К настоящему моменту накоплено много данных о характерных особенностях развития эклампсии и сопровождающих ее неврологических осложнениях. Мы предприняли попытку системно проанализировать и обобщить эти результаты для того, чтобы выявить не только статические, но и динамические (причинно-следственные или хотя бы ассоциативные) корреляции между характерными особенностями и этапами развития этого грозного осложнения беременности и родов.
Цель исследования — определить частотные характеристики выборки физиологических и акушерских показателей у больных с неврологическими осложнениями эклампсии; выявить особенности частотных распределений этих показателей.
Материал и методы исследования
Нами было выполнено аналитическое исследование случаев неврологических осложнений эклампсии, опубликованных в англоязычных медицинских журналах с1980 по2008 г. В анализ включались только полнотекстовые статьи, по дизайну исследования соответствующие case report, case series, case-control, доступные в электронном виде. Поиск проводился в базе данных PubMed последующим ключевым словам: eclampsia (эклампсия), complications of eclampsia (осложнения эклампсии), intracerebral haemorrhage (внутримозговое кровоизлияние), subarachnoidal haemorrhage (субарахноидальное кровоизлияние), meningeal syndrome (менингеальный синдром), cerebral edema (отек мозга), intracranial hypertension (внутричерепная гипертензия). Полученная выборка статей представляла собой крайне разнородный набор данных. Различия затрагивали все этапы исследования: цель, дизайн, методику включения пациенток, методы исследования, детализацию описания случаев, акценты в выводах и гипотезах. Несмотря на достаточно большое количество статей, полученных по указанному набору ключевых слов, лишь немногие из них были непосредственно посвящены исследованию неврологических осложнений эклампсии и отвечали нашим ограничениям по дизайну и языку источника. В связи с этим в аналитическое исследование были включены 26 статей (табл. 1).
Для анализа физиологических показателей мы отбирали только те статьи, которые содержали описание каждого случая в отдельности. Статьи, в которых были указаны только интегральные параметры выборки, не включались в этот анализ, поскольку в качестве интегральных оценок были указаны только средние величины и размах вариации интересующих нас показателей, нас же интересовали и другие характеристики, которые могли быть получены исключительно из самой выборки. Поэтому для анализа физиологических показателей была составлена интегральная выборка из данных, описанных в статьях [1—3, 6, 9—14, 16, 17, 20, 24, 25, 28—30].
Составление гомогенной выборки как для анализа результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ), так и для анализа физиологических показателей сопровождается определенными трудностями. В указанных работах условие гомогенности не соблюдено, и это ясно даже без применения специальных статистических критериев, поскольку интегральные выборки составлены из измерений, проведенных с разной целью и в разное время относительно интересующего явления. Само событие, взятое за начало отсчета времени, отличалось в разных исследованиях (поступление в стационар, возникновение судорог, регистрация неврологического дефицита, роды, родоразрешение). Но мы исходили из того, что катастрофа развивается за некоторый ограниченный отрезок времени и регистрация данных в условиях ее наступления (в пределах этого отрезка), даже пока без строгой привязки ко времени, может позволить увидеть общую картину и выявить характерные особенности данной патологии. При анализе полученных данных у нас сложилось мнение, что отсутствие четкой фиксации времени каждого события является источником многих разногласий и противоречий в результатах и выводах исследований по этой проблеме. В действительности ни одно из исследований не ставило целью взаимное расположение всех событий (признаков развития патологии, течения беременности и родов, лабораторных и МРТ-исследований) на четко определенной временной шкале. На наш взгляд, сложность понимания данной проблемы заключается в том, что мы имеем дело с несколькими процессами, параллельно и взаимно развивающимися во времени: акушерским (течение беременности и родов); клиническими (развитие преэклампсии и наличие соматической патологии, способствующих наступлению эклампсии); неврологическим (неврологические симптомы, неврологический дефицит, развитие неврологических осложнений эклампсии); проведением исследований (лабораторные, клинические, инструментальные и МРТ-исследования, проводимые на протяжении этого периода); соответствующей терапией, влияющей на течение всех процессов.
Наряду с собственной внутренней логикой развития, каждый из этих процессов в некоторых фазах влияет на другие, и сам подвергается их влиянию в определенных точках. Степень этой взаимозависимости различна и обусловлена многими факторами. Разграничив эти процессы и сопоставив их события на каждом срезе времени, возможно, удастся получить более понятную картину этой патологии. В табл. 2 перечислены цели работ, включенных в наше исследование. В табл. 3 представлены важные особенности статей, данные которых были использованы для формирования интегральной выборки.
