Search for prognostic markers of the course of endometriosis

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) является одной из наиболее актуальных проблем гинекологии настоящего времени. В подтверждение данного вывода приводятся такие характеристики, как частая встречаемость среди женского населения, разнообразие клинических проявлений (болевой синдром, рецидивирующее течение, невынашивание беременности, бесплодие). Диагноз «эндометриоз» устанавливается у 70% пациенток, которые обратились к врачу с болевым синдромом, у 35–50% пациенток, страдающих бесплодием, и у 5–10% женщин репродуктивного возраста [1].

Это заболевание оказывает выраженное влияние на все компоненты жизни женщины и становится причиной постоянного применения болеутоляющих препаратов, часто негативно отражается на социальном уровне, а именно на образовании, карьерном росте, взаимоотношениях с партнерами. Данная патология часто ассоциируется с биполярными расстройствами, тревожностью, развитием алкогольной и наркотической зависимости, депрессией [2].

Эндометриоз рассматривается как хроническое, эстрогензависимое заболевание с прогрессирующим течением. Морфологически данная патология определяется присутствием эндометриоидной ткани, стромы и желез за пределами полости матки; повышенная пролиферация и миграция эндометриоидноподобных клеток сопровождает их имплантацию. Локализация эндометриоидных очагов различна; самые часто встречаемые локализации – это яичники, маточные трубы и тазовая брюшина [3, 4].

Во всем мире эндометриоз поражает примерно 10% (190 млн) женщин и девочек репродуктивного возраста [5]. По данным Росстата (2010 г.), прирост заболеваемости с 1999 по 2009 гг. составил 72,9%. Выявляемость данной патологии в России возрастает ежегодно; например, в 2015 г. диагноз был поставлен 142 из 100 тыс. женщин, а в 2016 г. – 155 из 100 тыс. женщин. Ввиду разнообразия клинических проявлений эндометриоза установление этого диагноза в кратчайшие сроки является довольно сложной задачей. Поэтому с момента появления симптомов до постановки диагноза проходит от 4 до 11 лет [6].

Эндометриоз прочно занимает 3-е место после воспалительных заболеваний органов малого таза и миомы матки в структуре гинекологических заболеваний.

Наиболее часто встречаемой формой НГЭ является эндометриоз яичников (в 17–44% случаев). Для данной локализации характерны частые рецидивы заболевания (от 11 до 50%) и эндометриоз-ассоциированное бесплодие [7, 8].

В 2020 г. ВОЗ внесла изменения в гистологическую классификацию опухолей женских репродуктивных органов (5-е издание): раздел «эндометриоидные опухоли» представлен только эндометриоидной цистаденомой и эндометриоидной аденофибромой, а эндометриоидная киста яичника отсутствует [9, 10]. В 2021 г. в Международную классификацию болезней 11-го пересмотра (МКБ-11) внесены изменения, согласно которым клинико-морфологические признаки эндометриоидных кист представлены в рубрике «GA 10.B5 Глубокий яичниковый эндометриоз (Deep ovarian endometriosis)». А в соответствии с МКБ-11 эндометриоидная цистаденома кодируется как «GA10.B5 Глубокий яичниковый эндометриоз» [11].

Изменение классификации эндометриоза яичников подтверждает важность данной патологии с позиции профилактики онкологических процессов. Доказано, что эндометриоз увеличивает риск карциномы яичника [12, 13].

Появляется все больше доказательств того, что гормональные и иммунные факторы создают провоспалительную микросреду, которая способствует сохранению эндометриоза. Это связано с двумя основными симптомами болезни: болью и бесплодием. Новые препараты, представленные на рынке (и находящиеся на стадии исследований), обладают фармакологическим действием на эндокринные и воспалительные функции, участвующие в патогенезе заболевания [14].

На сегодняшний день не существует четких патогномоничных симптомов или специфических (особенно неинвазивных) биомаркеров сыворотки крови, достаточных для постановки диагноза эндометриоза, которые могли бы точно подтвердить или опровергнуть эндометриоз. Кроме того, многими авторами выявлена слабая корреляция между симптомами и тяжестью/распространенностью патологического процесса [15].

Онкомаркеры при эндометриозе

Хотя измерение уровня онкоантигенов в крови и перитонеальной жидкости является признанным методом диагностики эндометриоза, далеко не все из них обладают достаточной чувствительностью. Так, СА-125, специфичный для аденокарциномы яичника, в большинстве случаев повышается незначительно и при эндометриозе. Помимо этого, доказано, что и другие сывороточные опухолевые антигены, такие как НЕ-4, СА-19-9, сывороточный интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-альфа, при эндометриозе также не демонстрируют высокой чувствительности, поэтому определение их уровней является лишь вспомогательным методом [16].

Рецепторы эстрадиола

В ряде исследований проводились анализ и сравнение уровней экспрессии генов, кодирующих рецепторы эстрадиола (ER) в яичниковой ткани, пораженной эндометриозом впервые и при рецидиве заболевания. Выявленные различия, а именно повышение экспрессии мРНК mER в 3 раза (p=0,0016), ERβ – в 5 раз (p=0,0024) и снижение экспрессии ERα в 7 раз (p=0,0001) при рецидиве относительно впервые выявленного эндометриоза яичников, позволили сделать вывод о том, что ER могут потенцировать пролиферацию гормонально-зависимых тканей женской репродуктивной системы [17].

