Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) встречается у 30–78% женщин репродуктивного возраста [1–4]. У 30–60% женщин ВВК рецидивирует в течение 3–12 месяцев после лечения [1–3]. По данным глобального исследования Denning D.W. и соавт. (2018 г.), рецидивирующий ВВК (РВВК) поражает приблизительно 138 млн женщин во всем мире ежегодно и 372 млн в течение жизни [2]. Другое крупномасштабное многоцентровое интернет-исследование показало, что показатель распространенности РВВК в течение жизни составляет 9% к 50 годам с подавляющим большинством эпизодов в возрасте от 19 до 35 лет [4]. По результатам исследования распространенности РВВК, проведенного в 5 европейских странах и США, было установлено, что период развития РВВК составляет в среднем 1–2 года, однако у значительного числа женщин симптомы возобновлялись в течение 4 или 5 лет, а у некоторых ВВК рецидивировал десятилетиями [5, 6].
ВВК – инфекционное поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida spp. [3]. Candida spp. – факультативные анаэробы, относящиеся к условно-патогенной микрофлоре и обладающие тропностью к тканям, богатым гликогеном. К наиболее частым возбудителям ВВК относится Candida albicans. Другие виды дрожжеподобных грибов из рода Candida non-albicans встречаются в 8–20% случаев при РВВК, у пациенток с сахарным диабетом (СД), у женщин в постменопаузе [7, 8].
Клинические проявления ВВК характеризуются жалобами на интенсивный зуд, жжение в области вульвы и влагалища, выделениями «творожистого характера»; диспареуническими и дизурическими нарушениями [9]. В Российской Федерации принято выделять следующие клинические формы ВВК: острый ВВК и РВВК (не менее 4 обострений ВВК в течение 12 месяцев) [10].
Для диагностики ВВК применяют: микроскопические методы исследования (используют неокрашенные препараты и окрашенные по Граму, Романовскому–Гимзе, метиленовым синим) с выявлением во влагалищном отделяемом элементов дрожжеподобных грибов: единичных почкующихся клеток, псевдомицелия, бластоконидий, псевдогифов; культуральные методы с выделением дрожжеподобных грибов, их видовой идентификацией, определением чувствительности грибов к антимикотическим препаратам; молекулярно-биологические методы (полимеразная цепная реакция – ПЦР) [7, 8].
Рецидив ВВК связывают с образованием биопленок, устойчивых бактериальных ассоциаций, формирующих резистентность к различным антимикотическим препаратам [11–15]. К факторам риска развития ВВК относят состояния, связанные с метаболическими нарушениями (СД, ожирение, патология щитовидной железы и др.) [1–4, 9, 10]. Принято считать, что синдром поликистозных яичников (СПКЯ) ассоциирован с метаболическими нарушениями, инсулинорезистентностью (ИР), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), СД и увеличением числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [16–18]. Распространенность синдрома составляет от 8 до 13% женщин репродуктивного возраста [16, 19]. Используя критерии диагностики Национального института здравоохранения США (NIH) от 2012 г., выделяют 4 фенотипа СПКЯ: фенотип A (классический) – наличие гиперандрогении, хронической ановуляции, ультразвуковых признаков поликистозной морфологии яичников; фенотип В (ановуляторный) – сочетание гиперандрогении и олиго-/ановуляции, но без ПКЯ; фенотип С (овуляторный) – присутствие гиперандрогении и ПКЯ, но при регулярном овуляторном цикле; фенотип D (неандрогенный) – при хронической ановуляции и ПКЯ, но без клинических или биохимических проявлений гиперандрогении [20]. Особенности метаболических нарушений и их последствия для развития различных воспалительных процессов у женщин с различными фенотипами СПКЯ остаются малоизученными.
Принципы лечения ВВК основаны на эрадикации возбудителя и устранении факторов риска рецидивирования заболевания [2, 3, 10]. Результаты ранее проведенных исследований показали одинаково высокую эффективность как местного, так и системного применения антимикотических препаратов [21]. При остром ВВК используют интравагинальные противогрибковые производные азола и полиеновые антимикотики [9, 10, 21].