Этот список статей демонстрирует чрезвычайно широкий спектр целей, интересов и подходов, используемых в исследовании неврологических осложнений эклампсии.
Особенности интегральной выборки. Общие характеристики: возраст; срок беременности; количество предыдущих беременностей; количество предыдущих родов. Особенности течения эклампсии: эклампсия наступила до, во время, после родов; если во время родов, то в какой период; наличие всех трех симптомов преэклампсии; симптомы-предвестники эклампсии и неврологических осложнений; наличие судорог, количество судорог; превалирующие симптомы в клинике; классическая триада признаков преэклампсии. Результат: исход для матери; исход для ребенка; факторы, повлиявшие на исход.
Объем интегральной выборки составил 77 случаев эклампсии с последующими неврологическими осложнениями. В связи с упомянутой выше разнородностью исходных выборок в полученном массиве имелись пропуски данных, поэтому при анализе каждой конкретной варианты объем одномерного ряда варьировал от 28 до 77. В ходе анализа некоторые пункты исследования были значительно распространены и конкретизированы. Однако по некоторым вопросам, которые мы надеялись прояснить в ходе этого исследования, мы не нашли никаких данных в перечисленном списке статей. Отдельные вопросы затрагивались без детализации, и слишком малое количество данных не позволило провести по ним адекватный статистический анализ. В табл. 4 перечислены те проблемы, которые в связи с недостатком или отсутствием данных остались за рамками анализа интегральной выборки.
Общие характеристики. Все общие характеристики пациенток, которые представляли для нас интерес, имели объем выборки, достаточный для анализа. В частности, варианта возраста имела объем выборки, равный 77.
Как видно из табл. 5, чуть менее половины беременных женщин, у которых развилась эклампсия с последующими неврологическими осложнениями, были моложе 20 лет, более четверти — в возрасте от 20 до 25 лет. Более 70% всех женщин с эклампсией и ее неврологическими осложнениями были в возрасте моложе 25 лет и лишь менее трети беременных женщин с этой патологией — в возрасте старше 25 лет. Причем для этой возрастной группы риск возникновения эклампсии и неврологических осложнений снижался с увеличением возраста, и мы не получили увеличения частоты для более старшего возраста (≥30). При одном взгляде на распределение частот становится очевидным, что указание среднего возраста в исследуемой группе имеет лишь формальное значение, но не отражает особенностей реальной картины, поскольку распределение варианты возраста не является нормальным. Здесь более уместны квартили или другие процентили, которые отражают интервалы наибольшего и наименьшего риска развития исследуемой патологии. Поэтому мы вынуждены были отказаться от большого числа исследований, где показатель возраста характеризовался только средним значением и его ошибкой.
Объем выборки по количеству предшествующих беременностей составил только 32 случая.
Как видно из табл. 6, первобеременные составили более половины всей выборки, а пациентки с третьей беременностью и последующими составили лишь пятую часть всей выборки.
При сравнении распределения показателей количества родов с распределением возрастного показателя кажется совершенно естественным, что первобеременные лидируют по риску развития эклампсии с неврологическими осложнениями, поскольку у женщин моложе 20 лет в подавляющем большинстве это первая в жизни беременность. Разграничить влияние возраста и количества беременностей на частоту эклампсии с неврологическими осложнениями можно лишь путем полного исключения возрастного фактора, например, проведя анализ этого показателя внутри различных возрастных групп. Только после этого можно будет детально обсуждать влияние количества предшествующих беременностей на частоту возникновения эклампсии с неврологическими осложнениями. Что касается количества предшествующих родов, то, как видно из табл. 7, наибольшему риску развития эклампсии с неврологическими осложнениями подвержены женщины, имеющие вторые роды, они составили ровно половину всей выборки, тогда как первородящие составили лишь треть всей исследуемой группы. Можно предположить, что этот фактор самостоятельно влияет на риск возникновения эклампсии с неврологическими осложнениями, так как наибольшая частота этой патологии наблюдается у повторнородящих, которые могут быть в любом возрасте и с большей вероятностью могут быть старше 20 лет.
Срок беременности был отмечен лишь в 23 случаях. Почти три четверти исследуемой выборки составили женщины со сроком беременности от 35 до 40 нед (табл. 8).
