В Российской Федерации, по данным отчетных документов Минздравсоцразвития России, отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства занимают третье место в структуре причин материнской смертности после кровотечений и сепсиса [1]. Существующие принципы интенсивного лечения трудно назвать патогенетическими, поскольку обилие теорий этиологии и патогенеза по-прежнему оставляет это критическое состояние в разделе «болезней теорий».
Имеются несколько гипотез, касающихся патофизиологических механизмов развития неврологических осложнений эклампсии, и соответствующие рекомендации по терапии и профилактике этих осложнений. В двух наших предыдущих статьях [2, 3] проанализированы 77 клинических наблюдений неврологических осложнений эклампсии, опубликованных в медицинских журналах с 1980 по 2008 г.
Предметом дискуссии и исследования являются следующие позиции.
I. Спектр клинических проявлений поражения центральной нервной системы (ЦНС) при эклампсии.
У пациенток с эклампсией развивается широкий спектр неврологических осложнений: от головной боли через промежуточные состояния до комы. В ряде случаев очаговая неврологическая недостаточность включает различные нарушения зрения: от снижения остроты зрения до полной слепоты [12, 24]. В работах, опубликованных до 1994 г., отмечалось, что у 25% женщин с тяжелой преэклампсией имеются различные расстройства зрения, но слепота развивается только у 1–3% женщин с эклампсией [11]. До 90-х годов прошлого века считалось, что причинами амавроза являются различные поражения сетчатки, включая отек, сосудистые изменения и отслойку. Более поздние описания случаев акцентировали внимание на кортикальной слепоте [11].
II. Спектр обнаруживаемых или предполагаемых поражений головного мозга (ГМ).
На основании данных, опубликованных до 1990 г., выдвигалось несколько возможных механизмов развития, приводящих к повреждению ЦНС: васкулопатия, периваскулярное кровоизлияние, периваскулярные микроинфаркты, гипоксическая ишемия, внутримозговое кровоизлияние [14, 19, 24]. С целью достижения лучшего понимания цереброваскулярных механизмов этого патологического процесса используется несколько методов исследования: ангио графия, компъютерная томография (КТ), магнитнорезонансная томография (МРТ), допплерометрия [30]. Спектр церебральных повреждений при эклампсии, обнаруживаемых на МРТ в различных исследованиях, чрезвычайно широк. В публикациях, описывающих результаты исследования серии аутопсий, полученных у женщин
с эклампсией, погибших не позже чем через 2 сут после развития судорог, приведены данные, свидетельствующие о наличии микрокровоизлияний и микроинфарктов [11, 24, 26]. Эти изменения отсутствовали или встречались редко у выживших родильниц и проживших более 2 сут. В основном повреждения у погибших женщин составляли петехиальные кровоизлияния, находящиеся главным образом в окципитальных долях. В некоторых работах у части женщин наряду с вазогенным отеком был зафиксирован цитотоксический отек [17, 28, 29]. В то же время в других исследованиях у пациенток отмечалось только наличие вазогенного отека и не получено никаких данных, подтверждающих ишемический/цитотоксический отек [5, 10, 11, 14, 19, 22, 24, 27, 28]. Различие МРТ-изображений может быть результатом разницы в интервале времени между наступлением судорог и проведением МРТ разными исследователями [28]. Вазоконстрикция на МРТ наблюдалась в тех случаях, когда исследование проводилось через несколько дней после судорог. Таким образом, возможно, одной из неучтенных переменных, от которой зависит исследуемая картина патологии, и в частности наличие или отсутствие ишемического/цитотоксического отека, является фактор времени.
Важно уже в острой фазе принять правильное решение о том, какой отек (вазогенный или цитотоксический) развился у пациентки [17, 28], поскольку это влияет на тактику лечения пациентки. Ошибочное принятие вазогенного отека за ишемические изменения может привести к увеличению рисков, которые связаны с терапией, направленной на лечение инсульта, и безуспешными попытками корригировать артериальную гипертензию (АГ). Ошибочное принятие ишемических изменений, указывающих на острый инсульт, за вазогенный отек может препятствовать проведению более агрессивной терапии, что также может увеличить риск и способствовать расширению области инфаркта. Необходимо отметить, что у выживших пациенток с эклампсией необратимые/ишемические поражения мозга наблюдаются значительно реже, чем обратимые [17].