Фентиконазол является производным имидазола, синтезированным исследовательским отделом Recordati (Милан, Италия). Он обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении поверхностных и глубоких микозов (Mycosporum, Tricophyton и Epidermophyton), а также кандидоза, трихомониаза, смешанных инфекций и бактериального вагиноза [22]. Фентиконазол как производное имидазола проявляет свою противогрибковую активность, повреждая клеточную мембрану гриба путем ингибирования грибкового цитохрома P450-зависимого синтеза эргостерола. Известно также, что существует два других антимикотических механизма действия фентиконазола: ингибирование синтеза секреторной аспартатпротеазы Candida albicans и блокирование дрожжевых цитохромоксидаз и пероксидазы [22–25]. Патогенетическое действие Candida albicans в развитии воспалительного процесса и формировании биопленок связано с синтезом аспартатпротеазы, участвующей в адгезии C. albicans к влагалищному эпителию, пенетрации в эпителиальные клетки и последующей инвазии. Известно, что среди имидазольных производных лишь фентиконазол способен ингибировать аспартатпротеазу, препятствуя адгезии Candida к слизистой влагалища [22, 25, 26]. Двойной механизм действия фентиконазола обеспечивает быструю эрадикацию дрожжеподобных грибов и высокую эффективность лечения ВВК. Фентиконазол характеризуется длительным ингибирующим действием (в течение 48–72 ч после применения) и низким уровнем системной абсорбции [27]. В России препарат зарегистрирован в форме 2% крема и вагинальных капсул, содержащих 600 и 1000 мг препарата. Фентиконазол (Ломексин) обладает фунгицидным, фунгистатическим, антибактериальным и противовоспалительным действиями.
Цель исследования – оценить особенности течения и терапии острого ВВК с применением фентиконазола у женщин репродуктивного возраста с различными фенотипами СПКЯ.
Материалы и методы
В исследование вошли 65 женщин в возрасте от 20 до 37 лет (средний возраст составил 27,4±3,6 года) с тяжелым течением острого ВВК. В основную группу были включены 35 женщин с СПКЯ (1-я группа), средний возраст 27,3±4 года; в группу сравнения – 30 женщин без СПКЯ (2-я группа), средний возраст 27,3±3,2 года. Диагноз острого ВВК ставили на основании клинического и лабораторного обследований [10]. В комплекс лабораторного обследования вошли микроскопический (мазок на микробиоценоз с обнаружением элементов дрожжеподобных грибов: единичных почкующихся клеток, псевдомицелия, бластоконидий, псевдогифов) и культуральный (отделяемого из влагалища) методы с выделением дрожжеподобных грибов, их видовой идентификацией, определением чувствительности возбудителей к антимикотическим препаратам. Критериями исключения были: наличие заболеваний, передающихся половым путем, беременность, прием комбинированных оральных контрацептивов, антибактериальных препаратов в течение последних 3 месяцев; наличие СД 1 и 2 типов; повышенная чувствительность или индивидуальная непереносимость компонентов применяемого препарата.
У женщин основной группы были диагностированы различные фенотипы СПКЯ. Фенотип А определен у 18 (51,4%) женщин; фенотип В – у 9 (25,7%); фенотип С – у 2 (5,7%); фенотип D – у 6 (17,2%). Распределение больных СПКЯ по фенотипам представлено на рис. 1.
