Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) новорожденных определяется как снижение массо-ростовых показателей при рождении ниже 10-го перцентиля [1]. Частота рождения детей с ЗВУР составляет от 5–7 до 17% по данным зарубежной и отечественной литературы [1–4]. Дети, родившиеся с ЗВУР, относятся к особой когорте младенцев, характеризующейся высоким риском нарушений физического и психомоторного развития [5]. Кроме того, у детей с выраженным отставанием массо-ростовых показателей частота поражений головного мозга выше, чем у детей, соответствующих гестационному возрасту [6]. Высокая частота нарушений психоневрологического развития обусловливает необходимость объективной и динамической оценки неврологического статуса с первых дней жизни, для чего используются различные шкалы, а также методы нейровизуализации и нейрофизиологии. Комплексное обследование обеспечивает возможность своевременного начала мероприятий по коррекции выявленных нарушений, снижения рисков неблагоприятных исходов и ранней предикции дальнейшего развития. Однако имеется очень мало работ, посвященных особенностям неврологического развития детей, родившихся с ЗВУР и интерпретации результатов исследования функции центральной нервной системы.
Наиболее простым, но субъективным методом первичной оценки неврологического статуса ребенка является шкала Баллард [7]. Оценка новорожденных по данной шкале проводится при рождении ребенка в 1 сутки жизни, начиная с 20 недели гестации до 44 недель [7, 8]. Использование данной шкалы дает представление о соответствии физической и нервно-мышечной зрелости ребенка его гестационному возрасту при рождении. Кроме шкалы Баллард в педиатрической практике используются: Денверский скрининг-тест развития (DDST) (с рождения до 6 лет) [9], шкала оценки развития ребенка по Бейли (с 1 месяца до 42 месяцев) [10, 11], международная шкала INFANIB (с рождения до 18 мес) [12], шкала психического развития Гриффитса (с 0 до 8 лет) [13], шкала оценки развития Малави (с 0 до 6 лет) [14], шкала быстрой оценки развития нервной системы (Rapid Neurodevelopment Assessment) (с 0 до 5 лет) [15], шкала CAT/CLAMS (с 1 до 36 месяцев) [16]. Несмотря на разнообразие шкал, их использование ограничено и имеет ряд недостатков. В первую очередь, к недостаткам можно отнести ограничение по возрасту, так как не все шкалы используются в периоде новорожденности, что не дает нам возможности ранней оценки неврологического статуса. К недостаткам этого метода можно также отнести субъективность оценки, поэтому она не может быть абсолютным критерием дальнейшего развития ребенка. Однако выявление несоответствия психомоторного статуса сроку гестации может служить показанием для более глубокого обследования ребенка, особенно детей из групп риска – глубоко недоношенных и родившихся с ЗВУР.
Одним из наиболее безопасных, информативных и используемых в рутинной практике методов структурной оценки развития головного мозга является нейросонография (НСГ). НСГ позволяет оценить структуры головного мозга, исключить пороки развития, визуализировать кровоизлияния герминального матрикса и внутрижелудочковые кровоизлияния, очаги перивентрикулярной лейкомаляции и другие очаговые поражения, оценить степень зрелости структур в течение внутриутробного развития [17]. Использование НСГ после рождения дает возможность проводить динамическую оценку выявленных изменений, отслеживать рост и дифференцировку головного мозга, и, соответственно, косвенно судить о степени зрелости и соответствии постконцептуальному возрасту ребенка. Бесспорным преимуществом НСГ является возможность проведения допплерометрии [18].
Относительно новым шагом в лучевых методах диагностики является внедрение трехмерной НСГ (3D) для пренатальной и постнатальной диагностики [19]. Сам метод 3D НСГ имеет ряд преимуществ, таких как мобильность, неинвазивность и высокая информативность за счет возможности построения трехмерной модели головного мозга. Однако, несмотря на большое количество работ в области оценки развития головного мозга, исследований, посвященных использованию 3D НСГ очень мало [20, 21] и необходимо проведение дальнейших исследований в этой области.