Особенности течения эклампсии. Из перечисленных выше особенностей течения эклампсии нам не удалось найти информации о превалирующих симптомах. Симптомы-предшественники были указаны при описании некоторых случаев, но по ним нельзя было проводить анализ, так как в некоторых исследованиях отбор группы осуществлялся именно по этому признаку: например, головная боль, снижение зрения. При регистрации судорог ни в одной работе нам не удалось обнаружить строгой фиксации однократных или многократных приступов, поэтому данный параметр также остался неизученным. Все исследования включали беременных, у которых имела место триада признаков преэклампсии в полном объеме (все 3 признака: артериальная гипертензия, отеки, протеинурия различной степени). Диагноз эклампсии ставился беременным с преэклампсией в случае возникновения судорог до, во время или после родов. Таким образом, из всего множества особенностей течения эклампсии, данные, которыми мы располагали, позволили нам анализировать только время наступления эклампсии. Этот параметр был определен как момент наступления первых судорог (табл. 9).
В исследуемой выборке превалировала эклампсия, развившаяся до родов (60,7%): более чем у половины беременных женщин эклампсия развивалась до начала родовой деятельности. У 21,4% (более чем у одной пятой части) эклампсия манифестировала после родов и лишь у 17,9% возникала во время родов. К сожалению, ни в одной работе не был указан период родов, в котором наступила эклампсия. Также лишь в единичных случаях было отмечено точно, через какое время после родов были зарегистрированы экламптические судороги.
Анализ исходов. Из 77 случаев, составивших интегральную выборку, было отмечено лишь 3 летальных исхода [2, 11, 24]. Остальные 74 случая закончились благоприятным исходом для матери и в подавляющем большинстве характеризовались полностью нормализовавшейся картиной на повторном МРТ-исследовании. Понятно, что 3 летальных исхода на 74 случая с благоприятным исходом для матери не позволяют делать какие-то обоснованные статистические выводы, и для исследования этого вопроса необходима выборка большего объема.
Исход для ребенка с указанием оценок по шкале Апгар был отмечен лишь в трех работах [3, 28, 29]. В одной из них единственный случай описан во всех подробностях [28]. В остальных статьях все внимание было сконцентрировано на состоянии матери. Ни в одной статье мы не обнаружили четко сформулированного вывода или гипотезы о том, что повлияло на исход. Следует отметить также, что ни в одном из рассмотренных исследований не ставилась задача прямо или косвенно изучить этот вопрос.
Триада признаков преэклампсии. Во всех исследованиях диагноз «эклампсия» ставился при наличии установленного диагноза преэклампсии и возникновении судорог. Преэклампсия считалась установленной при наличии артериальной гипертензии, протеинурии и периферических отеков. Таким образом, во всех случаях, включенных в интегральную выборку, судорогам предшествовала совокупность всех трех признаков различной степени выраженности. Ни в одной статье не была указана степень отеков, лишь упоминалось их наличие. Протеинурия была детализирована для каждого случая только в статье [10], в остальных статьях было отмечено лишь ее наличие без дальнейшей детализации. Таким образом, только измерения АД (степень артериальной гипертензии) составили выборку достаточного объема, позволившего провести первичный анализ. Особо необходимо отметить тот факт, что измерения АД проводились в разное время течения патологического процесса, поэтому к объединению этих данных в одну общую выборку необходимо относиться с осторожностью. Еще раз следует отметить, что координата времени играет существенную, если не определяющую роль в интерпретации и анализе измерений любой рассматриваемой выборки, однако ни в одной статье не делается даже попытки рассмотреть цепь событий в динамике развития на унифицированной временной шкале и провести аналитическое описание течения патологии именно с этой позиции. Принимая во внимание эти замечания, мы все же анализировали показатели систолического и диастолического АД (САД и ДАД) объединенной выборки и их производных (табл. 10, табл. 11, табл. 12, табл. 13, рис. 1, рис. 2, рис. 3, рис. 4).
Результаты нашего исследования свидетельствуют, что пик частоты САД приходится на интервал от 155 до 175 мм рт. ст. (верхние границы интервалов не входят). У третьей части всех беременных с рассматриваемой патологией цифры САД попадают в этот интервал. Однако примерно у трети больных значения САД не превышают 155 мм рт. ст. На это очень важно обратить внимание в свете гипотез о предполагаемых механизмах развития эклампсии и ее неврологических осложнений. Отметим еще раз, что рассматривается САД беременных женщин, у которых спустя некоторое время развились судороги и неврологические осложнения с транзиторными (в подавляющем большинстве случаев) поражениями ГМ, подтвержденными на МРТ. По-видимому, этот уровень САД недостаточно высок, чтобы обусловить срыв ауторегуляции внутримозгового кровообращения. В то же время почти у трети женщин в рассматриваемой выборке САД превышало 175 мм рт. ст., причем почти у пятой части всей выборки было выше 195 мм рт. ст.
