Гипертензивные расстройства во время беременности (ГРБ), включающие хроническую артериальную гипертензию (ХАГ), гестационную артериальную гипертензию (ГАГ), преэклампсию (ПЭ) и эклампсию, продолжают оставаться значимой медико-социальной проблемой во всем мире, что обусловлено высокой частотой материнской заболеваемости и смертности. По данным Минздрава России гипертензивные осложнения занимают 4-е место в списке причин материнской летальности в течение последнего десятилетия [1–4]. Кроме того, многочисленные исследования доказали связь между артериальной гипертензией (АГ) во время беременности и повышением рисков манифестации в более позднем возрасте сердечно-сосудистых, цереброваскулярных, метаболических заболеваний, хронической болезни почек (ХБП) [1, 2, 5–7].
На сегодняшний день, несмотря на доказанную роль ПЭ в развитии этих хронических неинфекционных заболеваний, общепринятых концепций, касающиеся сроков и объема наблюдения пациенток, перенесших артериальную гипертензию (АГ) во время беременности, а также стратегия профилактики указанных соматических заболеваний отсутствуют.
Сердечно-сосудистые заболевания
В настоящее время не вызывает сомнений взаимосвязь ГРБ и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) женщины. Нельзя исключить, что первично измененные сердечно-сосудистые материнские параметры могут изначально привести к нарушению инвазии и функции трофобласта, поэтому формирование ПЭ можно обсуждать как вторичное проявление кардиоваскулярной патологии матери [8–10]. Кроме того, установлено, что прямое влияние осложненной ПЭ беременности на сердечно-сосудистую систему женщины также играет определенную роль в повышении рисков кардио-васкулярных заболеваний в будущем, таких как гипертоническая болезнь (ГБ), атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность. Согласно исследованию Mito A. et al. (2018), женщины, у которых была АГ в период гестации, имели более высокий риск развития АГ через 5 лет после осложненной беременности, даже после корректировки таких факторов, как возраст, индекс массы тела, семейный анамнез по АГ и потребление соли (отношение шансов (ОШ) 7,1, 95% доверительный интервал (ДИ) 2,0–25,6, p<0,003) [11]. Tooher et al. (2017) указывают на связь рисков развития АГ в будущем с тяжестью проявлений ГРБ во время беременности [12]. В частности, Hauspurg A. et al. (2019) установлено, что частота развития АГ в течение первого года у женщин, перенесших ПЭ, значимо выше (ОШ 2,35 (95% ДИ 1,63–3,41) в сравнении с теми, кто имел ГАГ (ОШ 1,61 (95% ДИ 1,09–2,39) [13]. В метаанализе Brouwers L. et al. (2018) было продемонстрировано, что женщины с рецидивирующей ПЭ имели более высокий риск развития ГБ в будущем, чем женщины с последующей неосложненной беременностью (относительный риск (ОР) 2,3; 95% ДИ 1,9–2,9) [14]. Таким образом, вероятно, существует «дозозависимое» влияние ГРБ на шансы формирования гипертензивных нарушений в будущем в зависимости от тяжести АГ во время беременности, возникновения гестационных осложнений, количества осложненных ПЭ беременностей в анамнезе [2].
Кроме того, зарегистрирована значимая связь между ГРБ, будущим возникновением ГБ и другими факторами риска ССЗ до беременности. Cho G.J. et al. (2019) установлено, что развитие АГ у женщин с ПЭ было связано с особенностями семейного анамнеза по ожирению и ХАГ [15]. Стратификацию риска развития АГ в зависимости от года после ГРБ провели в своем исследовании Behrens I. et al. (2017). Выявлено, что у 30% пациенток, страдавших ГРБ, может развиться ГБ в течение первых 10 лет после осложненной беременности, причем этот риск был в 12–25 раз выше в первый год, в 10 раз через 10 лет, в 2 раза через 20 лет [16]. Оказалось, что для выявления одного случая клинически значимой АГ в возрасте 35 лет в скрининге нуждались 9 женщин с ГРБ [17].