Магнитно-резонансная томография, проведенная с использованием дополнительных методик (диффузионно-тензорная, функциональная, объемная, магнитно-резонансная спектроскопия), дает наиболее точное представление об архитектонике головного мозга, позволяет обнаружить и провести количественную оценку некистозных повреждений белого вещества головного мозга и метаболических соотношений в различных областях головного мозга [22]. Известно, что процесс миелинизации у недоношенных детей отличается от аналогичного процесса, протекающего внутриутробно. С использованием различных режимов импульсных последовательностей (в том числе FlaerLAIR и программы mcDESPOT) можно провести оценку мозговой ткани с пучками миелинизированных нервных волокон, сравнить микроструктуры белого вещества [23]. Однако, даже в настоящее время, провести количественную оценку миелинизированных волокон, оценить соответствие степени миелинизации и постконцептуального возраста можно лишь косвенно.
При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга используются импульсные последовательности с получением диффузионно-взвешенных томограмм, Т1- и Т2-взвешенных томограмм, анализ которых позволяет оценить архитектонику головного мозга [24]. Полученные результаты также могут являться прогностически значимыми, но не основными критериями для формирования долгосрочного неврологического развития у детей из группы риска [25]. Современные технологии, в том числе, тензорная пространственная статистика при проведении анализа диффузионно-тензорных томограмм головного мозга, позволяют послойно оценить белое вещество головного мозга и выявить у недоношенных детей микро нарушения (трактография) в белом веществе головного мозга, в то время как видимых аномалий может и не быть [25].
Исследования, проведенные у недоношенных детей в постконцептуальном возрасте 37–41 недели, позволили выявить минимальные изменения сигнала в белом веществе в отличие от доношенных детей. Однако к 1-му году скорректированного возраста недоношенные дети достигали уровня развития доношенных детей, за исключением размеров и структуры мозолистого тела [25]. Измеряя объем, авторы показали, что дети с задержкой развития мозолистого тела имеют большую частоту развития двигательных дисфункций различной степени тяжести [25]. Объем мозолистого тела имеет важное значение для межполушарных связей, двигательной и соматосенсорной функции, и его развитие зависит от степени недоношенности [25, 26]. В течение последних десятилетий, внимание неврологов, педиатров и специалистов лучевой диагностики привлекает повышение сигнала от белого вещества по данным магнитно-резонансной томографии. Связано это с тем, что на на Т2-взвешенных изображениях головного мозга недоношенных в постконцептуальном возрасте 37–42 недели при нормальной архитектонике белого и серого вещества выявляется сигнал чрезмерно высокой интенсивности (DEHSI), преимущественно в перивентрикулярных областях, который был классифицирован по степени выраженности. Существует предположение, что это связано с повышенной гидрофильностью, диффузным глиозом или каким-либо подострым процессом, не исключается также роль токсичности глутамата [27, 28].
Предлагается трактовать DEHSI как нарушение формирования олигодендроцитов и/или аксонов [29]. Был проведен ряд исследований и получены противоречивые данные: часть исследователей склонялись к отсутствию диагностической и прогностической значимости этого явления [30, 31], другие же, напротив, отмечали связь с нарушениями психо-моторного развития различной степени тяжести, но как простой предиктор нервно-психического развития рассматривать DEHSI не рекомендуется [28].
Исследования последних лет в области магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга у недоношенных детей позволяют сделать следующие выводы: локальное повышение уровня лактата является признаком очагового повреждения белого вещества [31], соотношение N-ацетиласпартата/холина повышается по мере увеличения постконцептуального возраста. По данным Duan Xu соотношение NAA/Cho больше в белом веществе теменной области, чем в лобной, что может свидетельствовать о более быстром становлении сенсорных путей в сравнении с двигательными [31] и может отражать степень зрелости головного мозга. Применение мультивоксельной магнитно-резонансной спектроскопии позволяет оценить соотношение различных метаболитов сразу в нескольких участках головного мозга. Нарушения метаболического соотношения может являться важным прогностическим признаком. Однако, проведение мультивоксельной магнитно-резонансной спектроскопии занимает длительное время и требует полной неподвижности пациента, что ограничивает применение данного метода в неонатологии в связи с необходимостью обеспечения анестезиологического пособия. Исследований о метаболическом соотношении в головном мозге у недоношенных новорожденных, родившихся с задержкой развития, нами встречено не было, так как они, как правило, являются критерием исключения. Учитывая, что в данной группе детей частота встречаемости поражений головного мозга выше, необходимо проведение дальнейших исследований именно для данной когорты пациентов.
