Продолжающаяся вспышка новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19, вызванная вирусным патогеном SARS-CoV-2, представляет собой глобальную проблему для общественного здравоохранения [1]. Под влиянием пандемии НКИ COVID-19 в акушерско-гинекологической службе произошли существенные изменения, которые не могли не повлиять на качество оказания медицинской помощи: перераспределение, самоизоляция и заболеваемость медицинских работников, реализация мер социального дистанцирования для персонала и пациентов, ограничение оказания плановой помощи, консультирование по телефону, развитие телемедицинских технологий, более широкое использование амбулаторной помощи [2].
Несмотря на накопленные данные, вопрос тактики у беременных с НКИ остается нерешенным, многие аспекты дискутабельны, и в каждой стране есть свои особенности принятых алгоритмов ведения беременности, родов и послеродового периода у таких пациенток [3].
Вследствие физиологических изменений кардиореспираторной и иммунной систем беременность обычно рассматривается как состояние с высокой восприимчивостью к вирусным инфекциям, особенно тем, которые влияют на дыхательную систему, таким как SARS-CoV-2. Смещение диафрагмы беременной маткой, ограничение ее экскурсии, снижение резервного объема выдоха и другие изменения приводят к снижению функциональной остаточной емкости легких на 20–30%, что делает беременную женщину более склонной к гипоксии. Перечисленные изменения впоследствии компенсируются увеличением дыхательного объема и развитием гипервентиляции [4].
С иммунологической точки зрения беременность характеризуется сильным ответом первой линии на вирусные патогены, опосредованным эффективной активацией клеток естественных киллеров (NK-клеток) и моноцитов. Но когда преодолен первый барьер, вторая линия защиты оказывается дефектной вследствие ослабления клеточноопосредованного иммунитета Th1 и физиологического перехода к Th2, что способствует общей повышенной инфекционной заболеваемости от внутриклеточных патогенов [5].
Все эти факторы, вероятно, должны соответствовать повышенной заболеваемости и смертности беременных женщин, инфицированных SARS-CoV-2, но этот предположительно более высокий риск во многих научных публикациях не был подтвержден. Напротив, у беременных с пневмонией SARS-CoV-2 прогрессирование воспалительного процесса в легких в сторону обширного повреждения тканей и развития острого респираторного дистресс-синдрома наблюдается реже, чем у пациенток вне беременности [6].
Во время предшествующих пандемий, таких как SARS, MERS и H1N1, беременные были более восприимчивы и имели более высокие уровни смертности, чем сообщалось в общей популяции. В частности, зарегистрированные уровни смертности среди беременных женщин составляли около 18% – от SARS-CoV, 25% – от MERS и 5% – от H1N1, в то время как тяжелые заболевания, требующие искусственной вентиляции легких (ИВЛ), встречались в 25, 41 и 19% случаев соответственно. Беременные с SARS-CoV более длительно пребывали в стационаре, были более склонны к развитию почечной недостаточности, сепсиса и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, с большей вероятностью требовали госпитализации в отделение интенсивной терапии; 40% беременных женщин нуждались в ИВЛ по сравнению с 13% небеременных пациенток (P=0,07), беременные также значительно чаще умирали (P=0,01) [7].
Аналогичным образом, в случае сезонного гриппа, все беременные женщины (независимо от наличия сопутствующих заболеваний) имеют в 18 раз более высокий риск госпитализации по сравнению с небеременными сопоставимого возраста и состояния здоровья. В свете этих наблюдений ВОЗ определила, что беременные женщины подвержены повышенному риску тяжелых исходов вирусных инфекций [8].
Таким образом, несмотря на сходство последовательности РНК около 79% с SARS-CoV и 59% с MERS-CoV, новая инфекция SARS-CoV-2, по-видимому, имеет более доброкачественное клиническое течение при поражении беременных женщин [7].
Согласно имеющимся данным, течение беременности у пациенток с НКИ COVID-19, по мнению разных авторов, различается. Так, исследования в Китае, Италии и ряд исследований в США утверждают, что течение НКИ COVID-19 у беременных не отличается от такового в общей популяции [9].