III. Наиболее частаяя локализация поражений ГМ.
Наиболее часто поражения находятся в коре и подкорковом белом веществе и включают затылочные и задние отделы теменных долей [4, 12, 13, 24, 27, 30]; другой участок – глубокое белое вещество и базальные ганглии [28]. Отмечена корреляция между локализацией поражений, выявленных на МРТ-изображениях, и клиническими проявлениями: поражения мозгового кровообращения в задних отделах головного мозга коррелируют с нарушениями зрения; поражения в белом веществе и базальных ганглиях коррелируют с уровнем нарушения сознания – от спутанного сознания до комы; определенных клинических проявлений для повреждений в лобных и височных долях не выявлено [24].
IV. Особенности церебрального кровотока.
С помощью допплерометрии было показано, что при гестационной АГ скорость церебрального кровотока увеличена [29]. Традиционные ангиографические находки у пациенток с преэклампсией/эклампсией включают обратимое сегментарное сужение церебральных артерий крупного и среднего диаметра [4]. Области вазодилатации и вазоконстрикции развиваются
в особенности на границе артериальных бассейнов, что приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера с очаговой транссудацией жидкости и петехиальными кровоизлияниями. Кроме того, у пациенток с необратимыми изменениями на МРТ и неблагоприятным исходом МРТ-ангиография показывает билатеральный спазм проксимальных средних церебральных
и задних церебральных артерий, сохраняющийся при повторном исследовании [4].
Гипотезы
1. Влияние артериальной гипертензии (АГ).
Трудность понимания реальных механизмов патогенеза эклампсии и ее неврологических осложнений заключается в переплетении множества факторов, включая вазоспазм, кровоизлияние, ишемию, отек, гипертензивную и метаболическую энцефалопатию [22]. Особенно неуловима связь между АГ и судорогами, с одной стороны, и такими повреждениями ГМ, как отек коры и подкорки, петехиальные кровоизлияния и инфаркты – с другой [30]. А тот факт, что большинство женщин полностью выздоравливают, пока не получил сколь-нибудь убедительных объяснений. При тяжелой преэклампсии
и эклампсии характерен быстрый рост артериального давления, который предрасполагает к повреждению эндотелия артериол с последующей агрегацией тромбоцитов [13]. Авторы многих исследований считают, что АГ является главным или одним из главных факторов, запускающих механизм развития патологии [4, 6, 7, 11, 13, 21, 22, 24, 30].
Аргументы в пользу этого предложения:
• клинические проявления у пациенток с эклампсией и гипертензивной энцефалопатией, а также находки МРТ в обеих группах очень сходны [11, 13, 24, 30]. Это позволяет поддержать концепцию о том, что выявленные изменения являются результатом транзиторного срыва нормальной церебральной ауторегуляции, наступившего вследствие АГ [11, 13, 17, 22, 24, 28];
• наблюдается усиление разрушения сосудов при повторяющихся судорогах, что может быть частично объяснено тем фактом, что АГ значительно возрастает во время каждой судороги [22];
• данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют о том, что гипертензивные васкулярные изменения имеют тенденцию проявляться более всего на границе артериальных бассейнов полушарий мозга именно там, где наблюдаются поражения при неврологических осложнениях эклампсии;
• серии судорожных припадков чаще наблюдаются у женщин с более высокими показателями АГ и другими признаками более тяжелой предшествующей преэклампсии [2].
Аргументы против этого предложения:
• результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что эклампсия может развиваться при значениях систолического артериального давления (САД) ≤ 120 мм рт. ст. или при умеренной АГ [9, 11, 23, 25, 28, 30].
2. Вазоспазм или вазолидация?
