Experience with different cholecalciferol dosing regimens to achieve adequate levels in patients with reproductive dysfunction

Chikh E.V., Tikhomirov S.V., Zaitseva T.A., Segedina E.M., Treivish L.S.

1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 2 Ecopark Medical Center, Novosibirsk, Russia; 3 Mother and Baby Group Companies, Krasnoyarsk Center for Reproductive Medicine, Krasnoyarsk, Russia; 4 Serdolik (Carnelian) Medical Center, Novosibirsk, Russia; 5 Mother and Baby Group Companies, AO “Avicenna” Medical Center, Novosibirsk, Russia;
Objective. To study the time course of changes in the serum level of 25(OH)D in the use of different doses of cholecalciferol as chewable tablets dispersed in the mouth (the dietary supplement (DS) Ultra-D Vitamin D3).
Subjects and methods. A total of 125 reproductive-aged patients took cholecalciferol as chewable tablets dispersed in the mouth (DS Ultra-D Vitamin D3). Groups 1, 2, and 3 received DS Ultra-D Vitamin D3 in daily doses of 4.000, 5.000, and 6.000 IU, respectively. The use duration was 8 weeks. 25(OH)D was determined by a chemiluminescent microparticle immunoassay.
Results. When the chewable tablets were used in a daily dose of 4.000 IU, the vitamin D levels above 30 ng/ml were achieved in 100% of patients; M ± s 45.75 ± 7.84 ng/ml; the dynamics was 123 Δ%. When the chewable tablets were given in daily dose of 5.000 and 6.000 IU, the vitamin D level above 30 ng/ml was achieved in 93.5 and 96.8% of the patients, respectively; its mean concentrations for the group were 36.86 ± 6.03 and
40.64 ± 4.95 ng/ml, respectively; the dynamics was 103 and 116.5 Δ%.
Conclusion. The 8-week use of cholecalciferol at a daily dose of 4,000 IU as chewable tablets dispersed in the mouth is sufficient to achieve an adequate vitamin D level.

Keywords

vitamin D
adequate level
dose
chewable tablets

Роль дефицита витамина Д как фактора, негативно влияющего на репродуктивное здоровье женщин и формирование гинекологических заболеваний широко обсуждается в литературе [1].

Согласно данным исследований, среди женщин с субфертильностью и бесплодием дефицит витамина Д встречается в 59% случаев, в то время как среди беременных группы контроля дефицит витамина Д составил 40,4%. Важность устранения дефицита витамина Д в предгравидарный период у женщин признается большинством исследователей [2]. При использовании вспомогательных репродуктивных технологий беременность в полтора раза чаще наступает в группе женщин с достаточным уровнем витамина Д: 52,5%, по сравнению с 34,7% в группе женщин с недостаточным уровнем витамина Д [3].

Опубликованные метаанализы показали, что низкие уровни 25(OH)Д (менее 20 нг/мл) коррелировали с низкой частотой родов после прохождения процедуры ЭКО (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61–0,93) [4, 5].

Витамин Д изменяет экспрессию генов, участвующих в стероидогенезе в клетках гранулезы и развитии фолликулов. В ряде исследований продемонстрировано, что более высокие уровни 25(OH)Д в фолликулярной жидкости коррелируют с эффективностью ЭКО [6].

Для успешного проведения процедуры ЭКО рекомендуется в процессе подготовки достигать уровня витамина Д в сыворотке крови не менее 30 нг/мл [7].

Вопрос о выборе дозы, лекарственной формы препарата и длительности применения препаратов холекальциферола в терапевтической дозировке у пациенток с нарушенной репродуктивной функцией остается не изученным и не регламентируется клиническими протоколами. Нами проведен анализ динамики уровня витамина Д в сыворотке крови пациентов на фоне применения различных суточных доз холекальциферола при подготовке к реализации репродуктивной функции, в том числе с помощью ЭКО с целью определения оптимального режима дозирования.

Материал и методы исследования

Проведен анализ динамики уровня витамина Д в плазме крови 125 пациентов с нарушением репродуктивной функции. Пациентам назначалась различная суточная доза витамина Д в форме жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта (БАД Ультра-Д Витамин Д3, производитель \Орион Фарма, Финляндия). В исследование включено 125 пациентов в возрасте от 18 до 44 лет (средний возраст составил 35,1±9,3 лет), которые наблюдались в следующих клиниках: Экопарк г. Новосибирск (58 пациентов (46,4%); Красноярский центр репродуктивной медицины г. Красноярск (33 пациента (26,4%); Авиценна г. Новосибирск (20 пациентов (16%); Сердолик г. Новосибирск (14 пациентов (11,2%).