Помимо методов нейровизуализации, для получения комплексной оценки неврологического статуса необходимо проведение нейрофизиологических методов исследования, к которым относятся электроэнцефалография (ЭЭГ), амплитудно-интегрированная ЭЭГ (а-ЭЭГ) и метод вызванных акустических стволовых, зрительных и сомато-сенсорных потенциалов.
На протяжении нескольких десятилетий в педиатрической практике используются рутинная ЭЭГ и а-ЭЭГ [32, 33]. Исследований, посвященных сравнительной оценке данных ЭЭГ у недоношенных детей с ЗВУР и у детей без нее не много, но результаты этих исследований подтверждают различия в этих группах.
У недоношенных детей из группы с ЗВУР трек ЭЭГ отличался большей шириной, увеличением частоты дельта волн по мере увеличения постконцептуального возраста, в то время как в группе детей без ЗВУР был продемонстрирован более узкий трек и снижение частоты дельта волн [32]. Причина этих явлений до конца не ясна, однако существует ряд предположений, что это результат влияния хронической внутриутробной гипоксии и последствия антенатальной стероидной профилактики [32].
В 1970-х аппарат а-ЭЭГ был адаптирован для проведения исследований у новорожденных и недоношенных детей [33]. Суть метода заключается в одноканальной или двухканальной записи электрической активности головного мозга. Полученные необработанные сигналы усиливаются, фильтруются и сжимаются в течение длительных периодов времени, чтобы получить трек под названием а-ЭЭГ. Метод а-ЭЭГ имеет ряд преимуществ и недостатков. К преимуществам относятся удобство в использовании, транспортабельность, возможность применения у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела непосредственно в реанимационном зале и возможность получения самой необходимой информации: амплитудная характеристика биоэлектрической активности головного мозга, наличие или отсутствие судорожной активности и циклов «сон-бодрствование». Результаты, полученные при регистрации электрической активности головного мозга, коррелируют с результатами рутинной ЭЭГ [34]; диагностическая и прогностическая ценности этого метода как для доношенных, так и для недоношенных детей, были подтверждены многочисленными исследованиями [35, 36]. Так, специфичность а-ЭЭГ, проведенной в течение первых двух недель жизни у ребенка, находящегося без медикаментозной седации, без обезболивающей и без противосудорожной терапии составляет 98% [34].
Расшифровку а-ЭЭГ может осуществлять не только невролог, но и неонатолог у постели больного. По данным мировой литературы существует несколько классификаций паттерна, однако наиболее часто используется классификация M.C. Toet и Hellstrom–Westas [37, 38]. Согласно этой классификации, оцениваются амплитудные характеристики (максимальная и минимальная амплитуда), циклы «сон-бодрствование», наличие эпилептической активности. Паттерн по типу «вспышка-угнетение», паттерн с низкой амплитудой у доношенных новорожденных являются неблагоприятными диагностическими и прогностическими признаками. Биоэлектрическая активность у недоношенных детей отличается от таковой у доношенных, прерывистый паттерн является для них вариантом нормы, однако, по структуре отличается от патологического паттерна и вспышек-угнетения [39]. Постоянный паттерн у них формируется с увеличением гестационного возраста.
Важной характеристикой фоновой биоэлектрической активности головного мозга является наличие циклов «сон-бодрствование», представляющего собой широкую полосу колебаний – период глубокого сна и узкую полосу – период активного сна или бодрствования. У недоношенных детей цикл «сон-бодрствование» может визуализироваться, начиная с 32 недели гестации [40], и его наличие является благоприятным признаком для дальнейшего прогнозирования неврологического исхода [40].
