По данным Всемирной oрганизации здравоохранения рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным видом рака. В 2020 г. было зарегистрировано свыше 2,2 млн случаев этого заболевания. РМЖ является главной причиной смерти женщин от онкологических заболеваний. В 2018 г. в Российской Федерации зарегистрировано 70 682 новых случаев, что составляет 20,9% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин. Средний возраст заболевших составил 61,5 года. В структуре смертности женского населения РМЖ составляет 16,2%. РМЖ у мужчин составляет менее 1% опухолей этой локализации, занимая 0,3% в структуре заболеваемости.
Не существует единого этиологического фактора развития РМЖ. У 3–10% пациентов, больных РМЖ развитие заболевания связано с наличием патогенных вариантов в генах РМЖ (breast cancer gene, BRCA)1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53. У остальных пациентов РМЖ имеет спорадический характер [1]. Патогенные варианты в генах BRCA1 и BRCA2 были впервые идентифицированы как факторы риска РМЖ и яичников в середине 1990-х гг. во время исследований, направленных на характеристику генов, ответственных за семейную кластеризацию РМЖ и яичников.
В структуре онкологических заболеваний среди женского населения России рак яичников (РЯ) занимает 9-е место, что соответствовало 4,2% в 2018 г. «Грубый» показатель заболеваемости РЯ в России в 2018 г. составил 18,19 на 100 тысяч женского населения, что в абсолютном выражении составило 14318 новых случаев заболевания. Средний возраст женщин на момент установления диагноза – 59,3 года. У 10% пациенток с диагнозом РЯ развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов [2].
Женщины, несущие патогенный вариант в гене BRCA1, имеют кумулятивный риск РМЖ в течение жизни до 72% и риск РЯ до 44%. Для женщин-носителей патогенного варианта BRCA2 риск развития РМЖ и РЯ составляет 69 и 17% соответственно [3]. Существует разница в общей выживаемости между больными РМЖ с патогенными вариантами в генах BRCA1/2. Это может быть связано с более агрессивной биологией опухоли у пациентов с патогенным вариантом в гене BRCA1. Безрецидивная выживаемость также короче у женщин с патогенным вариантом в гене BRCA1 [4]. Носители патогенных вариантов в генах BRCA имеют оценочный 80% пожизненный риск РМЖ и 40% пожизненный риск РЯ. В меньшей степени носители мутации BRCA подвержены повышенному риску других злокачественных новообразований, таких как меланома, рак эндометрия, поджелудочной железы, брюшины, простаты и колоректальный рак [5]. Недавний метанализ, включавший 13 871 женщин носительниц патогенных вариантов в генах BRCA1/2, оценивающий распространенность рака эндометрия, показал слегка повышенный риск, в основном для носительниц патогенных вариантов в гене BRCA1, но абсолютный риск оставался низким [6].
Исследования показали, что популяционный скрининг на наличие патогенных вариантов в генах BRCA 1/2 экономически эффективен и может использоваться в качестве эффективной стратегии снижения риска РМЖ/РЯ [7].
Патогенные варианты в генах BRCA 1/2
Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции репарации повреждений ДНК и размножения клеток. Патогенные варианты в генах BRCA1/2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации эстрогензависимых тканей молочной железы, яичников и других органов [8]. Эти гены кодируют белки, которые отвечают за процессы репарации двунитевых разрывов ДНК, контролируют прохождение клеточного цикла, регулируют транскрипцию и апоптоз, поддерживая геномную стабильность. Дефект в данных генах увеличивают вероятность развития онкологических заболеваний, большая часть из которых возникает в молодом возрасте [9]. Наличие у пациента патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 во многом определяет выбор тактики лечения заболевания, а также профилактических мероприятий [10].
Патогенные варианты в генах BRCA 1/2 имеют аутосомно-доминантное наследование. На клеточном уровне они действуют рецессивно как гены-супрессоры опухолей [11], участвующие в гомологичной репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Крупные перестройки и делеции в генах также могут изменять его функцию, приводя к такому же повышенному риску развития РМЖ и РЯ [12].
Таким образом, как мужчины, так и женщины имеют 50-процентный риск передачи патогенного варианта генов BRCA 1/2 своему потомству [13].
