество полученных ооцитов, эмбрионов хорошего качества и криоконсервированных эмбрионов не различалось в группах. Кроме того, не было выявлено различий в частоте преждевременного пика ЛГ, а также частоте клинической беременности и живорождений. Врожденные пороки развития у детей не были зарегистрированы [7].

Аналогичный подход был применен позднее Wang et al. в 2016 г. у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Для группы сравнения был выбран короткий протокол с аГнРГ. Все циклы были сегментированы. Известно, что женщины с СПКЯ предрасположены к плохому качеству ооцитов, низким показателям оплодотворения, а также высокому риску развития СГЯ и ранних репродуктивных потерь. Авторы сочли возможным начать поиск новых подходов, способных снизить эти риски и улучшить результативность программы. Результаты проведенного исследования оправдали ожидания клиницистов: так, коэффициент оплодотворения в группе МПА составил 77,69±16,59% против 70,54±19,23% в группе сравнения (p<0,05), коэффициент прогрессирующей беременности – 58,67% против 42,86% соответственно (p<0,05). В группе с МПА не было зарегистрировано ни одного случая СГЯ, в то время как в группе сравнения СГЯ развился у 2 женщин [11].

Последующие исследования были направлены на определение минимальной и эффективной дозы МПА, способной блокировать преждевременный пик ЛГ. Полученные данные показали, что 4 мг/сут МПА является эффективной и безопасной дозой, способной предотвращать нежелательные эффекты ЛГ в стимулированном цикле. При этом количество полученных ооцитов и эмбрионов хорошего ка­чества не различалось при назначении 4 мг и 10 мг/сут МПА.

Возможность назначения МПА пациенткам с «бедным ответом» в естественном цикле с минимальной стимуляцией была оценена Chen et al. (2017) [12]. Частота преждевременного пика ЛГ и преждевременной овуляции была значительно ниже в группе МПА (10% против 50%, p<0,05 и 2% против 10,8%, p<0,05), чем в группе сравнения (естественный цикл с минимальной стимуляцией без использования МПА). При этом количество полученных ооцитов было значимо больше в основной группе (p<0,05). Авторы предложили использовать этот подход у пациенток с «бедным ответом».

Интересные данные были получены Begueria R. et al. (2019) о применении прогестина у 216 доноров ооцитов со средним возрастом 24±4,5 года и средним индексом массы тела 23±2,9 кг/м2, получавших 10 мг/сут МПА с 1-го дня стимуляции или 0,25 мг ганиреликса с 7-го дня стимуляции до назначения триггера овуляции – трипторелина. Количество полученных зрелых ооцитов, эмбрионов хорошего качества, длительность стимуляции яичников, суммарная доза гонадотропина, гормональный профиль циклов не различались в группах МПА и антагГнРГ. Однако лучшие показатели по частоте наступления беременности оказались в группе антагГнРГ (46% против 31%), в то время как частота живорождений не различалась [13].

Sule Yildiz et al. (2019) провели аналогичное исследование у 87 доноров ооцитов. Для стимуляции яичников авторы использовали стандартный гибкий протокол с антагГнРГ (назначение антагГнРГ при диаметре фолликула 14 мм) и протокол с МПА (10 мг/сут). Препарат назначали с 7-го дня гонадотропной стимуляции. Полученные результаты демонстрировали равную продолжительность гонадотропной стимуляции в обеих группах (10–11 дней) и отсутствие преждевременной овуляции. Однако протокол с МПА давал большее количество ооцит-кумулюсных комплексов (33 против 26) и большее количество ооцитов МII (24 против 21); при этом показатели клинической и прогрессирующей беременности, а также живорождений не различались. Авторы сделали заключение об эффективности данного протокола, делая особый акцент на отсутствие влияния прогестина на качество ооцитов и сопоставимую результативность по частоте живорождений [14].