Систематический обзор, проведенный Liu D., включавший 108 беременных, показал повышение риска тяжелого течения заболевания у беременных с COVID-19 [10]. По данным агентства общественного здравоохранения Швеции, риск госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) у беременных и родильниц с лабораторно подтвержденным SARS-CoV-2 выше, чем у небеременных того же возраста [11]. Согласно Pierce-Williams R.A.M., из 64 беременных, госпитализированных с COVID-19 в 12 учреждений США в период с 5 марта по 20 апреля 2020 г., 69% имели тяжелую и 31% – критическую форму заболевания. Следует отметить, что среди этих женщин были пациентки с хроническими заболеваниями: 25% женщин страдали заболеваниями легких, 17% имели заболевание сердца. Зарегистрирован 1 случай остановки сердца у матери, но не было случаев кардиомиопатии или материнской смерти [12].
Данные по Российской Федерации в настоящее время ограничены. По результатам Артымук Н.В. и соавт., доля беременных среди заболевших НКИ COVID-19 в Сибирском и Дальневосточном федеральном округах составила 0,82%. Пневмония была зарегистрирована у 28,4%, однако течение инфекции было более легким, чем в общей популяции больных: тяжелая форма НКИ диагностирована у 3,6% женщин, в ОРИТ госпитализированы 1,9% пациентов, необходимость в ИВЛ была у 0,6% женщин. Случаев материнской и перинатальной смертности на момент публикации зарегистрировано не было [13, 14].
Среди беременных следует выделять группы с наиболее высоким риском развития тяжелых форм COVID-19. К ним относятся пациентки с хроническими заболеваниями легких, сердечно-сосудистой системы, с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, иммуносупрессией, ожирением (индекс массы тела >40 кг/м2). Также в группу высокого риска относят женщин с хронической болезнью почек, заболеваниями печени и имеющих антифосфолипидный синдром [15, 16].
По данным литературы, среди симптомов НКИ COVID-19 у беременных превалируют лихорадка и кашель. Кроме того, отмечены следующие симптомы: усталость, диарея, одышка, боль в горле и миалгия [17].
В систематическом обзоре Gao Y.J. (n=236) анализ подгрупп показал, что по сравнению с небеременными у беременных с НКИ COVID-19 частота лихорадки (беременные – 51%; небеременные – 91%; P<0,00001) и кашля (беременные – 31%; небеременные – 67%; P<0,0001) была значительно ниже [18].
По данным Lu Zhang, результаты компьютерной томографии (КТ) легких у беременных с COVID-19 выявили 9 случаев (50%) односторонней пневмонии, 6 случаев (33%) двусторонней пневмонии и 2 случая (11%) легочной инфекции, которая была сопряжена с плевральным выпотом. Изменений по данным КТ не выявлено только у одной пациентки. КТ грудной клетки, проведенная 17 беременным женщинам, в основном соответствовала характеристикам изображения типичных пациентов с COVID-19. У большинства беременных из симптомов были: лихорадка, кашель, боль в горле, быстрая утомляемость, стеснение в груди или одышка, диарея и насморк. Из лабораторных данных выявлены лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитопения и повышенный уровень С-реактивного белка [19].
Описание серии 116 случаев, проведенное Yan J., показало, что только 6 пациентов потребовали госпитализации в ОРИТ, у остальных не было симптомов пневмонии или они имели легкую форму заболевания [20]. В двух случаях описана кардиомиопатия, связанная с COVID-19 [21].
Характерными осложнениями беременности для пациенток с COVID-19 являются: преждевременные роды (21,3–39%), дистресс плода (10,7%), задержка развития плода (10%) и выкидыш (2%) [22]. Метаанализ Mascio D.D., включавший 79 беременных, также показал, что НКИ COVID-19 была связана с относительно более высоким уровнем преждевременных родов, кесарева сечения и перинатальной смерти [23].
Патогенез указанных осложнений беременности может быть вполне объясним. Во-первых, длительное течение дыхательной недостаточности у беременной с SARS-CoV-2 увеличивает риск задержки внутриутробного развития плода из-за материнской гипоксии, которая приводит к высвобождению мощных вазоконстрикторов (эндотелин-1 и индуцируемый гипоксией фактор – HIF-1). Все это приводит к гипоперфузии плаценты и снижению доставки кислорода к плоду. Во-вторых, имеется прямая связь инфекции у матери с преждевременными родами. Развивается внутриматочный инфекционный процесс с запуском иммунного ответа, повышенной продукцией многообразия цитокинов, простагландинов и металлопротеиназ, которые способны вызвать маточную активность, созревание шейки матки, разрыв околоплодных оболочек, способствуя развитию преждевременных родов [24]. Окончательно не установлено, вызывает ли SARS-Cov-2 нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, однако предрасположенность к тромбозам в системе мать-плацента-плод в серии случаев (n=20) связывают именно с инфекцией COVID-19 у матери. Тем не менее авторы указывают, что все зарегистрированные в исследовании изменения имели легкую степень тяжести [25].