На частотной диаграмме показателя САД (см. рис. 1) можно заметить наличие на ней двух пиков и между ними отчетливого провала, что обычно означает объединение двух разных выборок в одну. Этот феномен пропадает на частотной диаграмме ДАД, а также на диаграммах среднего АД и пульсового давления (ПД), которые являются производными САД и ДАД и по методике своего расчета отражают степень синхронности колебаний первых двух. Таким образом, можно предположить, что мы имеем дело с двумя разными процессами, которые обусловливают различное расположение частотных показателей САД. В содержательном отношении это вполне может означать два разных механизма развития патологии. Однако мы не можем сбросить со счетов отсутствие гомогенности нашей выборки, поэтому тот же феномен может быть обусловлен различием во времени измерения АД. Именно поэтому такой же частотный анализ необходимо провести на строго сформированной выборке большего объема, исключив по возможности фактор времени измерения. Если и при этом результаты продемонстрируют два пика частот САД, можно будет с большей уверенностью утверждать объединение двух выборок, отражающих различные механизмы развития патологии.
Частотное распределение показателя ДАД приближается к нормальному и не имеет двух пиков, характерных для САД (см. табл. 11, рис. 2). Необходимо отметить, что у 18,1% женщин значения ДАД не превышали 95 мм рт. ст. Заметен также резкий скачок частоты на достаточно коротком интервале от 95 до 105 мм рт. ст. (34,1%). Из табл. 11 видно, что чуть более половины женщин (52,3%) имели значения ДАД в пределах от 95 до 115 мм рт. ст. и практически у трети (29,5%) всей выборки ДАД превышало 115 мм рт. ст.
При анализе частотных особенностей показателя среднего АД (см. табл. 12, рис. 3) обращает на себя внимание интервал от 110 до 130 мм рт. ст.: почти у половины женщин (45,7%) цифры среднего АД укладывались в этот интервал значений. Немногим более чем у трети (32,6%) среднее АД колебалось от 130 до 150 мм рт. ст. Таким образом, почти четыре пятых (78,3%) всей выборки сконцентрировано на отрезке от 110 до 150 мм рт. ст. ПД (см. табл. 13, рис. 4) демонстрирует почти эквивалентную картину частотного распределения в пределах своих допустимых значений, что вполне закономерно, так как его формула расчета является частью расчетной формулы среднего АД.
Цели и методы рассмотренных нами исследований были чрезвычайно разнообразны. Кроме того, различались и временные интервалы регистрации параметров и событий. Эти два аспекта усугубляют сложность понимания и без того очень неясных и запутанных причин и механизмов развития эклампсии и ее неврологических осложнений. Мы убеждены, что, придерживаясь четкой структуры данных и строгой регистрации времени каждого события в описании случая, можно выйти на новый уровень понимания процесса.
Таким образом, предпринятый нами анализ объединенной выборки случаев эклампсии с неврологическими осложнениями позволяет сделать несколько практических выводов и выделить проблемы для дальнейших подобных исследований, результаты которых, возможно, позволят продвинуться вперед на пути понимания этой проблемы.
Известно, что наибольшая частота эклампсии характерна для двух групп беременных: юных и старшей возрастной группы. Но мы исследовали частоту не просто эклампсии, а эклампсии, сопровождающейся неврологическими осложнениями, и такое условие отбора дало нам распределение, серьезно отличающееся от традиционной картины. Можно предположить, что частота неврологических осложнений эклампсии обратно пропорциональна возрасту. При наличии эклампсии у молодых беременных вероятность развития грозных неврологических осложнений более высока, чем у беременных старшего возраста. Причем, чем моложе женщина, тем выше риск развития неврологических осложнений. Возможно, что сочетание молодого возраста и вторых родов дает наибольший риск возникновения неврологических осложнений эклампсии. Женщины с неврологическими осложнениями, обусловленными эклампсией,
в подавляющем большинстве имеют повышенное ДАД. Однако частотное распределение САД, полученное в нашем исследовании, не позволяет рассматривать этот показатель как прогностический фактор неврологических осложнений эклампсии. Для выяснения роли и значения величины САД как маркера или фактора риска развития неврологических осложнений эклампсии необходимы дальнейшие исследования с более строгой регистрацией времени его измерения.
Применение статистических методов исследования в отношении события с такой низкой частотой, как эклампсия с неврологическими осложнениями, возможно лишь при наличии выборки значительного объема, которую можно получить только объединением многих исследований счеткой и полной регистрацией всех значимых данных пациентки.
С нашей точки зрения, проблемы такого уровня сложности могут продуктивно решаться объединением двух независимых исследовательских подходов: методов доказательной медицины (клинико-эпидемиологического анализа случаев заболеваний) и дальнейшего накопления данных о природе этой патологии, полученных в ходе современных лабораторных и инструментальных исследований.