Проведен анализ лабораторных данных пациентов, принимавших холекальциферол в последний месяц осени, зимние месяцы и первый месяц весны. Все пациенты проживали на территории, расположенной в северных широтах выше 35 параллели, где в связи с более острым углом падения солнечных лучей и их рассеиванием в атмосфере в период с ноября по март кожа практически не вырабатывает витамин Д, вне зависимости от времени, которое проводится человеком на солнце (9).

Определение витамина Д в сыворотке крови проводили методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах (ИХА) (аппарат Architect 2000 (производитель Abbot, CША) в следующих лабораториях г. Новосибирска: INVITRO, ДНК диагностика, лаборатория группы компаний Мать и дитя. Результаты измерения интерпретировались следующим образом: <10 нг/мл – выраженный дефицит; <20 нг/мл – дефицит; 20–30 нг/мл – недостаточность; 30–100 нг/мл – адекватный уровень. Целевые значения при коррекции дефицита витамина Д – 30–60 нг/мл [8, 9]. БАД Ультра-Д Витамин Д3 жевательные таблетки, 1 таблетка содержит 25 мкг (1000 МЕ) холекальциферола. БАД Ультра-Д Витамин Д3 применялся в суточной дозе 4000 МЕ, 5000 МЕ и 6000 МЕ в течение 8 недель. Пациенты были разделены на группы следующим образом: 1-я группа пациентов (n=61) применяла добавку в суточной дозе 4000 МЕ в течение 8 недель; 2-я группа пациентов (n=33) применяла витамин Д в суточной дозе 5000 МЕ в течение 8 недель; 3-я группа пациентов (n=31) применяла витамин Д в суточной дозе 6000 МЕ в течение 8 недель. Распределение наблюдаемых пациентов, принимающих различные суточные дозы холекальциферола, по медицинским центрам представлено в таблице 1.

Все пациенты, включенные в исследование, не имели заболеваний и состояний, сопровождающихся нарушением всасывания. Контроль содержания витамина Д в форме 25(ОН)Д в сыворотке обследуемых осуществляли до начала приема и по окончании курса приема холекальциферола. Согласно результатам лабораторного исследования, ни один из пациентов, включенных в исследование, не имел адекватной обеспеченности витамином Д. До назначения холекальциферола выраженный дефицит витамина Д (<10 нг/мл) был диагностирован у 5 (4%) пациентов; дефицит (<20 нг/мл) у 51 (40,8%) пациентов; недостаточность (20–30 нг/мл) – у 69 пациентов (55,2%) (рис. 1).

Результаты исследования

В 1-й группе пациентов выраженный дефицит витамина Д при обследовании выявлен у 2 (3,27%) пациентов; дефицит у 26 пациентов (42,6%); недо­статочность – у 33 пациентов (54,09%). В среднем по группе уровень витамина Д в сыворотке крови составил 20,56±35 нг/мл.

При назначении пациентам Ультра-Д в дозе 4000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина Д достигнут у 59 пациентов (96,72%). У 2 (3,27%) пациентов уровень витамина Д в крови составил более 60 нг/мл (соответственно 64,5 нг/мл и 60,4 нг/мл). Высокие концентрации в данном случае, вероятнее всего, связаны с малым объемом распределения (масса тела за пределами требуемого показателя по весо-ростовому индексу Кетле> -15%). В среднем по группе после приема Ультра-Д содержание витамина Д в сыворотке составило 45,75±7,84 нг/мл, что статистически значимо превысило исходный уровень (р=0,03).

В этой группе пациентов выявлено максимальное в среднем по группе увеличение уровня витамина Д в сыворотке на фоне приема холекальциферола – 123Δ% (табл. 2).

Во 2-й группе пациентов выраженный дефицит витамина Д при обследовании выявлен у 1 (3,03%) пациента; дефицит у 13 пациентов (39,4%); недостаточность у 19 пациентов (57,6%). В среднем по группе уровень витамина Д в сыворотке крови исходно составил 18,16±4,73 нг/мл. При назначении пациентам Ультра-Д в дозе 5000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина Д достигнут у 31 пациента (93,9%), у 2 пациентов (6,06%) сохранилась недостаточность витамина Д. В среднем по группе после приема холекальциферола содержание витамина Д в сыворотке составило 36,85±6,03 нг/мл, что статистически значимо превысило исходный уровень (р=0,04). В этой группе пациентов увеличение уровня витамина Д в сыворотке на фоне приема холекальциферола составило 103Δ%.