В настоящее время в доступной литературе представлены данные о возможности назначения прогестинов в фолликулярную фазу цикла с участием более 2600 женщин. Сравниваются различные прогестины и дозы препаратов.

Так, в исследовании Zhu X. et al. (2017) сравнивали пероральные дозы микронизированного прогестерона (100 против 200 мг/день) у 150 женщин программ ЭКО/ИКСИ. Препарат назначали с 3-го дня цикла совместно с человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ). В качестве первичной точки исследования авторы оценивали частоту преждевременного пика ЛГ, в качестве вторичных точек – количество и качество эмбрионов, а также частоту наступления беременности. Устойчивое подавление ЛГ было достигнуто в группе, применявшей 100 мг утрожестана; количество полученных ооцитов значимо не различалось между группами (9,87±5,77 против 10,25±5,43). Кроме того, не было выявлено различий по количеству и качеству эмбрионов, частоте наступления беременности и показателям живорождений [15].

Эти же авторы позднее показали, что протоколы с утрожестаном в дозе 200 мг/сут и гонадотропинами (чМГ 150–225 МЕ/сут) у 132 пациенток с СПКЯ способны улучшить качество ооцитов по сравнению с аналогичными показателями в коротком протоколе с аГнРГ. Коэффициент оплодотворения, частота имплантации и клинической беременности были значительно выше в основной группе, применявшей утрожестан (p<0,05).

Аналогичный протокол применялся у женщин с предполагаемым нормальным ответом на стимуляцию. Целью этого исследования явилась демонстрация эффективности низкой дозы утрожестана (100 мг/сут), способной эффективно блокировать преждевременный пик ЛГ. Авторы не выявили различий в особенностях индуцированного цикла при использовании доз 100 и 200 мг/сут [16].

Безопасность утрожестана была оценена в ретроспективном когортном исследовании Wang et al. (2018). Неонатальные исходы и частота врожденных пороков развития не различались в группах женщин, которым применяли стандартный подход к стимуляции яичников и новый подход с назначением утрожестана совместно с гонадотропинами [17].

Дискуссия о выборе прогестина на этапе стимуляции функции яичников продолжается. По мнению некоторых исследователей, МПА предпочтительнее микронизированного прогестерона, так как последний, имея формулу эндогенного природного прогестерона, может давать погрешности в определении уровня сывороточного прогестерона, что, в свою очередь, может привести к недооценке риска преждевременной лютеинизации [18].

В то же время МПА способен вызывать более выраженное подавление гипофиза, что приводит к увеличению курсовой дозы гонадотропина и большей продолжительности гонадотропной стимуляции [19].

В 2018 г. появились сообщения о возможности применения дидрогестерона на этапе стимуляции функции яичников у пациенток с СПКЯ. В проспективном рандомизированном исследовании (n=516) дидрогестерон сравнивали с МПА. Авторы не выявили различий в количестве извлеченных ооцитов (10,8±6,3 для группы чМГ + дидрогестерон по сравнению с 11,1±5,8 для группы чМГ+MПA) (p=0,33). Доли жизнеспособных эмбрионов на извлеченный ооцит не различались между двумя группами (отношение шансов (OR) 1,08; 95% ДИ 0,97–1,21; p=0,16): 37,4% (1052/2815) для группы с дидрогестероном по сравнению с 35,6% (1009/2837) для группы с МПА. Средний уровень ЛГ в основной группе был выше, чем в группе сравнения с МПА (p<0,001). Однако ни в одном случае в обеих группах не было преждевременного пика ЛГ. Также не было обнаружено различий в частоте клинической беременности в первом криоцикле – 57,6% для группы с дидрогестероном против 62,3% для группы с МПА [18].

Аналогичные результаты были показаны при сравнении утрожестана и дидрогестерона Zhu et al. (2017), в котором было показано, что утрожестан и дидрогестерон одинаково эффективно блокируют преждевременный пик ЛГ и не влияют на результативность последующего криоцикла [20].