В настоящее время обсуждается вопрос о взаимосвязи между ГРБ и бессимптомным (доклиническим) атеросклерозом [2]. Так, в проспективном когортном исследовании White W.M. et al. (2016) установлено, что вероятность кальцификации коронарных артерий была в 3,54 (95% ДИ: 1,39–9,02) раза выше у женщин, ранее страдавших ПЭ, по сравнению с женщинами с нормотензивной беременностью; причем вероятность сохранялась даже после коррекции текущих факторов риска (АГ – ОР 2,61; 95% ДИ 0,9–7,14; индекс массы тела – ОР 3,20; 95% ДИ 1,21–8,49) [18]. Также было показано, что уже через 16 лет в возрасте 45–55 лет у каждой третьей пациентки с ПЭ в анамнезе в сравнении с каждой пятой женщины группы контроля на компьютерной томографии сосудов проявляются признаки коронарного атеросклероза [19].
Современные исследования оценивают взаимосвязь между гипертензией во время беременности и рисками формирования ишемической болезни сердца (ИБС) в будущем. ИБС относится к клиническим проявлениям атеросклероза и охватывает целый ряд заболеваний, возникающих в результате атероматозных изменений в коронарных сосудах: стенокардия (стабильная и нестабильная), инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть [2]. Согласно данным исследования Benschop L. et al. (2019), распространенность ИБС у женщин, ранее перенесших ПЭ, значительно выше, чем у пациенток без ПЭ [20]. Оказалось, что женщины с ГРБ в анамнезе были подвержены повышенному риску госпитализации в стационар по поводу ССЗ, по сравнению с нормотензивным контролем (OР 2,1; 95% ДИ 1,7–2,6). Медиана времени от осложненной беременности до возникновения ССЗ составила в среднем 20 лет с диапазоном 3–29 лет [12]. Пациентки с острым коронарным синдромом, перенесшие ПЭ, в сравнении с женщинами с нормотензивной беременностью были моложе и имели такие традиционные факторы риска ССЗ, как тяжелая АГ [21]. Подтверждена связь между ГРБ и повышенным риском инфаркта миокарда в возрасте 40–70 лет с частотой 2,08 для женщин с ПЭ и 1,56 для женщин ГАГ [22]. Кроме того, были продемонстрированы «дозозависимые эффекты» влияния ПЭ на кардиоваскулярные риски в случае сочетания гипертензии во время беременности с задержкой роста плода и/или преждевременными родами [23]. Рецидивирующая ПЭ ассоциировалась с повышенным совокупным риском ИБС (ОР 2,4; 95% ДИ 2,2–2,7) и госпитализации в связи с ССЗ (ОР 1,6; 95% ДИ 1,3–1,9) по сравнению с женщинами с последующей неосложненной беременностью [24]. Theilen et al. (2018) выявили, что женщины с двумя и более осложненными ПЭ беременностями имели повышенный риск сердечно-сосудистой смерти (ОР 3,3; 95% ДИ 2–5,4) [24].
Обсуждается связь между ГРБ и последующим развитием бессимптомной (наличие гипертрофии или дисфункции левого желудочка) или симптоматической хронической сердечной недостаточности [2, 20, 25]. Действительно, Breetveld et al. (2018) в наблюдательном исследовании «случай-контроль» подтвердили, что распространенность бессимптомной хронической сердечной недостаточности у женщин, ранее перенесших ПЭ, была в 3 раза выше, чем у здоровых женщин (25% против 8%, p<0,05) более чем через 4 года после родов [26]. Нарушения диастолической функции левого желудочка могут регистрироваться через 9–16 лет после беременности, осложненной ПЭ, что может увеличить вероятность поздней хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса [27]. Soma-Pillay P. et al. (2018) дополнительно показано, что женщины с ранней манифестацией ПЭ имеют повышенный риск диастолической дисфункции уже через 1 год после родов (ОР 3,41; 95% ДИ 1,11–10,5, р=0,04) вне зависимости от наличия ХАГ [28]. Наибольшие риски распространенности концентрического ремоделирования левого желудочка, диастолической дисфункции и сниженной фракции выброса левого желудочка от полугода до 4 лет после родов регистрировались в группах пациенток с ПЭ и HELLP-синдромом [29]. Chen S.N. et al. (2018) отметили связь тяжелой или рецидивирующей ПЭ с высокой вероятностью формирования сердечной недостаточности [30]. Kuo Y.L. et al. (2018) на основании Национальной базы данных исследований в области медицинского страхования с 1996 по 2010 гг. провели ретроспективное регистровое исследование долгосрочных результатов у женщин, перенесших ГРБ, медиана продолжительности наблюдения составила 9,8 года. Эклампсия или ПЭ повышали риск развития застойной хронической сердечной недостаточности (ОР 9,07; p=0,006 и OP 7,39; p<0,001 соответственно), причем резкое увеличение частоты данной патологии наблюдалось примерно через 3 года с момента окончания осложненной беременности. При этом кривые выживаемости у женщин с эклампсией/ПЭ и в контроле достоверно различались (plog<0,0001) [31].