Нарушение менструального цикла по типу опсоменореи имелось у 31 (88,6%) женщины с СПКЯ. У 33 (94,3%) женщин была нормогонадотропная ановуляция. Средний уровень прогестерона в крови (на 20–23-й день менструального цикла) составил 3,3±1,7 нмоль/л. Гиперандрогенемия была у 30 (85,7%) женщин; андрогензависимые дермопатии (гирсутизм, акне, себорея, алопеция) имелись у 82,9% пациенток. Бесплодие имелось у большинства – 30 (85,7%) пациенток с СПКЯ (из них первичное бесплодие было у 60% женщин, вторичное – 40%); невынашивание беременности в анамнезе имелось у 9 (25,7%) женщин. Избыточная масса тела была у 17 (48,6%) женщин, из них у 8 женщин – ожирение I степени. Индекс массы тела (ИМТ) в среднем составил 27,9±3,0 кг/м². У обследованных женщин не было СД 1 или 2 типа. По данным перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) выявлено НТГ у 15 (42,9%) больных. Индекс НОМА-IR у женщин с СПКЯ составил 3,6±0,6%.
У всех женщин группы сравнения был полноценный овуляторный цикл. Избыточная масса тела и НТГ были у 3 (10%) женщин. Сравнительная клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Средний уровень прогестерона в крови (на 20–23-й день менструального цикла) составил 22,3±4,7 нмоль/л. Гиперандрогенемия и андрогензависимые дермопатии (гирсутизм, акне, себорея, алопеция) имелись лишь у 2 (6,7%) пациенток. Данные сравнительного гормонального обследования женщин с ВВК по группам представлены в табл. 2.
У всех обследованных женщин не было хронического ВВК. Частота рецидивов заболевания варьировала от 1 до 3 эпизодов в год и в среднем составила 1,5±0,7 случая в год. Длительность заболевания была от 1 до 7 суток, в среднем составила 3,5±2 дня и не различалась в исследуемых группах. Все женщины предъявляли жалобы на интенсивный зуд, жжение, обильные выделения из половых путей. Жжение при мочеиспускании и диспареунические расстройства беспокоили 47 (72,3%) и 43 (66,2%) женщин соответственно. При гинекологическом осмотре были выявлены у 62 (95,4%) женщин: выраженная эритема и отек вульвы, экскориации в области вульвы и влагалища, обильные творожистые выделения. Наружная гиперемия и отечность уретры были отмечены у 42 (64,6%) женщин. У всех пациенток при микроскопии влагалищного отделяемого выявлен воспалительный тип мазка (с преобладанием количества полиморфноядерных лейкоцитов над количеством эпителиальных клеток) с наличием элементов дрожжеподобных грибов (единичных почкующихся клеток, псевдомицелия, бластоконидий, псевдогифов). При исследовании влагалищного отделяемого культуральным методом у всех женщин были выделены дрожжеподобные грибы рода Сandida albicans в высоком титре (>106 КОЕ/мл), чувствительные к азоловым антимикотикам.
Для терапии острого ВВК (с тяжелым течением) все 65 женщин применяли интравагинально 600 мг фентиконазола в форме влагалищной капсулы однократно на ночь в 1-е и 4-е сутки лечения. Эффективность лечения острого ВВК в обеих группах оценивали через 10–14 дней, через 1 и 3 месяца после терапии. Критериями излеченности были отсутствие жалоб и клинических проявлений ВВК при объективном осмотре, а также отрицательные результаты контрольных лабораторных исследований.
Результаты и обсуждение
Через 10–14 дней после лечения фентиконазолом клинические проявления острого ВВК отсутствовали у 63 (96,9%) женщин. По данным микроскопического исследования не было обнаружено признаков воспаления и элементов дрожжеподобных грибов у 62 (95,4%) женщин. Эффективность терапии через 10–14 дней после лечения у больных острым ВВК была высокой в обеих группах и составила: 94,3% у женщин с СПКЯ и 96,7% в группе сравнения. У двух женщин сохранялись жалобы на выделения из половых путей. При оценке переносимости побочных эффектов не было выявлено ни у одной женщины. Все пациентки отметили удобство применения вагинальных капсул Ломексин. У двух женщин отмечены незначительный, кратковременный зуд и жжение при использовании препарата в 1-й день лечения.