Эти наблюдения показывают, что разные препараты прогестерона в разных дозировках могут быть использованы с одинаковой эффективностью для подавления преждевременного пика ЛГ, не ухудшая эмбриологические показатели и не влияя на частоту наступления беременности, показатели живорождения и состояние здоровья детей.

Таким образом, современные данные о фолликулогенезе позволяют расширить и оптимизировать подходы к проведению контролируемой овариальной стимуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Вероятно, протоколы с прогестинами, назначаемыми на этапе гонадотропной стимуляции, могут быть показаны различным пациенткам программ ВРТ в случаях с планируемой сегментацией цикла. Этими пациентками могут быть женщины с поликистозом яичников, нормальным и низким овариальным резервом, доноры ооцитов, планирующие преимплантационное генетическое тестирование. Особенно необходимо отметить группу женщин с риском СГЯ, где замена триггера овуляции на аГнРГ с последующей сегментацией цикла помогает избежать раннего развития ятрогенного синдрома. Другими преимуществами назначения прогестинов на этапе гонадотропной стимуляции являются пероральное применение препаратов, лучший контроль за концентрацией ЛГ; кроме того, эта программа дешевле и более удобна для женщин, так как требует меньшего количества инъекций.

Заключение

Предотвращение преждевременного пика ЛГ с помощью использования экзогенных прогестинов эффективно и безопасно с точки зрения количества и качества полученных ооцитов и эмбрионов, а также низкого риска развития СГЯ. В протоколах с планируемой криоконсервацией биологического материала про­гестины могут быть альтернативой аналогам ГнРГ для подав­­ления преждевременного выброса ЛГ. Однако для окончательных выводов требуются многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования.