Цереброваскулярные заболевания
Существует общее мнение в отношении связи между ГРБ и последующим риском развития цереброваскулярных заболеваний. Действительно, при тяжелой ПЭ выявлена паралитическая дилатация мозговых артерий с феноменом тотальной мозговой гиперперфузии и прогрессирующее снижение резерва церебральной сосудистой ауторегуляции, после приступа эклампсии отмечено резкое падение церебрального кровотока с развитием отека мозга и повышением внутричерепного давления [32]. В настоящее время ПЭ признается Американской ассоциацией сердца/Американской ассоциацией инсульта в качестве фактора риска развития инсульта в будущем [3]. Воздействие ПЭ на материнский мозг, по-видимому, продолжается в течение многих лет после первоначальной травмы. Женщины с ПЭ в анамнезе имеют в 3 раза более высокие шансы выявления аномально высокой толщины интимы сонных артерий, что является маркером субклинического атеросклероза и тесно связано с будущим инсультом. Кроме того, у таких пациенток по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга часто регистрируется такой критерий патологии мелких сосудов головного мозга, как повышенная интенсивность белого вещества, что прогнозируется развитие инсульта и деменции [3, 33]. Согласно результатам крупного популяционного исследования, женщины с ГАГ имеют в 1,3 раза (95% ДИ 0,9–1,7) более высокий риск развития цереброваскулярных заболеваний по сравнению с неосложненной беременностью [34]. По данным Kuo Y.L. et al. (2018), эклампсия или ПЭ повышают риск развития цереброваскулярных заболеваний (ОР 10,71; p<0,001 и OP 3,47; p=0,005 соответственно); резкое увеличение частоты данной патологии отмечено примерно через 10 лет с момента родоразрешения [31]. В целом, женщины с ГРБ, по-видимому, имеют повышенный риск цереброваскулярных событий (ОР 1,47; 95% ДИ 1,15–1,87) в возрасте 40–70 лет [22]. Ряд исследований показали связь между ПЭ и когнитивными нарушениями. В проспективном популяционном исследовании Basit S. et al. (2019) установили, что женщины с ПЭ в анамнезе имеют более чем в три раза больший риск сосудистой деменции (ОР 3,46; 95% ДИ 1,97–6,10) в более позднем возрасте, по сравнению с женщинами, у которых в анамнезе была нормотензивная беременность. Связь с сосудистой деменцией была сильнее для ПЭ с поздним началом (ОР 6,53; 95% ДИ 2,82–15,1), чем для ранней ПЭ (ОР 2,32; 95% ДИ 1,06–5,06, p=0,08). Незначительные ассоциации наблюдались для болезни Альцгеймера (ОР 1,45; 95% ДИ 1,05–1,99) и другой/неуточненной деменции (ОР 1,40; 95% ДИ 1,08–1,83) [35]. Elharram M. et al. (2019) у женщин с ПЭ в анамнезе зарегистрировали худшие результаты в одном из двух метаанализируемых тестов, оценивающих память (средняя общая оценка последовательности букв 10,6 против 10,1 из 21, средневзвешенная разница 0,63 балла 0,06–1,2) [36]. По-видимому, существует «дозозависимое» влияние ГРБ на цереброваскулярную заболеваемость. Так, рецидивирующая ПЭ ассоциировалась с повышенным совокупным риском данной патологии (OP 1,7; 95% ДИ 1,2–2,6), по сравнению с женщинами с последующей неосложненной беременностью [14]. Причем у женщин с наличием в анамнезе более двух осложненных ПЭ беременностей наблюдалась повышенная смертность от инсульта (ОШ 5,10), а также от других причин сердечно-сосудистой смертности (ОШ 48,92 против 51,91 и 55,48 лет соответственно) [24]. Однако на сегодняшний день остается много вопросов относительно влияния ПЭ на материнский мозг. В частности, неясно, является ли ПЭ ранним маркером высокого исходного риска цереброваскулярных нарушений или именно ПЭ вызывает длительное повреждение сосудов головного мозга. Поэтому существует определенная необходимость в дальнейших фундаментальных, трансляционных и клинических исследованиях в этой области [3, 22, 33, 37].