Проявление судорожной активности как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных на любом гестационном возрасте всегда служит признаком краткосрочного и долгосрочного неблагоприятного неврологического развития, риском формирования симптоматической эпилепсии [40]. Не всегда фоновая активность представлена типичными для судорог ЭЭГ-феноменами; определенную настороженность вызывают, также, и острые волны с высокой амплитудой [37]. У детей, родившихся на сроке гестации до 31 недели, нередко регистрируется судорожная активность без клинических проявлений, однако, по мере увеличения гестационного возраста частота возникновения судорог без соответствующих клинических признаков уменьшается [41].
Следует отметить, что а-ЭЭГ является скриннинговым методом, позволяющим выявить судорожную активность, признаки грубой незрелости электрической активности головного мозга и другие грубые патологические изменения. Выявленные изменения являются критерием для внесения таких детей в группу особого риска по развитию неврологических нарушений и являются показанием для коррекции уже в неонатальном периоде.
Другим нейрофизиологическим методом оценки психомоторного развития является метод вызванных потенциалов. Отечественных работ, основанных на методике вызванных потенциалов, мало и относятся они к 80-90-м годам XX столетия; но у новорожденных, а также у недоношенных детей исследования не проводились. В то же время, у зарубежных коллег метод вызванных потенциалов используется в неонатологии, исследования проводятся даже в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных [42–44]. Неоспоримым преимуществом метода вызванных соматосенсорных, зрительных и слуховых потенциалов является проведение импульса от периферических до центральных отделов головного мозга. Это позволяет получить достоверную информацию о целостности и степени зрелости проводящих путей, а, следовательно, о степени зрелости нервной системы ребенка, и достаточно рано прогнозировать риск формирования слепоты, глухоты и детского церебрального паралича. Так, акустические стволовые потенциалы отражают путь импульса от улитки к структурам ствола мозга [45], а зрительные потенциалы – от ганглиозных клеток сетчатки через средний мозг до коры мозга [46]. В ходе анализа литературных данных нами были найдены единичные исследования, посвященные акустическим и зрительным вызванным потенциалам у детей с ЗВУР, результаты которых были противоречивы – только часть из них свидетельствовали о длительных задержках в получении ответов на стимул в сравнении с группами детей идентичного гестационного возраста [47–49]. Особый интерес для оценки неврологического статуса и прогнозирования дальнейшего моторного развития ребенка представляют соматосенсорные вызванные потенциалы, предоставляющие информацию о состоянии соматосенсорных путей от периферии к первичным соматосенсорным областям, в том числе об афферентных таламокортикальных связях [43]. В работах Kjellmer, Pierrat, Kohelet было показано, что дети с ЗВУР не имели ответа на стимул, либо ответ был получен с длительной задержкой [50]. Наличие или отсутствие ранних и поздних ответов от стимуляции срединного и/или большеберцового нерва позволяют обнаружить изменения нейрофизиологических показателей корковых функций, которые не могут (на тот момент) иметь поведенческих корреляций у новорожденного и минимальные нарушения, полученные при использовании соматосенсорных вызванных потенциалов, могут быть не выявлены при стандартном неврологическом обследовании [44]. Использование метода акустических, зрительных и, особенно, сомато-сенсорных вызванных потенциалов в рутинной практике может дать возможность раннего выявления функциональной задержки развития, и, тем самым, позволит разработать мероприятия по коррекции и профилактике более серьезных неврологических нарушений у недоношенных детей, родившихся с ЗВУР. Именно у этих детей чаще встречаются как легкие, так и тяжелые нарушения когнитивного и моторного развития. Разработка комплекса неврологической оценки психо-моторного развития для своевременного начала реабилитационных мероприятий и снижения рисков инвалидизации у детей, родившихся недоношенными, является актуальной задачей современной неонатологии и педиатрии.