BRCA1 расположен на длинном плече хромосомы 17, цитогенетическая позиция 17q21. BRCA2 расположен на длинном плече хромосомы 13, цитогенетическая позиция 13q12.3. Повреждение ДНК может происходить либо в виде одноцепочечного разрыва ДНК, либо в виде двухцепочечного разрыва ДНК. Гомологичная репарация вместе с негомологичным соединением концов являются основными путями, которые реагируют на двухцепочечные разрывы ДНК. Гомологическая репарация имеет самую высокую достоверность и точность путей репарации двухцепочечных разрывов ДНК, поэтому дефекты в этом пути (дефицит гомологичной репарации) приводят к ошибкам репарации и нестабильности генома, увеличивая риск развития рака [11].
Исследования показали, что у носителей мутаций BRCA определяют более высокие уровни как эстрадиола, так и прогестерона во время лютеиновой фазы менструального цикла, что привело исследователей к предположению о том, что дефект регуляции стероидных гормонов усиливает мутагенный эффект в генах BRCA [14].
Критерии тестирования высокопенетрантных генов предрасположенности к раку молочной железы и/или раку яичников
Национальная комплексная сеть по борьбе с раком (США) (NCСN) опубликовала критерии тестирования высокопенетрантных генов предрасположенности к РМЖ и/или РЯ [15]. В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что гены CDH1, PALB2, PTEN и TP53 также обуславливают повышенный риск развития РМЖ и/или РЯ. Данные критерии включают 3 раздела: 1 – тестирование клинически показано; 2 – тестирование может быть рассмотрено; 3 – низкая вероятность того, что результаты тестирования будут иметь документально подтвержденную клиническую пользу [16–18].
Тестирование клинически показано в следующих случаях:
1. Лицам, имеющим кровного родственника первой или второй линии родства с известным патогенным вариантом предрасположенности к раку;
2. Лицам, соответствующим указанным ниже критериям, ранее прошедшим ограниченное тестирование (например, мутация в одном гене), заинтересованным в проведении мультигенного тестирования;
3. Подтвержденный РМЖ в анамнезе:
- диагностированный до 45 лет;
- диагностированный в 46–50 лет, с неизвестным или ограниченным семейным анамнезом; с вторичным РМЖ, диагностированным в любом возрасте; наличием более одного кровного родственника с РМЖ, РЯ, раком поджелудочной железы или раком предстательной железы высокой степени злокачественности (с оценкой по шкале Глисона ≥7) или протоковым раком предстательной железы в любом возрасте;
- диагностированный тройной негативный РМЖ в возрасте до 60 лет;
- диагностированный в любом возрасте РМЖ: лицам, имеющим еврейское происхождение ашкенази; имеющим более одного кровного родственника с РМЖ в возрасте до 50 лет, РЯ, раком поджелудочной железы, метастатическим протоковым раком предстательной железы в любом возрасте, более 3 родственников с диагнозов РМЖ в семье;
- диагностированный РМЖ у мужчины в любом возрасте.
Консультация профессионального генетика рекомендуется до и после проведения генетического теста на наследственный синдром РМЖ/РЯ, связанного с патогенными вариантами в генах BRCA, и проводится в профилактических целях.
В рекомендациях отмечено, что необходимо уважать желание пациента знать или игнорировать мутационный статус. Человек должен принять информированное решение с письменным согласием о том, хочет ли он пройти генетическое тестирование.
Следует учитывать, что 40% женщин-носителей мутации BRCA1 или BRCA2, не имеют заметного семейного анамнеза или не соответствуют критериям NCCN или другим критериям тестирования [15].
Лицам, перенесшим аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, не следует проводить молекулярно-генетическое тестирование образцов крови, поскольку клетки крови представляют собой ДНК, полученную от донора. В таких случаях ДНК тестируемого лица должна быть извлечена из культуры фибробластов. Если это невозможно, буккальные клетки можно рассматривать как альтернативный источник получения ДНК [19]. Однако в одном исследовании сообщалось, что со временем клетки буккального эпителия заменяются клетками донорского происхождения у реципиентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [20].