В 3-й группе пациентов выраженный дефицит витамина Д при обследовании выявлен у 2 (6,4%) пациентов; дефицит у 12 пациентов (38,7%); недостаточность у 17 пациентов (54,8%). В среднем по группе уровень витамина Д в сыворотке крови исходно составил 18,77±3,91 нг/мл. При назначении пациентам Ультра-Д в дозе 6 000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина Д достигнут у 30 пациентов (96,9%), у 1 пациента (3,02%) сохранилась недостаточность витамина Д. В среднем по группе после приема Ультра-Д значение витамина Д в сыворотке составило 40,64±4,95 нг/мл, что статистически значимо превысило исходный уровень (р=0,03). В этой группе пациентов увеличение уровня витамина Д в сыворотке на фоне приема холекальциферола составило 116,5Δ%.

Обсуждение полученных результатов

Низкое содержание витамина Д в традиционных для населения страны продуктах питания с одной стороны, рекомендации по уменьшению времени инсоляции и использованию солнцезащитных кремов с другой стороны предрасполагают к снижению обеспеченности населения витамином Д. Беременные и кормящие женщины, принимающие пренатальные витаминные комплексы и препараты кальция все равно остаются в зоне риска дефицита витамина Д [9, 10].

Общепризнанным является факт того, что сывороточная концентрация 25(ОН)Д – наиболее адекватный показатель статуса витамина Д, поскольку является транспортной формой данного витамина и отражает суммарное количество витамина Д, производимого в коже и получаемого извне [9]. На сегодняшний день, несмотря на то, что Федеральные клинические рекомендации предусматривают контроль динамики уровня витамина Д на фоне проводимой терапии, в отечественной литературе нет опубликованных данных лабораторного контроля эффективности используемых форм выпуска и режимов дозирования холекальциферола. Результаты фармакокинетических исследований мицелярных форм витамина Д представлены исследованиями 90-х годов прошлого века (11). Данные сравнительной биодоступности различных лекарственных форм отсутствуют, что в ряде случаев приводит к назначению неоправданно высоких доз витамина Д. Кроме того, при приеме традиционных форм холекальциферола в виде раствора (капли для приема внутрь) на количество вещества, поступающего в системный кровоток, влияет эффект первого прохождения через печень и продукция желчных кислот. Самостоятельное отсчитывание пациентом рекомендуемого количества капель вносит субъективный компонент в режим дозирования.

Результаты проведенного исследования применения холекальциферола в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта, в суточной дозе 4000 МЕ; 5000 МЕ и 6000 МЕ в течение 8 недель показали, что наименьшая из применяемых дозировок обеспечила достижение адекватного уровня витамина Д в сыворотке крови всем наблюдаемым пациентам (рис. 2), при этом средние по группе значения концентраций 25(ОН)Д при назначении холекальциферола в различной суточной дозе не имели статистически значимых различий.

Известным является факт того, что скорость всасывания и величина абсорбции определяются не только свойствами действующего вещества, например, растворимостью, но и интенсивностью кровотока в месте всасывания. Слизистая оболочка полости рта отличается обильным кровоснабжением, непосредственно связанным с системным кровотоком.

В связи с чем, перспективным представляется применение витамина Д, произведенного в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта. Данный путь всасывания, позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень, что повышает в данном случае биодоступность холекальциферола и приводит к достижению адекватного уровня в сыворотке крови при использовании более низких доз.

Заключение

Анализ результатов проведенного исследования продемонстрировал, что назначение холекальциферола в дозе 4000 МЕ в течение 8 недель пациентам с нарушенной репродуктивной функцией в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта, является достаточным для достижения в сыворотке крови адекватного уровня витамина Д.