Эффективность терапии через 1 месяц после лечения фентиконазолом у больных острым ВВК в обеих группах оставалась высокой и составила 91,4% у женщин с СПКЯ и 93,3% – у женщин без СПКЯ. Жалобы на выделения, жжение и зуд возобновились у 5 (7,7%) из 65 пролеченных женщин, у которых по данным микроскопического исследования влагалищного отделяемого выявлены воспалительный тип мазка и наличие элементов дрожжеподобных грибов. При бактериологическом посеве отделяемого из влагалища у этих пациенток были выделены дрожжеподобные грибы рода Сandida albicans в титре (>106 КОЕ/мл), с сохранившейся чувствительностью к азоловым антимикотикам. Все женщины с обострением ВВК были с избыточной массой тела или ожирением, у 3 из них были нарушения углеводного обмена по типу НТГ и андрогенный фенотип СПКЯ.
Данные проведенного исследования согласуются с мнением большинства исследователей, доказывающих высокую эффективность применения фентиконазола у больных с тяжелым течением ВВК [22, 23, 25]. Так, по данным И.О. Маловой [28] и П.Р. Абакаровой [29], фентиконазол в форме влагалищных капсул по 600 мг является высокоэффективным и безопасным препаратом при лечении острого ВВК, обладающим высокой комплаентностью и позволяющим достичь клинико-этиологического выздоровления у 96,9% больных. Терапевтическая эффективность фентиконазола (600 мг интравагинально дважды с интервалом в 3 дня) при остром ВВК составила 96,7% [29]. Результаты изучения эффективности фентиконазола в виде 2% влагалищного крема при остром ВВК у 30 женщин репродуктивного возраста, проведенного Л.С. Логутовой и соавт., также продемонстрировали клиническое и этиологическое выздоровление у 96,7% [30].
Эффективность терапии через 3 месяца после лечения у больных из группы сравнения (без СПКЯ) оставалась высокой и составила 90%, тогда как в основной группе (у женщин с СПКЯ) – достоверно снизилась до 71,4% (р<0,05). Жалобы на выделения, жжение и зуд возобновились у 10 (28,6%) женщин с СПКЯ. На рис. 2 представлены данные по элиминации Candida albicans, выявляемых культуральным методом в обеих группах больных ВВК. Эффективность терапии фентиконазолом у женщин с тяжелым течением острого ВВК отображена на рис. 3.
По данным литературы, ВВК рецидивирует у 30–60% больных в течение 3–6 месяцев после лечения [1–10, 21]. В нашем исследовании частота рецидивов ВВК у женщин с СПКЯ прямо пропорционально (r=0,60; р<0,001) зависела от наличия нарушений углеводного обмена по типу НТГ и ИР (r=0,50; р<0,01). Почти у всех женщин с обострением ВВК была диагностирована НТГ. Кроме того, индекс ИР НОМА-IR более 2,7 был у 7 из 10 женщин с рецидивом ВВК. Принято считать, что нарушения углеводного обмена связаны с рецидивированием кандидозной инфекции [2, 3, 8, 31]. У женщин с СПКЯ и избыточной массой тела и/или ожирением достоверно чаще (r=0,77; р<0,001) рецидивировал ВВК. У всех женщин с обострением ВВК и СПКЯ имелась избыточная масса тела или ожирение. ИМТ в среднем составил 29,9±2,4 кг/м² у больных с рецидивом ВВК. Выявленные положительные корреляции между ИМТ и уровнем инсулина в крови натощак, между ИМТ и индексом НОМА-IR указывают на роль ИР и гиперинсулинемии в развитии ожирения. Таким образом, рецидивирование ВВК у больных с СПКЯ прямо пропорционально зависело от выраженности метаболических нарушений. Кроме того, у женщин с гиперандрогенией (фенотипы А, В, С) достоверно чаще (r=0,40; р<0,01) возникало обострение ВВК. Выявленная зависимость (r=0,56; р<0,05) между метаболическими нарушениями и гиперандрогенемией у больных СПКЯ в нашем исследовании согласуется с данными ранее проведенных исследований о роли ИР и гиперинсулинемии в гиперсекреции андрогенов яичниками [32]. Кроме того, выявлена прямая (r=0,44; p<0,05) зависимость между частотой рецидива ВВК и нарушениями менструального цикла (опсоменореей). Полученные данные подтверждают роль нарушений, ассоциированных с гормональной функцией яичников, в патогенезе рецидивирования ВВК [31].