В Российских клинических рекомендациях РМЖ от 2021 г. помимо вышеперечисленных критериев, также рекомендована диагностика патогенных вариантов в генах BRCA 1/2 у пациенток с первично-множественным РМЖ (включая, но не ограничиваясь, установленным диагнозом рака контрлатеральной молочной железы, РЯ или маточных труб, рака поджелудочной железы) [1].
Репродуктивный потенциал и эффективность стратегий сохранения фертильности у носителей патогенных вариантов в гене BRCA
Ретроспективная оценка двух проспективных исследований, состоящих из 156 женщин, из которых 29 (18,6%) имели патогенный вариант в генах BRCA, показала тенденцию к снижению репродуктивного потенциала у последних. Несколько исследований продемонстрировали значительное снижение уровня антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови у носителей патогенных вариантов в генах BRCA. У лиц с патогенным вариантом в гене BRCA1 отмечался более низкий уровень АМГ, чем у носителей патогенного варианта в гене BRCA2 [21, 22]. Более того, у пациенток, больных РМЖ, которым проводилась стимуляция овуляции для сохранения фертильности, у носителей патогенных вариантов в гене BRCA наблюдалась более высокая частота бедного ответа яичников по сравнению с лицами, не имевшими патогенных вариантов в этом гене [23]. В процессе криоконсервации ооцитов пациентки с патогенными вариантами в генах BRCA 1/2 нуждались в более высоких дозах гонадотропинов и большей продолжительности стимуляции овуляции, но у них все же было получено меньше ооцитов, чем у лиц без патогенных вариантов в данных генах [24].
Однако более поздние исследования показали, что женщины с патогенными вариантами в генах BRCA 1/2 со злокачественным заболеванием и без него имеют одинаковый овариальный резерв и реакцию на стимуляцию яичников по сравнению с BRCA-отрицательными онкологическими больными и BRCA-отрицательными женщинами, у которых нет рака [25, 26].
Таким образом, связь между статусом патогенных вариантов в генах BRCA и снижением овариального резерва не является окончательно установленной. Кроме того, только несколько исследований показали значительную связь между патогенными вариантами в генах BRCA и снижением овариального резерва у молодых пациентов, больных РМЖ [24].
Американский колледж акушеров и гинекологов [27], и NCСN рекомендуют двустороннюю сальпингоофорэктомию для снижения риска развития РМЖ и РЯ у женщин с патогенными вариантами в генах BRCA после завершения деторождения в возрасте 35–40 лет для носителей патогенных вариантов в гене BRCA1 и 40–45 лет для носителей патогенных вариантов в гене BRCA2 [28]. Эти рекомендации оказывают значительное эмоциональное и психосоциальное воздействие, требуя от женщин сопоставить свои репродуктивные цели с риском развития злокачественных новообразований в будущем [29].
Криоконсервация ооцитов или эмбрионов позволяет женщинам – носителям патогенных вариантов в генах BRCA не связывать сроки наступления фертильности с решением о проведении превентивной операции. Американское общество репродуктивной медицины и Европейское общество репродуктивного здоровья и эмбриологии рекомендуют криоконсервацию ооцитов как безопасный, эффективный и этичный вариант сохранения фертильности [30, 31].
Женщины, не имеющие партнера, могут сохранить ооциты и далее им может быть произведена сальпингоофорэктомия (или сальпингэктомия с отсроченной овариэктомией) в качестве превентивной операции [32], что позволит безопасно отложить зачатие на более подходящее время. Точно так же женщины, желающие использовать донорскую сперму, могут оплодотворить ооциты и заморозить эмбрионы перед превентивной операцией.
Патогенные варианты в генах BRCA будут присутствовать примерно в 50% гамет, как у мужчин, так и у женщин-носителей и, следовательно, будут передаваться примерно половине их потомства.
ЭКО с преимплантационным генетическим тестированием на моногенные мутации и переносом эмбрионов с отсутствием патогенных вариантов в генах BRCA по сравнению с естественным зачатием среди родителей с положительным результатом BRCA-мутаций является экономически выгодным и может быть предложено для отдельных пар с высоким риском заболеваемости или смертности, связанным с патогенными вариантами в генах BRCA [7].