References

  1. Colonese F., Laganà A.S., Colonese E., Sofo V., Salmeri F.M., Granese R. et al. The pleiotropic effects of vitamin D in gynaecologicaland obstetric diseases: an overview on a hot topic. Biomed. Res. Int. 2015; 2015: 986281. https://dx.doi.org/10.1155/2015/986281.
  2. Al-Jaroudi D., Al-Banyan N., Aljohani N.J., Kaddour O., Al-Tannir M. Vitamin D deficiency among subfertile women: case-control study. Gynecol. Endocrinol. 2016; 32(4): 272-5. https://dx.doi.org/10.3109/09513590.2015.1112784.
  3. Garbedian K., Boggild M., Moody J., Liu K.E. Effect of vitamin D status on clinical pregnancy rates following in vitro fertilization. CMAJ Open. 2013; 1(2): e E77-82. https://dx.doi.org/10.9778/cmajo.20120032.
  4. Зазерская И.Е., ред. Витамин D и репродуктивное здоровье женщины. СПб.: Эко-Вектор; 2017. 151с. [Zazerskaya I.E., ed. Vitamin D and female reproductive health. SPb .: Eco-Vector; 2017. 151p. (in Russian)]
  5. Громова О.А., Торшин И.Ю., Джиджихия Л.К., Гоголева И.В. Роль витамина D в профилактике и лечении женского бесплодия. Гинекология. 2016; 18(3): 34-9. [Gromova O.A., Torshin I.Yu., Jijiha LK, Gogoleva I.V. The role of vitamin D in the prevention and treatment of female infertility. Gynecology. 2016; 18 (3): 34-9. (in Russian)]
  6. Irani M., Merhi Z. Role of vitamin D in ovarian physiology and its implication in reproduction: a systematic review. Fertil. Steril. 2014; 102(2): 460-8. e3.
  7. Umme Hani Abdullah, Salima Lalani, Fatima Syed, Sara Arif & Rehana Rehman. Association of Vitamin D with outcome after intra cytoplasmic sperm injection. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2017; 30(1): 117-20.
  8. Carter G.D., Phinney K.W. Assessing Vitamin D status: time for a rethink? Clin. Chem. 2014; 60(6): 809-11.
  9. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых. Проблемы эндокринологии. 2016; 62(4): 60-84. [Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya., Belaya Z.E., Dzeranova L.K., Karonova T.L., Ilyin A.V., Melnichenko G.A., Dedov I.I. Clinical recommendations of the Russian Association of Endocrinologists on the diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults. Endocrinology problems. 2016; 62 (4): 60-84.(in Russian)]
  10. Thorne-Lyman A., Fawzi W.W. Vitamin D during pregnancy and maternal, neonatal and infant health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2012; 26 (Suppl.1): 75-90. doi:10.1111/j.1365-3016.2012.01283.x.
  11. Громова О.А. Особенности фармакологии водорастворимой формы витамина D на основе мицелл. Практика педиатра. 2014; 12: 31-7. [Gromova O.A. Features of pharmacology of water-soluble form of vitamin D on the basis of micelles. Practice pediatrician. 2014; 12: 31-7. (in Russian)]

Received 18.02.2019

Accepted 22.02.2019

About the Authors

Chikh, Evgenia V., MD, professor, head of Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia. 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8, bldg. 2. Tel.: +74956091991. E-mail: chih@mail.ru
Tikhomirov, Sergey V., urologist, doctor of the highest category, head of Medical Centr «Ecopark».
630032, Novosibirsk, Gorsky prospect str. 6. Tel.: +73833080006. E-mail: mcecopark@ya.ru
Zaitseva, Tatiana A., Endicrynolodist, Sexologist of the highest category, Krasnoyarsky Centr of Reproductive Medicine, Group of company «Mother and child».
660135, Russia, Krasnoyarsk, Vsletnaya str. 1. Tel.: +73912699763. E-mail: t.zaytseva@mcclinic.s.ru
Segedina, Evgenia M., Gynecologist-endocrinologist oh first category, Medical Center «Serdolik».
630117, Russia, Novosibirsk, Arbuzova str. 1. Tel.: +73833734849. E-mail: evgmix@rambler.ru
Treivish, Lubov S., PhD, Gynecologist of the highest category, Chief of policlinic Obstetric-Gynecological department Medical Centre «Avitsenna» Group of company
«Mother and child». 630091, Russia, Novosibitsk, Krasniy prospekt 14, bldg. 1. Tel.: +73833633003. E-mail: ms.lubov_tr@mail.ru

For citations: Chikh E.V., Tikhomirov S.V., Zaitseva T.A., Segedina E.M., Treivish L.S. Experience with different cholecalciferol dosing regimens to achieve adequate levels in patients with reproductive dysfunction. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2019; (2): 143-7. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.143-147

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.