Значение витамина D в генезе заболеваний органов репродуктивной системы
Витамин D хорошо известен как регулятор костного метаболизма и кальциево-фосфорного гомеостаза, но в последние годы были открыты несколько «некальциемических» эффектов метаболитов витамина D [1] и роль его дефицита в развитии ряда патологических состояний. Низкие уровни витамина D оказались связаны с началом и прогрессированием различных заболеваний, в том числе аутоиммунной патологии, включая сахарный диабет (СД) 1-го типа, респираторных инфекций, СД 2-го типа, гипертензии и кардиоваскулярных болезней [2], нервно-мышечных нарушений и рака [3]. Накоплены данные, позволяющие предположить ключевую роль плейотропных эффектов витамина D в репродуктивной физиологии и формировании некоторых акушерских и гинекологических заболеваний. Наиболее перспективными областями изучения считаются синдром поликистозных яичников, гестационный сахарный диабет, преэклампсия, бесплодие и неудачи программ экстракорпорального оплодотворения, эндометриоз, рак молочной железы (РМЖ) и яичников (РЯ).
Дефицит витамина D относится к распространенным состояниям. Сниженное солнечное облучение ограничивает синтез витамина D, кроме того, процесс подвержен влиянию других факторов внешней среды (степень физической активности, географическая широта, время года, продолжительность воздействия солнечного света, загрязнения окружающей среды, использование солнцезащитных средств и пищевых добавок) и индивидуальных характеристик (пол, фенотип, масса тела). Беременные женщины находятся в группе риска по развитию дефицита витамина D, и низкое насыщение организма беременной женщины витамином D связано с повышением секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) и относительной гипокальцемией [4].
Очевидная множественность эффектов витамина D, растущая база данных о роли его дефицита в развитии заболеваний и значении дотации в профилактике/лечении разнообразной патологии серьезно повысили интерес исследователей и клиницистов к этому биологически активному веществу, давно изучаемому и применяемому в медицинской практике.
Синтез витамина D начинается в кишечном эпителии с окисления холестерина из пищи или желчи до провитамина D3 (7-дегидрохолестерин), который затем транспортируется в кожу, главным образом в эпидермис, где изомеризируется до пре-витамина D3 (холекальциферол) под действием ультрафиолетового облучения. Далее метаболизм происходит с образованием двух различных веществ: 25(ОН)D3 – кальцидиол, и 1,25(ОН)2D3 – кальцитриол. Витамин D «в готовом виде» можно получить с пищей, но пищевые продукты (печень трески и жирная рыба, свиная печень, яйца, масло, сыры высокой жирности) обеспечивают только 5% его потребления. Главным источником витамина является солнечный свет.
Мощный жирорастворимый секостероидный гормон 1,25(ОН)2D3 осуществляет свое действие, связываясь с ядерным рецептором, известным как «рецептор витамина D» (VDR) и широко распространенным в различных тканях [5]. Практически повсеместное присутствие VDR объясняет потенциал множественных физиологических эффектов витамина D. Опосредуемое VDR действие связано с регуляцией экспрессии генов, промоторы которых содержат специфические последовательности ДНК, известные как элементы ответа витамина D (VDRE). Рецептор работает в партнерстве с другими транскрипционными факторами, наиболее изученными из которых являются ретиноидный Х-рецептор (RXR) и ряд коактиваторов и корепрессоров, обеспечивающих фоновую, тканевую и таргетную специфичность генов. Быстрые негеномные эффекты 1,25(ОН)2D опосредуются связанным с мембраной VDR, менее изученным, чем ядерный рецептор [6].
Эндометриоз и витамин D
Известно, что витамин D – это субстанция с антипролиферативными, иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами [7]. Эндометриоз – распространенное заболевание среди женщин репродуктивного возраста, особенно с бесплодием и дисменореей. Существует иммунологическая теория развития эндометриоза [8]. Активированные CD4+CD8+ лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки повсеместно экспрессируют VDR и оба энзима – 1α-гидроксилазу и 24-гидроксилазу, отвечающие, соответственно, за синтез и деградацию 1,25(ОН)2D3. Это предполагает аутокринно-паракринную регуляцию 1,25(ОН)2D3 [9]. Однако связь между эндометриозом и витамином D более сложна. Манифестация эндометриоза не зависит от инсоляции и сезонных колебаний уровней 25(ОН)D3, как при аутоиммунных заболеваниях. В ряде работ показано, что эндометриоз связан скорее с нормальным или высоким резервом 25(ОН)D3, чем с недостаточностью или дефицитом, как можно было бы ожидать [10]. При концентрации витамина D в плазме крови более 70,3 нмоль/л шансы развития эндометриоза повышались при относительном риске (ОР), равном 4,8 (1,7–13,5). С другой стороны, в большом проспективном когортном исследовании прогнозируемый высокий уровень 25(ОН)D3 в сыворотке крови был ассоциирован с низкой частотой выявления эндометриоза при лапароскопии [11], а оценка сывороточных уровней 25(ОН)D3 у женщин с эндометриомой яичника показала наличие дефицита витамина D в 85% наблюдений [12].