Тактика ведения женщин с патогенными вариантами в гене BRCA
В клинических рекомендациях, разработанных Ассоциацией онкологов России, Российским обществом клинической онкологии и Российским обществом онкомаммологов от 2021 г. указано, что решение вопроса о выполнении профилактической мастэктомии и тубовариэктомии должно осуществляться на консилиуме с участием врача медицинского генетика, врача хирурга/пластического хирурга, врача онколога и медицинского психолога. При отказе пациентки от реконструктивно-пластической операции после консультации медицинского психолога возможно проведение простой мастэктомии.
Как упоминалось ранее, NCСN рекомендует женщинам с патогенными вариантами в гене BRCA1 превентивную двустороннюю сальпингоофорэктомию в возрасте от 35 до 40 лет. Женщинам с патогенным вариантом в гене BRCA2 рекомендуется та же процедура в более позднем возрасте, предпочтительно между 40 и 45 годами [33]. Преимуществом этой процедуры является снижение заболеваемости РЯ на 96% и РМЖ до 50% [34–36]. У носителей патогенных вариантов в генах BRCA, у которых не был диагностирован РМЖ, предпочтительным является комбинированный подход: выполнение превентивной двусторонней сальпингоофорэктомии с мастэктомией [37].
Ряд авторов выдвигают предположение о том, что фимбрии фаллопиевых труб являются тканью происхождения большинства серозных карцином высокой степени злокачественности, что открыло двери для превентивной сальпингэктомии в качестве первичной стратегии профилактики РЯ. При подробном изучении фаллопиевых труб и яичников у носителей патогенных вариантов в генах BRCA обнаружили диспластические поражения маточных труб, называемые серозными интраэпителиальными карциномами маточных труб, но не патологию яичников [38]. Систематический анализ исследований показал, что серозные интраэпителиальные карциномы маточных труб обнаруживаются у лиц с патогенными вариантами в генах BRCA, также наряду со спорадическими и случайными серозными карциномами высокой степени злокачественности [39, 40].
Превентивная сальпингэктомия снижает риск возникновения рака в фаллопиевых трубах у пациенток с мутациями в гене BRCA на 80%. Наблюдаемые относительные риски показали снижение риска развития РЯ на 42–65% у лиц, перенесших сальпингэктомию [41]. Поскольку фаллопиевы трубы играют ключевую роль в патогенезе РЯ, сальпингэктомия с отсроченной овариэктомией может быть новой стратегией снижения риска с преимуществами отсрочки менопаузы [42, 43].
Для женщин, которые завершили деторождение, но не достигли возраста, рекомендованного для двусторонней сальпингоофороэктомии, может быть предложена сальпингэктомия в качестве одной из стратегий снижения риска РЯ при сохранении продукции гормонов яичников и качества жизни, но степень снижения риска только сальпингэктомии в настоящее время неизвестна и не может быть рекомендована в качестве хирургической профилактики у женщин старше целевого возраста.
У женщин, выбравших двустороннюю сальпингэктомию с отсроченной овариэктомией, степень снижения риска может быть нарушена, учитывая, что микроскопическая остаточная фимбриальная ткань сохраняется на поверхности яичника у 16% женщин после сальпингэктомии [44]. Хотя двусторонняя сальпингэктомия с отсроченной овариэктомией не является альтернативой двусторонней сальпингоофороэктомии, которая остается золотым стандартом снижения риска РЯ, ее можно рассматривать у тех женщин, которые отказываются от радикальной операции [45].