References

  1. Cavagna M., Paes de Almeida Ferreira Braga D., Biaggioni Lopes F., de Cássia Savio Figueira R., Iaconelli A. Jr., Borges E.Jr. The effect of GnRH analogues for pituitary suppression on ovarian response in repeated ovarian stimulation cycles. Arch. Med. Sci. 2011; 7(3): 470-5. https://dx.doi.org/10.5114/aoms.2011.23414.
  2. Kumar P., Sharma A. Gonadotropin-releasing hormone analogs: understanding advantages and limitations. J. Hum. Reprod. Sci. 2014; 7(3): 170-4. https://dx.doi.org/10.4103/0974-1208.142476.
  3. Youssef M.A., Van der Veen F., Al-Inany H.G., Mochtar M.H., Griesinger G., Nagi Mohesen M. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (10): CD008046. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd008046.pub4.
  4. Al-Inany H.G., Youssef M.A., Ayeleke R.O., Brown J., Lam W.S., Broekmans F.J. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; (4): CD001750. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd001750.pub4.
  5. Bosch E., Valencia I., Escudero E., Crespo J., Simón C., Remohí J. et al. Premature luteinization during gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 2003; 80(6): 1444-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.07.002.
  6. Messinis I.E. Ovarian feedback, mechanism of action and possible clinical implications. Hum. Reprod. Update. 2006; 12(5): 557-71. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dml020.
  7. Kuang Y., Hong Q., Chen Q., Lyu Q., Ai A., Fu Y. et al. Luteal-phase ovarian stimulation is feasible for producing competent oocytes in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment, with optimal pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles. Fertil. Steril. 2014; 101(1): 105-11. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.09.007.
  8. Beguería R., García D., Vassena R., Rodríguez A. Medroxyprogesterone acetate versus ganirelix in oocyte donation: a randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2019; 34(5): 872-80. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dez034.
  9. Cobo A., Meseguer M., Remohí J., Pellicer A. Use of cryo-banked oocytes in an ovum donation programme: a prospective, randomized, controlled, clinical trial. Hum. Reprod. 2010; 25(9): 2239-46. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deq146.
  10. Drakopoulos P., Blockeel C., Stoop D., Camus M., de Vos M., Tournaye H. et al. Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI. How many oocytes do we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? Hum. Reprod. 2016; 31(2): 370-6. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev316.
  11. Wang Y., Chen Q., Wang N., Chen H., Lyu Q., Kuang Y. Controlled ovarian stimulation using medroxyprogesterone acetate and hMG in patients with polycystic ovary syndrome treated for IVF: a double-blind randomized crossover clinical trial. Medicine. 2016; 95(9): e2939. https://dx.doi.org/10.1097/md.0000000000002939.
  12. Chen Q., Wang Y., Sun L., Zhang S., Chai W., Hong Q. et al. Controlled ovulation of the dominant follicle using progestin in minimal stimulation in poor responders. Reprod. Biol. Endocrinol. 2017; 15(1): 71. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-017-0291-0.
  13. Beguería R., García D., Vassena R., Rodríguez A. Medroxyprogesterone acetate versus ganirelix in oocyte donation: a randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2019; 34(5): 872-80. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dez034.
  14. Yildiz S., Turkgeldi E., Angun B., Eraslan A., Urman B., Ata B. et al. Comparison of a novel flexible progestin primed ovarian stimulation protocol and the flexible gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol for assisted reproductive technology. Fertil. Steril. 2019; 112(4): 677-83. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.06.009.
  15. Zhu X., Ye H., Fu Y. Use of utrogestan during controlled ovarian hyperstimulation in normally ovulating women undergoing in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection treatments in combination with a “freeze all” strategy: a randomized controlled dose-finding study of 100 mg versus 200 mg. Fertil. Steril. 2017; 107(2): 379-86. e4. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.10.030.
  16. Zhu X., Fu Y. Randomized, controlled pilot study of low-dose human chorionic gonadotropin administration beginning from the early follicular phase for women with polycystic ovarian syndrome undergoing ovarian stimulation using the progesterone protocol. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 875. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00875.
  17. Wang N., Wang Y., Chen Q., Dong J., Tian H., Fu Y. et al. Luteal-phase ovarian stimulation vs conventional ovarian stimulation in patients with normal ovarian reserve treated for IVF: a large retrospective cohort study. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2016; 84(5): 720-8. https://dx.doi.org/10.1111/cen.12983.
  18. Yu S., Long H., Chang H.Y., Liu Y., Gao H., Zhu J. et al. New application of dydrogesterone as a part of a progestin-primed ovarian stimulation protocol for IVF: a randomized controlled trial including 516 first IVF/ICSI cycles. Hum. Reprod. 2018; 33(2): 229-37. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dex367.
  19. Kuang Y., Chen Q., Fu Y., Wang Y., Hong Q., Lyu Q. et al. Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2015; 104(1): 62-70. e3. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.03.022.
  20. Zhu X., Ye H., Fu Y. Duphaston and human menopausal gonadotropin protocol in normally ovulatory women undergoing controlled ovarian hyperstimulation during in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatments in combination with embryo cryopreservation. Fertil. Steril. 2017; 108(3): 505-12. e2.https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.06.017.

Received 13.08.2020

Accepted 07.09.2020

About the Authors

Irina Ye. Korneeva, PhD/Med, professor, Head of the Scientific and Educational Center of Auxiliary Reproductive Technologies with a Clinical Department named after Frederick Paulsen, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation.
4, Oparina str., Moscow, 117997, Russian Federation.
Alla I. Kovalchuk, PhD candidate, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Tel.: +7(999)999-40-47. E-mail: kovalchukalla27@mail.ru. 4, Oparina str., Moscow, 117997, Russian Federation.

For citation: Korneeva I.E., Kovalchuk A.I. Preventing the premature luteinizing hormone surge produced by gestagen in the modified ovarian stimulation protocol
in assisted reproductive technology programs.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2020; 11: 39-43 (in Russian).
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.11.39-43

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.