В статье Gao Y.J. также показано, что частота преждевременных родов была выше у пациенток с НКИ COVID-19. Уровень преждевременных родов у здоровых и не инфицированных каким-либо вирусом женщин во всем мире составляет около 11%, что ниже результата, приведенного в этой публикации, который составил 23% у пациенток с НКИ COVID-19 [18].
Возможная причина более высокого показателя преждевременных родов заключается, вероятно, в том, что большинство акушеров-гинекологов выбирают более раннее родоразрешение путем кесарева сечения, чтобы избежать продолжительных родов, которые могут усугубить течение COVID-19 у беременных и повысить риск заражения медицинского персонала [26].
Остается нерешенным вопрос возможности вертикальной передачи НКИ COVID-19. Зарегистрированные случаи инфицирования НКИ COVID-19 были приписаны контакту новорожденного с больной матерью или медицинским персоналом, обеспечивающим уход [27, 28].
По данным Центра США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), вертикальная передача НКИ COVID-19 от матери к ребенку во время беременности маловероятна. В одном из обзоров литературы неонатальная инфекция диагностирована у четырех новорожденных (n=71) в течение 48 ч, что также приписывали контакту уже после рождения ребенка. Большинство исследований показали отрицательные тесты на наличие SARS-CoV-2 в амниотической жидкости, пуповинной крови, грудном молоке и вагинальном отделяемом, полученных от инфицированных COVID-19 пациенток [29–31]. В работе Rudiger, напротив, обнаружена РНК SARS-CoV-2 в образцах молока матери; присутствие РНК было в течение 4 дней после родов. Обнаружение вирусной РНК в молоке матери совпало с легкими симптомами COVID-19 у пациентки [32]. В недавнем исследовании сообщалось о новорожденном с повышенным уровнем антител IgM к SARS-CoV-2, рожденном пациенткой с НКИ COVID-19, что однозначно не может исключить вертикальный путь передачи [33].
В метаанализе и систематическом обзоре Kotlyar A., включавшем 936 новорожденных от матерей, инфицированных COVID-19, у 27 был положительный мазок из носоглотки на вирусную РНК SARS-CoV-2. Тестирование вирусной РНК SARS-CoV-2 в пуповинной крови новорожденных было положительным в 2,9% (1/34) образцов, 7,7% (2/26) образцов плаценты, 0% (0/51) амниотической жидкости, 0% (0/17) образцов мочи и 9,7% (3/31) фекальных/ректальных мазков. Серологический анализ был положительным у 3 из 82 новорожденных (3,7%; на основании наличия IgM) [34].
Из зарегистрированных неонатальных осложнений у новорожденных от НКИ COVID-19 инфицированных матерей выделяют мертворождение (1,2%), неонатальную смерть (1,2%), низкую массу тела при рождении <2500 г (5,3%) и асфиксию новорожденного (1,2%) [22].
В литературе имеются сообщения о случаях неонатальной смертности [35, 36]. По данным систематического обзора Juan J., включившего 324 беременных с НКИ, в непоследовательной серии случаев было описано 4 случая внутриутробной смерти плода (одна при беременности двойней) и 2 случая смерти новорожденных (многоплодная беременность). В отчетах о случаях были зарегистрированы две материнские смерти, одна неонатальная смерть и два случая неонатальной инфекции SARS-CoV-2 [37].
В серии случаев из Ирана были выявлены 9 беременных с тяжелым течением COVID-19. На момент составления отчета 7 из 9 женщин погибли, одна из 9 оставалась в критическом состоянии на ИВЛ и одна из 9 выздоровела после продолжительной госпитализации [38].
В работе Nayak A.H. (Индия) проанализированы исходы беременности у 141 пациентки с положительным тестом на COVID-19. Среди них было зарегистрировано 3 случая материнской смертности: первый случай после преждевременных родов в 35 недель у пациентки с сепсисом и гепатитом; одна пациентка была направлена в клинику на 2-й день после нормальных родов с тяжелой анемией, пневмонией, кардиогенным шоком, HELLP-синдромом, и еще у одна пациентка поступила после кесарева сечения с сепсисом и острым повреждением почек [39].