По вопросу о том, что первично в цепи событий, приводящих к отеку мозга: вазоспазм или вазодилатация, мнения исследователей разделились. Было предложено два возможных механизма по аналогии с гипертензивной энцефалопатией [25]. Первый ‒ «перерегуляция», при которой
тяжелая церебральная вазоконстрикция приводит к видимым повреждениям; второй - «срыв», при котором потеря регуляции церебральных сосудов с результирующей дилатацией приводит к очаговому вазогенному отеку. В связи с этим отмечено различие в симпатической иннервации церебральных сосудов [8]. Кроме одной работы [2], не нашлось аргументов в пользу исключительной роли вазоконстрикции как единственной причины проблем. Дискуссии ведутся в основном вокруг вопроса о роли регистрируемых ишемических/цитотоксичеких отеков, наблюдающихся у небольшой
части пациенток в некоторых исследованиях.
А. Являются ли цитотоксические нарушения ГМ вторичными по отношению к вазогенному отеку? В этой связи, при каких условиях вазогенный отек может перерасти в очаги цитотоксического? Можно ли прогнозировать его развитие?
Б. Влияет ли своевременное лечение вазогенного отека на вероятность предотвращения цитотоксического?
В. Является ли цитотоксический отек более поздней фазой развития осложнений эклампсии?
Г. Развиваются ли эти два типа поражения ГМ параллельно и независимо друг от друга?
Сторонники гипотезы о первичности вазогенного отека [27, 30] считают, что местный прорыв верхнего порога церебральной ауторегуляции может обусловить пассивную вазодилатацию артериол с очаговой гиперперфузией, приводящей к экстравазации жидкости и вазогенному отеку. Эта гипотеза подтверждается изменениями, выявленными при МРТ. Церебральный вазоспазм как причина ишемии с развитием цитотоксического отека может возникнуть впоследствии у некоторых пациенток с эклампсией в более поздней фазе развития. Некоторые исследователи [12, 20] считают, что отек мозга представляет микроваскулярные ишемические изменения, и эта концепция базируется в основном на транскраниальном допплерометрическом сканировании, демонстрирующем вазоспазм
в больших экстрапаренхимальных церебральных сосудах. Однако недавние допплерометрические исследования с применением цереброваскулярных индексов, таких как оцениваемое
произведение давления церебральной перфузии и площади сопротивления, продемонстрировали, что при эклампсии/тяжелой преэклампсии мозг находится в состоянии избыточной перфузии, таком же, какое наблюдается при гипертензивной энцефалопатии. Гиперперфузия ГМ имеет место у 43% пациенток с тяжелой преэклампсией [6, 23]. Вазоспазм, наблюдающийся в больших и средних экстрацеребральных сосудах, представляет собой защитный механизм, суть которого заключается в попытке поддержать микроваскулярный гомеостаз. Таким образом, вазоспазм не является причиной самого отека
мозга [17].
В отличие от указанных исследователей, другие авторы [4, 19] считают, что церебральный вазоспазм играет важную роль в развитии церебрального отека у пациентов с эклампсией, аргументируя это результатами МРТ-ангиографии. Возможно, что длительным вазоспазмом можно объяснить последующие события, ответственные за различные неврологические изменения, наблюдаемые при этом состоянии. Сниженная перфузия, результатом которой является ишемия, может привести к увеличению проницаемости капилляров мозга, церебральному отеку и разрыву капиллярных стенок с последующим кровоизлиянием. Более того, возросшая проницаемость капилляров может привести к аккумуляции фильтратов плазмы, преимущественно локализованных в белом веществе, что является
характерной особенностью вазогенного отека.
Суммируя приведенные выше мнения экспертов, цепь событий представляется нам следующим образом. В результате гиперперфузии ГМ, подъема САД и других (возможно, неизвестных пока) факторов происходит срыв/прорыв ауторегуляции, результатом которого является церебральная вазодилатация. Объем кровотока превышает емкость церебральных сосудов, что влечет экстравазацию жидкости и развитие обратимого вазогенного отека. Далее развитие может идти двумя различными путями. Вследствие терапии и/или других факторов развитие патологии останавливается на этой фазе и в дальнейшем начинается движение вспять к нормальному состоянию. Другой вариант: вазогенны отек обусловливает или способствует развитию вазоспазма, необратимых ишемических поражений и дальнейшему ухудшению состояния (в том числе и возникновению вазоконстрикции). Неизвестно, насколько стремительно первая и вторая фазы сменяют друг друга. Также неясно, какие факторы обусловливают течение патологии по одному или второму пути.