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) после риск-редуцирующих операций у носителей патогенных вариантов в генах BRCA 1/2 является единственной эффективной стратегией компенсации дефицита гормонов, вызванного хирургическим вмешательством [33]. В систематическом обзоре с анализом 13 публикаций были собраны доказательства того, что ЗГТ оказывает положительное влияние на качество жизни, но авторы утверждают, что риск РМЖ, связанный с ЗГТ, все еще не ясен, и необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований [46]. Систематический обзор литературы и руководств различных стран, включавший США, Канаду, Австралию, Норвегию, Финляндию, Данию, Германию, Францию, Португалию и Нидерланды, проанализировал рекомендации по применению ЗГТ после риск-редуцирующей сальпингоовариоэктомии [10, 47–49]. По данным руководств, применение ЗГТ не рекомендовано у женщин, имеющих в анамнезе РМЖ. В отдельных случаях возможность применения ЗГТ можно обсудить с лечащим врачом. Краткосрочное применение ЗГТ у женщин в пременопаузе без РМЖ в анамнезе считалось безопасным во всех руководствах, кроме португальского. Португальское общество гинекологов не рекомендует использовать ЗГТ у носителей патогенных вариантов в генах BRCA1/2, хотя в нем говорится, что этот вопрос может быть рассмотрен в отдельных случаях. Американская ассоциация клинических эндокринологов, Американский колледж эндокринологии и Международное общество по Менопаузе рекомендует микронизированный прогестерон в качестве гестагенного компонента, который считается более безопасной альтернативой при использовании прогестерона [50]. Длительное применение ЗГТ после наступления возраста естественной менопаузы не рекомендуется из-за увеличения относительного риска РМЖ. Рекомендации по оптимальным дозам и препаратам ЗГТ, а также продолжительности использования не определены, и эти вопросы предстоит изучить в будущих исследованиях. Некоторые исследования рекомендуют после превентивной сальпингоовариоэктомии у носителей патогенных вариантов в генах BRCA 1/2 назначать терапию трансдермальным 17-бета-эстрадиолом в дозе 100 мкг/день или выше (с прогестагеном у женщин с сохраненной маткой), начиная сразу после операции и продолжая до возраста 50–51 года [51, 52].
Операции по снижению риска РМЖ и РЯ связаны со значительными психологическими и физическими последствиями, поэтому при отказе женщины от превентивной мастэктомии ей может быть предложен скрининг в виде маммографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) молочных желез. В одном исследовании утверждается, что наблюдение с помощью МРТ и маммографии молочных желез позволяет выявить РМЖ на ранней стадии [53]. Шесть руководств рекомендуют комбинацию ежегодной МРТ с ежегодной маммографией для женщин с семейным риском или патогенными вариантами в генах BRCA и РМЖ в анамнезе [16, 54–59].
Исследования показали, что оральные контрацептивы обладают защитным действием против РЯ (независимо от статуса мутации) и связаны со снижением риска на 50% (или более) при 5-летнем использовании среди женщин-носительниц патогенных вариантов в генах BRCA [60].
Патогенные варианты в генах BRCA также имеют значение для лечения, поскольку они могут повышать восприимчивость опухоли как к химиотерапии, повреждающей ДНК, такой, как химиотерапия препаратами платины, так и к ингибиторам поли-АДФ-рибоза-полимеразы (PARP) при РМЖ и РЯ [11].
Патогенные варианты в гене BRCA у мужчин
РМЖ у мужчин встречается редко, и они чаще являются носителями патогенных вариантов в генах BRCA 1/2 по сравнению с женщинами, чаще встречается патогенный вариант в гене BRCA2 [61]. В публикации, включающей 49 мужчин, больных РМЖ, у 18,4% были выявлены патогенные варианты в генах BRCA [62]. Поэтому рекомендуется обсудить генетическое тестирование у всех мужчин больных РМЖ и при необходимости направить их к генетику [10]. Некоторые авторы рекомендуют мужчинам с наличием патогенных вариантов в генах BRCA проходить ежегодное обследование грудных желез, начиная с 35-летнего возраста. Тем не менее, в руководстве ESMO Prevention and Screening 2016 (European Society for Medical Oncology) указано, что нет доказательств в поддержку рутинной визуализации грудных железы у мужчин [63]. В протоколе ICR Великобритании от 2015 г. (Institute of Cancer Research) и немецком руководстве AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) 2017 г. указано, что не рекомендуется никакого специального наблюдения за мужчинами с мутацией BRCA, кроме «выжидательного наблюдения».
Заключение
Учитывая важность скрининга на наличие патогенных вариантов в генах BRCA 1/2, необходимо тщательно собирать анамнез у пациентов для выявления предрасположенности к наследственному РМЖ/РЯ. Также требуется разработка четкого алгоритма действий при выявлении патогенных вариантов в генах BRCA1/2 у лиц без РМЖ/РЯ в анамнезе, учитывая возраст и планы пациентки на реализацию репродуктивной функции. Необходимы дальнейшие исследования по реабилитации пациенток после превентивных операций, включая безопасность использования ЗГТ, разработку оптимальных доз, препаратов и продолжительность использования.