Применение фентиконазола интравагинально в дозе 600 мг дважды с интервалом в 3 дня для лечения острого ВВК с тяжелым течением сопровождается быстрой элиминацией дрожжеподобных грибов рода Сandida albicans и снижает частоту рецидивов [22, 23, 26–28, 33]. Результаты рандомизированного многоцентрового исследования, проведенного В.Е. Радзинским и соавт. (2013), показали высокую эффективность обоих режимов приема фентиконазола (Ломексина) при лечении ВВК (93,9 и 87,9%). Однако микробиологическая эффективность лечения, эффективность лечения при субъективной оценке пациенткой и полное излечение при объективной оценке врачом достоверно чаще были зарегистрированы при применении Ломексина в дозе 1200 мг (600 мг дважды через 3 дня) по сравнению с однократной дозой 600 мг интравагинально [33]. В работе Sanguinetti M. и соавт. (2019) изучалась активность фентиконазола в отношении 318 изолятов Candida in vitro [34]. При концентрациях, равных 4×MIC, фентиконазол достигал 99,9% конечной точки элиминации C. albicans к 17-му часу воздействия на возбудителя ВВК в чистой культуре. В концентрациях, равных 8×MIC, фентиконазол достигал конечной точки эрадикации возбудителя Candida glabrata и Candida tropicalis к ~19 и ~20-му часам соответственно. При концентрациях, равных 2×MIC, фентиконазолу требовалось ~20 часов, чтобы достичь вышеуказанной конечной точки против C. albicans в смешанной культуре с S. aureus, S. agalactiae или E. coli, и ~17 часов – против C. albicans в чистой культуре. Авторы показали, что указанные дозы воздействия фентиконазола способствуют элиминации C. albicans при интравагинальном применении препарата у пациенток с ВВК в указанные временные периоды.
Благодаря воздействию фентиконазола, препарат Ломексин способствует блокированию механизма прикрепления патогенных бактерий, оказывает антиадгезивное действие, предотвращая адгезию ассоциированных дрожжеподобных грибов рода Сandida с бактериями и препятствует образованию биопленок.
Заключение
Применение в терапии острого ВВК интравагинального препарата Ломексин в дозе 600 мг (дважды с интервалом в 3 дня) способствовало быстрому купированию тяжелых проявлений ВВК у 95,4% больных в течение первых дней лечения. Высокая эффективность терапии ВВК сохранялась у 81,9% женщин через 1 месяц от начала лечения. Эффективность терапии через 3 месяца после лечения в целом оставалась высокой и составила 80%; при этом у больных из группы сравнения (без СПКЯ) отсутствие рецидива заболевания было у 90% женщин, тогда как в основной группе (у женщин с СПКЯ) обострения ВВК не выявлено у 71,4% женщин. Рецидивирование ВВК через 3 месяца после лечения у 28,6% женщин с СПКЯ было связано с наличием метаболических нарушений (избыточная масса тела, НТГ, ИР), гиперандрогенией и ановуляцией, характерных для гиперандрогенных фенотипов СПКЯ (А, В, С). Предотвращение рецидивов ВВК у женщин с СПКЯ связано с коррекцией основных метаболических изменений, преодолением ИР, восстановлением овуляторного цикла. В случае обострения ВВК у этой группы пациенток рекомендуется использовать фентиконазол в дозе 600 мг дважды с интервалом в 3 дня. Таким образом, фентиконазол может быть рекомендован как препарат первого выбора для лечения острого ВВК у женщин репродуктивного возраста.