Окончательно не решенными являются вопросы диагностики и лечения НКИ COVID-19 у беременных. Ультразвуковое исследование (УЗИ) легких обладает чувствительностью и специфичностью более 90% и позволяет быстро оценить состояние легких у беременных с подтвержденным/вероятным случаем COVID-19. Программе «быстрого обучения УЗИ легких» обучают, в том числе, и акушеров-гинекологов, которые работают с такими пациентками. Однако УЗИ не отменяет КТ и используется в качестве экстренной предварительной оценки состояния легочной ткани. КТ является основным методом для выявления вирусных пневмоний. При проведении КТ необходимо получить информированное добровольное согласие и использовать специальные средства защиты от облучения. В случае невозможности проведения КТ выполняется рентгенография органов грудной клетки [16, 22, 40].
Установлено, что у беременных имеет место высокая частота сердечно-сосудистых осложнений при НКИ, в том числе развитие кардиомиопатии. Поэтому рекомендуется проводить эхокардиографию пациенткам с COVID-19-ассоциированной пневмонией [21, 22].
Из этиотропных препаратов в лечении заболевания используются хлорохин и гидроксихлорохин. Данные клинических испытаний подтвердили ингибирующее действие хлорохина на ВИЧ/СПИД, MERS-CoV, SARS-CoV и другие вирусы. Несмотря на то что хлорохин классифицируется как класс C в классификации FDA для беременных, влияние этого препарата на беременность оказалось умеренным. Он безопасен во всех триместрах беременности без повышения частоты пороков и нежелательного влияния на плод. Решение о назначении гидроксихлорохина беременным, роженицам и родильницам принимается в каждом конкретном случае индивидуально междисциплинарной врачебной комиссией, при условии, что ожидаемая польза от препарата превосходит риск от его применения. В случае его назначения следует помнить о кардиотоксичности данного препарата, что требует мониторинга ЭКГ (оценивается продолжительность интервала Q–T) [41].
В одном широко цитируемом французском нерандомизированном обсервационном исследовании, проведенном Gautret et al., у пациентов, случайно получавших азитромицин в дополнение к гидроксихлорохину, наблюдалось значительное снижение носительства вируса [42]. Такое сочетание также было использовано у беременных с тяжелым течением НКИ COVID-19 с хорошим терапевтическим эффектом [43].
В отечественных временных клинических рекомендациях допускается возможность применения комбинированного препарата, включающего лопинавир и ритонавир, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода в случаях лечения пациенток с тяжелым и крайне тяжелым течением НКИ COVID-19.
Помимо этиотропного лечения, проводится симптоматическое и патогенетическое лечение. Препараты из группы ингибиторов интерлейкина-6 при беременности противопоказаны, поэтому в патогенетическом лечении используют регидратацию (пероральная при легком/среднетяжелом течении, при тяжелом течении – инфузионная терапия) и препараты для тромбопрофилактики. В случае присоединения бактериальной инфекции проводится антибактериальная терапия; к использованию из всего спектра антибактериальных препаратов у беременных противопоказаны три группы: тетрациклины, фторхинолоны и сульфаниламиды. Вопрос об их назначении может быть решен в послеродовом периоде [22].
Основным показанием для прерывания беременности в ранние сроки является тяжелое состояние беременной на фоне отсутствия эффекта от проводимой терапии COVID-19. При тяжелом и среднетяжелом течении заболевания до 12 недель гестации в связи с высоким риском перинатальных осложнений, связанных как с опосредованным воздействием вирусной инфекции (гипертермия), так и с эмбриотоксичным действием лекарственных препаратов, возможно прерывание беременности после излечения инфекционного процесса. При отказе пациентки от прерывания беременности необходима биопсия ворсин хориона или плаценты до 12–14 недель или амниоцентез с 16 недель гестации для выявления хромосомных аномалий плода, которые проводятся по желанию женщины. При легком течении COVID-19 до 12 недель гестации, в связи с недоказанным отрицательным влиянием на плод, возможно пролонгирование беременности до доношенного срока [15, 22].
В настоящее время нет доказательств того, что при НКИ COVID-19 один способ родоразрешения лучше другого. Научные сообщества пришли к выводу, что COVID-19 не является противопоказанием для вагинальных родов; способ родоразрешения не должен зависеть от наличия COVID-19 в случае отсутствия показаний для срочного вмешательства [15, 23].