Скорее всего, иммуномодулирующие эффекты витамина D при эндометриозе осуществляются локально, аутокринно и/или паракринно, на уровне эндометриоидных гетеротопий. Если это так, то попытки связать манифестацию заболевания с циркулирующими концентрациями ошибочны, и искать корреляции следует на тканевом уровне в исследованиях in vitro [13]. Попытки выявить связь эндометриоза и полиморфизма VDR успехом не увенчались [14]. Вместо этого была обнаружена ассоциация полиморфизма GC*2 с повышенными в 3 раза сывороточными уровнями протеина, связывающего витамин D (DBP), у женщин с эндометриозом [15]. Экскреция DBP у больных эндометриозом достоверно повышена [16], что ставит этот белок в один ряд с потенциальными неинвазивными маркерами эндометриоза [17]. Примечательно, что в перитонеальной жидкости концентрация DBP, напротив, оказалась ниже у женщин с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами [10]. Экспериментально было подтверждено, что аномально высокая концентрация витамина D нарушает элиминацию эндометриальных клеток из брюшной полости [18]. Эти находки могут объяснить, во-первых, противоречия в данных о связи сывороточной концентрации 25(ОН)D3 с риском эндометриоза, и, во-вторых, влияние витамина D на локальную активность иммунных клеток и цитокинов и недостаточную активацию макрофагального фагоцитоза, по крайней мере, у носителей GC*2 полиморфизма [15].
В эктопическом эндометрии пациентов с эндометриозом была обнаружена повышенная экспрессия VDR и гена, кодирующего 1α-гидроксилазу. Иммуногистохимические тесты показывают значительное увеличение присутствия VDR в тканях эндометриоидных гетеротопий и аденокарциномы эндометрия по сравнению со здоровым эндометрием [19], что позволяет предположить существенную роль опосредуемых VDR клеточных путей в прогрессии эндометриоза. В клинических исследованиях была обнаружена достоверная корреляция между выраженностью дефицита 25(ОН)D3 и диаметром эндометриом [12], следовательно, недостаток D-присутствия в тканях связан с прогрессированием заболевания, а экспрессия VDR, вероятно, повышается компенсаторно для сдерживания этой прогрессии.
В эксперименте показано, что 1,25(ОН)2D3 приводит к обратному развитию эндометриоидных имплантатов, ингибируя неоваскуляризацию и регулируя экспрессию матриксных металлопротеиназ [20]. 1,25(ОН)2D3 может осуществлять свой противовоспалительный эффект и другими способами, такими как ингибирование сигнала ядерного фактора β и повышение активности митоген-активируемой протеинкиназы-фосфатазы-5, блокируя таким образом продукцию цитокинов через р38 активацию [21]. В стромальных клетках эктопического эндометрия у человека 1,25(ОН)2D3 существенно редуцировал уровни противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (IL)-1β и IL-8, активность простагландинов, матриксных металлопротеиназ (ММР)-2 и ММР-9, снижал число стромальных клеток и синтез ДНК в имплантатах [22]. В эксперименте на валидированной мышиной модели эндометриоза элокальцитол, агонист VDR, ингибировал рост эндометриоидных имплантатов [23].
Косвенное подтверждение вероятной роли дефицита витамина D при эндометриозе было получено в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (РПКИ) эффектов дотации витамина D при первичной дисменорее. В этом исследовании 40 участниц, рандомизированные в две группы, получали витамин D (однократная доза 300 000 МЕ) или плацебо перед менструацией, в качестве конечной точки оценивалась интенсивность боли [24]. В группе, получавшей витамин D, была отмечена редукция боли, причем в наибольшей степени она была выражена у пациенток, имевших исходно более высокую интенсивность симптома. Редукцию боли можно объяснить действием 1,25(ОН)2D3 на эндометрий и уменьшением в результате этого синтеза простагландинов за счет супрессии циклооксигеназы 2-го типа и повышения их дезактивации.