Ацетилхолиновые рецепторы

Особый интерес вызывает роль ацетилхолиновых рецепторов в акушерстве и гинекологии. Холинергические рецепторы (синоним: ацетилхолиновые рецепторы) представляют собой трансмембранные рецепторы, эндогенным лигандом-агонистом которых является ацетилхолин. С фармакологической точки зрения они подразделяются на никотиновые (Н-рецепторы) и мускариновые (М-рецепторы).

В работах нескольких исследовательских групп в 2002–2004 гг. было продемонстрировано, что повышение секреции матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) в клетках эндометрия связано с эндометриозом [18]. Образцы биопсий эндометрия забирались у здоровых женщин на 9–12-й день менструального цикла. Для активации α7-никотинчувствительных ацетилхолиновых рецепторов применялся карбахол, который имеет схожую структуру с ацетилхолином и является природным агонистом ацетилхолинового рецептора, и селективный активатор α7нАХР PHA 543613. Наличие α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в эндометрии было продемонстрировано методом полимеразной цепной реакции по уровню экспрессии мРНК и подтверждено секвенированием. На следующем этапе исследований к клеткам эндометрия добавляли карбахол или РНА 543613, в результате было отмечено значительное количество высвободившихся ММР-9 во внеклеточное пространство за короткий промежуток времени (3 минуты). Полученные результаты указывают, что ММР-9 не синтезируется de novo, а высвобождается из везикул, расположенных в подмембранном пространстве. PHA 543613 активирует только никотиновые рецепторы α7nAChR. Добавление карбахола повышало уровень секреции ММР-9 в значительно меньшей степени, чем при добавлении селективного активатора α7нАХР PHA 543613 [19].

Для оценки роли никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в акушерстве исследовали ткани плаценты, продукты зачатия в течение I триместра беременности женщин с преэклампсией, гестационным диабетом и здоровых. В каждом образце оценивался уровень экспрессии α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Было обнаружено, что никотин-ацетилхолиновые рецепторы в высокой степени экспрессируются в тканях плаценты и в продуктах зачатия. Они могут быть связаны с внезапными перинатальными смертями и выкидышами или осложнениями беременности [20].

Для оценки участия рецепторов при аденомиозе в 2021 г. было проведено следующее исследование. Пациентов разделили на 2 группы: 1-я – женщины перименопаузального периода, которым проводилась гистерэктомия с подтвержденным ультра­звуковым, лапароскопическим и гистологическим методами аденомиозом; 2-я – женщины, перенесшие раздельное диагностическое выскабливание эндоцервикса, эндометрия по поводу цервикальной интраэпителиальной неоплазии-3, но без любой формы эндометриоза, сопоставимые по возрасту и менструальному статусу. Аденомиотическая ткань в первом случае и эндометрий – во втором были подвергнуты иммуногистохимическому анализу. Было обнаружено, что уровни окрашивания нейрокининовых рецепторов NK1, белков 1, модифицирующих активность рецепторов (RAMP1), рецепторов, подобных рецептору кальцитонина (CRLR), и β2-адренорецепторов (ADRB2) были значительно повышены при аденомиотических поражениях по сравнению с контрольным эндометрием. Напротив, уровни окрашивания α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (α7nAChR) были значительно снижены. Тяжесть дисменореи положительно коррелировала с уровнями окрашивания ADRB2 в очагах поражения. Были сделаны выводы, что вещество Р (SP), пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), и норадреналин могут способствовать прогрессированию аденомиоза. Напротив, ацетилхолин может тормозить прогрессирование аденомиоза через соответствующие рецепторы в очагах [21].

Параоксоназы

Окислительный стресс во многих исследованиях рассматривается как пусковой механизм развития таких гинекологических заболеваний, как эндометриоз, миома матки, спаечный процесс и пре­эклампсия. За регуляцию активности этого процесса отвечает система антиоксидантной защиты, факторами которой являются параоксоназы. В этом семействе ферментов выделяют параоксоназу 1 (PON1), параоксоназу 2 (PON2) и параоксоназу 3 (PON3).

Согласно проведенным исследованиям, сывороточный уровень PON1 значительно повышен у женщин с эндометриозом по сравнению с ее уровнем у здоровых. Однако тяжесть и распространенность патологического процесса оценить по уровню PON1 не представляется возможным.

Рецепторы брадикинина

Для оценки уровней брадикинина и рецептора брадикинина В1 (BKB1R) учеными изучались образцы эутопического и эктопического эндометрия у женщин с эндометриозом, а также нормальный эндометрий у контрольной группы. Результаты показали, что в группе женщин, пораженных эндометриозом, наблюдалось значительное увеличение экспрессии белка и мРНК BKB1R, а также высвобождение простагландина Е2 (PGE2), простагландина F2α (PGF2α) и брадикинина в крови по сравнению с контрольной группой. Более того, уровни PGE2, PGF2α и брадикинина достоверно коррелировали друг с другом, а также с интенсивностью боли при эндометриозе. Повышенные уровни экспрессии белка и мРНК BKB1R положительно коррелировали со степенью боли при эндометриозе [22].

Заключение

Эндометриоз следует рассматривать в контексте прогрессирующего, хронического заболевания, которое, в свою очередь, требует постоянной терапии в течение всей жизни. Дальнейшее глубокое изучение и уточнение его этиопатогенетических механизмов, разработка новых диагностических моделей позволят более успешно применять и/или комбинировать различные способы и методы лечения этого заболевания, разработать современную концепцию эпигенетической реабилитации таких пациенток.