Метаболический синдром
Современные исследования показали связь ПЭ с повышенным риском послеродового метаболического синдрома, что в конечном итоге приводит к ССЗ [5, 31, 38, 39]. Выявленная общность клинико-патогенетических закономерностей развития метаболического синдрома и ПЭ имеет в своей основе формирование патологических инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и ассоциированных с ними дислипидемии атерогенного характера, гиперлептинемии, провоспалительных и иммунометаболических нарушений, оксидативного стресса, гиперурикемии, протромботического статуса, гиперсимпатикотонии, антиангиогенного состояния, эндотелиальной дисфункции, определяющих реализацию единых клинических проявлений [40]. Систематический обзор и метаанализ Jenabi E. (2019) показал значимую связь между ПЭ и риском метаболического синдрома (ОР 2,93; 95%ДИ 1,92–4,47; скорректированный ОР 1,62; 95% ДИ 1,25–2,08) соответственно [38]. Однако необходимы дополнительные эпидемиологические и клинические исследования для изучения механизма влияния ПЭ на повышенный риск развития метаболического синдрома. Согласно исследованию Cho G.J. et al. (2019), в когорте пациенток с ГРБ наблюдалось более частое удержание гестационного веса, индекса массы тела, окружности талии, систолического артериального давления и уровня триглицеридов, а также большее снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Авторами отмечено, что ПЭ ассоциируется с повышенным риском развития метаболического синдрома в послеродовом периоде только у женщин с его отсутствием до беременности (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,05–1,56) [5]. Kuo Y.L. et al. (2018) выявили, что эклампсия/ПЭ повышали риск развития сахарного диабета (ОР 3,84 и 5,42, соответственно, p<0,001) и дислипидемии (ОР 2,75 и 3,40 соответственно, p<0,001) [31]. Вновь прослеживается «дозозависимое» влияние ПЭ на формирование метаболических нарушений. Согласно исследованию Hooijschuur et al. (2019), оказалось, что распространенность метаболического синдрома у женщин с ранней ПЭ, ассоциированной с задержкой роста плода, составила более 25,8%, что примерно в пять раз выше распространенности в общей женской популяции этого возраста (ОШ 5,85; 95% ДИ 2,60–13,10) [41].