Однако известно, что вагинальные роды могут повысить риск заражения и инфицирования медицинского персонала. Вопрос о родоразрешении, как правило, решается коллегиально, исходя из конкретной клинической ситуации.
В исследовании, проведенном Capobianco G., большинство пациенток (66,7–100%) с НКИ COVID-19 были родоразрешены операцией кесарева сечения по различным показаниям [44]. В обзоре Ashraf M.A. (n=90) было показано, что инфекция COVID-19 во многих случаях считалась показанием к выбору тактики родоразрешения в пользу кесарева сечения из-за неопределенности риска вертикальной передачи и для снижения внутрибрюшного давления на диафрагму [45].
При вероятном или подтвержденном случаях COVID-19 предпочтительнее, чтобы роды проходили в изолированном помещении с отрицательным давлением (родильный зал/операционная). Согласно отечественным рекомендациям, партнерские роды должны быть запрещены [22]. Однако, согласно рекомендациям других профессиональных сообществ, в том числе Королевского колледжа акушеров и гинекологов Великобритании (RCOG), женщинам следует оказывать поддержку и поощрять присутствие с ними партнеров на родах при их желании, если только роды не происходят под общей анестезией, а также в соответствии с местной политикой медицинского учреждения или национальными рекомендациями [46]. В родильном зале не проводятся следующие манипуляции: отсроченное пережатие пуповины, контакт «кожа-к-коже» и прикладывание к груди. В остальном помощь новорожденному оказывается по стандартным протоколам. В случае положительного теста на коронавирус, согласно текущим рекомендациям Российской Федерации, мать и ребенок находятся раздельно до получения двукратного отрицательного теста на наличие РНК SARS-CoV-2 как у матери, так и у ребенка [22].
В вопросе грудного вскармливания мнения различных экспертных организаций в разных странах разделились. Согласно рекомендациям Американской академии педиатрии, CDC и консенсуса китайских экспертов, рекомендуется изолировать новорожденного сразу после родов, кормить младенца смесью или сцеженным грудным молоком и избегать контактов с матерью в течение 14 или как минимум 7 дней с момента появления симптомов. Перечисленные меры противоречат рекомендациям ВОЗ, RCOG, а также рекомендациям Союза европейских неонатальных и перинатальных обществ, которые выступают за содействие грудному вскармливанию и установлению отношений между матерью и младенцем после родов. Согласно их мнению, грудное молоко матери при COVID-19 не может считаться средством передачи, как и при других известных респираторных вирусных инфекциях. Если общее состояние здоровья матери препятствует грудному вскармливанию, женщину следует поощрять и поддерживать в том, чтобы проводить сцеживание грудного молока и кормление им ребенка. Мать с COVID-19(+) должна соблюдать гигиенические меры (мытье рук, хирургическая маска) для снижения возможной передачи инфекции новорожденному [47]. Кроме того, RCOG считает, что разлучение матери и новорожденного должно быть оправдано либо плохим состоянием здоровья матери, либо необходимостью обеспечить лечение новорожденного. В любом случае следует рекомендовать грудное вскармливание, учитывая, что связанные с этим преимущества для новорожденных перевешивают потенциальные риски [46].
Данные по восстановлению беременных, перенесших COVID-19, ограничены. В проведении реабилитации нуждаются все женщины, перенесшие тяжелую форму COVID-19, что связано с последствиями вентиляционной поддержки, длительной иммобилизации и постельного режима. Эти последствия могут включать: нарушение функции легких, физическую и мышечную слабость, делирий и другие когнитивные нарушения, нарушения глотания и общения, психические расстройства [48].
Заключение
В настоящее время можно сделать заключение о том, что, по-видимому, беременность и роды не усугубляют течение НКИ COVID-19. Однако существуют риски некоторых осложнений беременности, а также неонатальных осложнений как во время беременности, так и в отдаленные сроки после перенесенного НКИ COVID-19, особенно его тяжелых форм. Кроме того, беременные с этим заболеванием должны быть под тщательным наблюдением, так как возможно внезапное развитие критического состояния на фоне стабильного течения заболевания. Убедительные данные о возможности вертикального пути передачи COVID-19 отсутствуют, но этот вопрос требует дальнейшего изучения, так же, как и вопросы реабилитации беременных, перенесших НКИ COVID-19.