По клиническим данным РПКИ с участием 39 пациенток, получавшим добавки витамина D (50 000 МЕ один раз в неделю) или плацебо в течение 12 недель после хирургического лечения по поводу эндометриоза, не обнаружило существенной разницы в редукции болевого симптома [25]. Возможно, это было следствием хирургического удаления эндометриоидных гетеротопий.
Противоречивость имеющихся данных является таковой только на первый взгляд. Повышенный уровень 25(ОН)D3, вероятно, связан с увеличением риска развития эндометриоза, но ассоциация носит не причинно-следственный характер, а скорее отражает нарушения тканевого метаболизма и транспорта витамина D. При наличии очагов заболевания 1,25(ОН)2D3 является мощным ингибитором их развития. Несомненно, что статус витамина D при эндометриозе крайне важен [26].
Поскольку медикаментозное лечение эндометриоза нельзя признать удовлетворительным, существует необходимость поиска новых лекарственных средств, эффективных и обладающих хорошей переносимостью. Проведенные в настоящее время исследования демонстрируют роль витамина D как возможного модифицируемого фактора развития эндометриоза. Вероятно, использование витамина D у данной категории пациентов, особенно когда уровень 25(ОН)D3 в крови низок, позволит ограничить прием нестероидных противовоспалительных средств [24].
Канцерогенез и дефицит витамина D
Биологические и эпидемиологические данные поддерживают предположение о потенциальной роли полиморфизма VDR как фактора онкологического риска [27] и концепцию протективной функции витамина D в отношении РЯ, РМЖ, рака желудка, печени, предстательной железы, кожи, колоректального рака [28].
Молекулярно-биологическая ассоциация канцерогенеза и D-дефицита определяется в связи с однонуклеотидными полиморфизмами VDR, большинство из которых относятся к полиморфизмам длины фрагментов рестрикции FokI (rs2228570) и BsmI [27].
Клинические и эпидемиологические данные, отличаясь значительной вариабельностью [29, 30], свидетельствуют в пользу связи между витамином D и злокачественным ростом [8]: во-первых, низкие циркулирующие уровни витамина D коррелируют с повышением риска развития рака; во-вторых, высокое потребление витамина D уменьшает риск рака; в-третьих, агрессивность рака ниже летом, когда продукция витамина D повышается.
Ожирение, рак молочной железы и витамин D
В систематизированном обзоре и мета-анализе [31] показано значение дефицита витамина D в развитии риска канцерогенеза при ожирении. Рак молочной железы является самой частой злокачественной опухолью у женщин. Ряд проспективных эпидемиологических исследований, изучавших взаимосвязь дефицита витамина D и частоты РМЖ, показал противоречивые результаты [32–35]. Мета-анализ проспективных исследований продемонстрировал, что повышение уровня 25(ОН)D3 на каждые 12,5 нмоль/л (5 нг/мл) связано со снижением относительного риска постменопаузального (но не пременопаузального) РМЖ на 0,88 (95% ДИ 0,79–0,97) [36]. Несколько рандомизированных исследований эффектов дотации витамина D были выполнены в отношении риска переломов и смертности. Риск рака авторы оценивали как вторичный исход [37, 38]. В целом, применение добавок витамина D не выявило преимуществ перед использованием плацебо в отношении снижения риска развития рака. Возможно, это связано с приемом неадекватных доз витамина D или истинным отсутствием взаимосвязи. При использовании добавок кальция и витамина D результаты были более оптимистичными – общая частота рака снижалась по сравнению с плацебо.
В мета-анализе 42 РКИ представлены данные об обратной корреляции между добавками витамина D и общей смертностью. Смертность, связанную с раком, отдельно не оценивали [39]. Авторы мета-анализа 8 исследований, посвященных раку молочной железы, предположили, что низкая концентрация витамина D может быть связана с повышенными рисками рецидивов и смерти [40]. В другом исследовании не было выявлено существенного различия в частоте наступления смерти от рака между группами принимавших витамин D или плацебо [37, 38].
Заключение
Таким образом, большое число фактов свидетельствует о том, что аномальные уровни витамина D и нарушения его сигнальных путей могут играть ключевую роль в развитии гинекологических заболеваний, включая отдельные онкологические болезни, в различные периоды жизни женщины. Очевидно, сигнальные пути, опосредуемые VDR и витамином D, существенно влияют на риск развития эндометриоза, РЯ и РМЖ.
Современные лекарственные препараты, зарегистрированные на рынке России (например, детримакс витамин Д3), позволяют достаточно быстро восполнить дефицит витамина D, так как содержат 1000 ME холекальциферола, в рекомендованных общепринятыми стандартами дозировках.