3. Нарушение целостности сосудистой стенки и его роль в развитии неврологических осложнений
эклампсии.
Подавляющее большинство исследователей считают, что разрушение стенок церебральных сосудов прогрессирует с развитием преэклампсии и на момент манифестации эклампсии нарушение их целостности уже имеет место [4, 17, 19, 23, 24, 28, 30]. Однако существует мнение (не разделяемое большинством экспертов), что именно внезапное увеличение кровотока, превосходящего емкость сосудов, прорывает терминальные сосуды и нарушает интактность их стенок [22]. В работе, опубликованной в 1988 г., отмечено, что при эклампсии церебральная васкулопатия развивается как результат гипертензивных пиков и «прорывов», которые в свою очередь приводят к дисфункции гематоэнцефалического барьера и развитию отека, однако в ней не приведено никаких экспериментальных данных, подтверждающих эту гипотезу. Однако в других работах приводится ряд аргументов в пользу предположения об определяющей роли нарушения целостности сосудистой стенки. Дисфункция эндотелия считается одним из ключевых причинных механизмов преэклампсии, и увеличенная проницаемость эндотелиальных клеток была найдена у всех пациенток с преэклампсией [19, 23, 28]. Нарушенная морфология красных клеток крови и увеличение лактатдегидрогеназы
указывают на микроангиопатический гемолиз и разрушение эндотелия, что связано с преэклампсией и эклампсией, сопровождающимися отеком мозга [28]. Рассматривается предположение о роли оксида азота как потенциального медиатора обратимого нарушения гематоэнцефалического барьера, приводящего в вазогенному отеку и повреждению мозга [17]. У больных преэклампсией и эклампсией особенностью является характерное разбухание эндотелиальных клеток с увеличением проницаемости капилляров и мембран в клубочках почек. Это состояние описано как гломерулокапиллярный эндотелиоз. Было показано, что повторяющийся транзиторный спазм сосудов почечной артерии у беременных, вызываемый катехоламинами, приводит к повреждению эндотелия и дальнейшему продолжительному спазму сосудов и АГ [18, 19]. Если продолжить гипотетическую аналогию с изменениями почечного кровотока, то крайне интересна работа, авторы которой утверждают, что при беременности, осложненной преэклампсией, образуются агломерулярные шунты,
связанные с клубочком почки, что возникает вследствие дегенерации и облитерации петель капилляров клубочков. Они способствуют сбросу крови в обход клубочковых петель, которые соединяют восходящие и нисходящие артериолы. Подобные артериальные шунты обнаружены
и в здоровых почках, а их количество увеличивается с возрастом [15]. Наличие артериовенозных шунтов в почке на фоне преэклампсии может объяснить снижение тока плазмы, уровня клубочковой фильтрации, что было показано в ранних исследованиях, в то время как данные допплерометрии указывают на снижение или отсутствие изменений сопротивления в почечном кровотоке. У пациенток с острой ишемией на in vivo протонной магнитно-резонансной спектроскопии наблюдается увеличение лактата менее чем через 24 ч после наступления инсульта, даже в тех случаях, когда традиционная МРТ не обнаруживает нарушений [4].
Предположения об определяющей роли нарушения целостности сосудистой стенки косвенно подтверждаются и тем, уже отмеченным ранее фактом, что неврологические осложнения развиваются и при умеренной АГ, которая не может сорвать нормальную церебральную ауторегуляцию.
Отмечено, что обратимые нарушения, похожие на экламптические, наблюдаются у пациентов,
принимавших циклоспорин и другие иммуносупрессоры [4]. Этот феномен называется «обратимый постериорный лейкоэнцефалопатический синдром» [16]. Этим данным противоречат исследования [17, 30], авторы которых обращают внимание на тот факт, что наличие инфарктов не позволяет считать обратимость непременным атрибутом повреждений при эклампсии. Таким образом, этот синдром не подходит для описания сосудистых нарушений при эклампсии.
В отношении механизма повреждения эндотелия церебральных сосудов выдвигаются две гипотезы (без прямого подтверждения экспериментальными данными). Согласно первой гипотезе, нарушение гематоэнцефалического барьера обусловлено повреждением эндотелия токсинами, которые увеличивают концентрацию воды в мозговой паренхиме, обусловливая отек и неврологические нарушения. Вторая гипотеза состоит в том, что внутрисосудистые микротромбы закупоривают церебральные артериолы, обусловливая очаговую гипоксию и связанный с ней отек мозга.