Хроническая болезнь почек
В настоящее время обсуждаются данные, свидетельствующие о взаимосвязи между ПЭ, альбуминурией и ХБП, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований. Covella B. et al. (2019) в результате проведенного метаанализа 110803 случаев с ПЭ и 2680929 случаев без ПЭ установили значительное увеличение риска терминальной стадии ХБП после ПЭ (ОР 6,35; 95% ДИ 2,73–14,79), риск альбуминурии и ХБП увеличился, но статистическая значимость не была достигнута (ОР 4,31; 95% ДИ 0,95–19,58) и ОР 2,03; 95% ДИ 0,58–7,32) соответственно). Кроме того, было показано, что среди 310 пациентов с ПЭ выявляется один случай с терминальной стадией ХБП. Кроме того, у одной пациентки из четырех зарегистрирована альбуминурия. Таким образом, ПЭ значительно повышает риск терминальной ХБП [6]. В другом исследовании Khashan A.S. et al. (2019) показано, что из 67273 женщин с ПЭ у 410 пациенток развилась терминальная стадия ХБП с частотой 1,85 на 100 000 человеко-лет. После коррекции факторов риска значимая связь между ПЭ и ХБП сохранялась (ОР 4,96; 95% ДИ 3,89–6,32, р<0,001). Женщины с ранней ПЭ (скорректированный ОР 9,19; 95% ДИ 5,16–15,61, р<0,001) или рецидивирующей ПЭ (скорректированный ОР 7,13; 95% ДИ 3,12–16,31, р<0,001), имели самый высокий риск развития терминальной ХБП. Таким образом, женщины с ПЭ без значимых сопутствующих заболеваний до первой беременности подвергаются 5-кратному повышенному риску развития терминальной стадии ХБП [42]. Безусловно, ХБП и ПЭ имеют общие факторы риска (например, ожирение, АГ и резистентность к инсулину). Нельзя исключить, что женщины до беременности могли иметь ранее не выявленное заболевание почек, что стало основой для формирования ПЭ. Или непосредственно ПЭ отрицательно влияет на долгосрочную функцию почек, что приводит к повышенному риску развития ХБП [6, 42]. Таким образом, следует признать, что точные патофизиологические механизмы, связывающие данные патологии, остаются не до конца изученными.
В настоящее время отсутствуют какие-либо регламентирующие документы, определяющие диагностические, лечебные, профилактические мероприятия для реабилитации женщин, перенесших ПЭ. Американская ассоциация сердца и Американский колледж акушеров-гинекологов недавно опубликовали совместное заявление, призывающее к сотрудничеству между врачами акушерами-гинекологами и врачами общей практики для выявления женщин во время беременности, которые подвергаются повышенному риску будущих ССЗ, и соответствующим образом адаптировать профилактические методы лечения [43]. Не в последнюю очередь – это просвещение общественности и медицинского сообщества относительно необходимости привлечения внимания женщин к своему здоровью после беременности, осложненной ПЭ [44]. Разумно рекомендовать, чтобы скрининг был начат в течение первого года после родов. Безусловно, терапевтическая модификация образа жизни с контролем веса, отказом от курения, здоровым питанием и ежедневными физическими упражнениями должна быть рекомендована каждой пациентки с отягощенным по ПЭ анамнезом. Необходимы клинические испытания для проверки стратегий первичной и вторичной профилактики соматических заболеваний в этой популяции. Обнадеживающими являются результаты недавнего проспективного когортного исследования, показавшего возможную пользу аспирина для снижения риска инсульта у женщин, перенесших ПЭ [45].
Решающее значение по снижению риска формирования соматических заболеваний у женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности будет иметь установление тесного междисциплинарного сотрудничества профессиональных сообществ, преемственность в оказании помощи в области акушерской и терапевтической патологии.
Заключение
Таким образом, в последние годы получены убедительные данные о том, что ГРБ в последующем ассоциируются с повышенным риском хронических неинфекционных заболеваний. Прослеживаются «дозозависимые эффекты» влияния ранней, тяжелой и рецидивирующей ПЭ на время манифестации и тяжесть проявлений соматической патологии. Причем поправка на ряд потенциальных факторов риска (таких, как возраст матери, курение, семейный анамнез по ПЭ, высокий индекс массы тела, АГ, диабет и дислипидемия), не устраняют, а только несколько ослабляет эту связь. Однако механизмы влияния ПЭ на развитие хронических неинфекционных заболеваний остаются недостаточно изученными.
Это диктует необходимость преемственности в работе и дальнейшего сотрудничества профессиональных медицинских сообществ по специальностям акушерство и гинекология, кардиология, неврология, эндокринология, нефрология для выработки междисциплинарных рекомендаций с целью минимизации рисков развития хронических неинфекционных заболеваний в будущем.