В случае обеих теорий базальные ганглии наиболее вероятно подвержены поражению, так как они питаются маленькими, хрупкими конечными артериолами, подверженными инсульту из-за токсинов и микроэмболов [28].
4. Ведущий патологический фактор в развитии неврологических осложнений эклампсии: васкуло-
патия или АГ?
Мнение 1. Ведущая роль принадлежит васкулопатии [23, 30]. Результаты этих исследований подтвердили, что эклампсия часто развивается при значениях АД, находящихся в пределах интервала, в котором ауторегуляция обеспечивает нормальный кровоток. Отек мозга может развиваться
при легкой степени АГ, когда имеется повреждение эндотелия, такое же, как при гемолитическом
уремическом синдроме, системной красной волчанке или терапии иммуносупрессорами.
Мнение 2. Ведущая роль принадлежит АГ [22]. Разрушение сосудов, или васкулопатия, на основе данных гистологических исследований, было схожим с повреждениями, найденными при гипертензивной форме энцефалопатии. Признаки васкулопатии не были обнаружены ни в одном случае преэклампсии. Мнение 3. Повреждение эндотелия и АГ в равной степени определяют течение патологии [4, 12, 13, 17, 19, 24, 30].
Рекомендации, которые содержатся в анализированных работах
1. Пациенткам с эклампсией, имеющим очаговую неврологическую симптоматику или снижение уровня сознания, рекомендовано:
а) проведение КТ-исследования для исключения внутричерепного кровоизлияния;
б) проведение МРТ-исследования ГМ у пациенток с нормальными результатами КТ и сохраняющейся неврологической симптоматикой и нарушениями зрения [11, 13, 24].
2. Пациенткам с неосложненной эклампсией и при отсутствии очаговой неврологической недостаточности МРТ-исследование можно не назначать [13, 24].
3. Поскольку широко распространенные повреждения, обусловленные вазогенным отеком, могут предшествовать внезапному подъему артериального давления, крайне важен контроль этого показателя [11, 23, 30].
4. Введение сульфата магния для предотвращения и лечения эклампсических судорог остается важным и наиболее предпочтительным методом по сравнению с традиционными антиконвульсантами, возможно потому, что обладает нейропротекторными свойствами во время ишемии [11, 30].
5. Предотвращение множественных судорог является важным, поскольку подавляющее большинство женщин с множественными судорогами имеют доказанные признаки церебрального инфаркта [23, 30].
6. Высокая частота инсультов у женщин, перенесших эклампсию, позволяет предположить
вероятность развития хронической цереброваскулярной недостаточности, по крайней мере небольшой степени. Необходимо изучать отдаленные клинические последствия [30].
7. Ограничение инфузии жидкости во избежание усиления церебрального отека; консультация невролога, офтальмолога [11].
8. Не следует откладывать родоразрешение без крайней необходимости [11, 23].
9. В острой фазе правильная дифференциация между обратимыми и необратимыми поражениями мозга может помочь клиницистам выбрать наиболее подходящую стратегию лечения [14, 17].
10. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные изучению влияния терапии на результаты диффузно-взвешенных МРТ-изображений [17, 23].
11. При наличии генерализованного церебрального отека маннитол и стероиды могут быть полезны для лечения пациенток с послеродовой эклампсией [5].
12. Поддержка адекватного состояния дыхательных путей и дыхания во время судорог является приоритетом у пациенток с эклампсией. Проведение мониторинга газов крови необходимо для выработки правильной оксигенотерапии. При бессознательном состоянии пациентки рекомендуется поддерживать артериальное рО на уровне 100 мм рт. ст. [23].
13. Замещение жидкости, преимущественно коллоидами, следует проводить, опираясь на показатели центрального венозного давления. Большие объемы кристаллоидов усугубляют отек мозга [23].
14. Мониторинг внутричерепного давления рекомендуется проводить только у пациенток с персистирующей комой и выраженными нарушениями, выявленными при КТ-сканировании [23].
