Проблема контрацепции в Российской Федерации остается крайне актуальной. Согласно статистике Минздрава России [1] в 2014 г. количество женщин, принимающих контрацептивы, на 100 женщин в возрасте 15–49 лет, составило всего лишь 12,7 (в 2012 г. – 12,5), при этом количество прерываний беременности в 2015 году оказалось равным 746 736. Частота абортов на 1 тыс. женщин фертильного возраста составила 20,9 [2]. В чем причина такой низкой популярности гормональных контрацептивов в Российской Федерации? В 2010 году было проведено Европейское исследование с участием 19 стран и опросом 25 590 женщин в возрасте 15–49 лет, которое показало, что 57% россиянок боятся побочных эффектов, 39% женщин опасаются увеличения массы тела на фоне приема гормональных контрацептивов, 36% опрошенных волнуются об увеличении рисков для здоровья [3]. К сожалению, страхи, связанные с гормональными контрацептивами, распространены не только среди пациенток, но и среди врачей. Для повышения приверженности врачей к гормональной контрацепции необходимо проведение большего числа исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности комбинированных оральных контрацептивов (КОК), а для повышения приверженности пациенток требуется грамотное консультирование по гормональной контрацепции врачами.
На основании вышеизложенного в данной публикации мы приводим результаты фармако-эпидемиологического исследования, в рамках которого изучалась эффективность и безопасность применения КОК, содержащего этинилэстрадиол (ЭЭ) и хлормадинона ацетат (ХМА) (белара, Гедеон Рихтер, Венгрия), среди женщин, представляющих репрезентативную типичную популяцию, принимающую КОК в Российской Федерации.
Материал и методы исследования
Многоцентровое открытое наблюдательное исследование проводилось в 20 центрах из 13 городов России (Москва, Пермь, Ставрополь, Санкт-Петербург, Краснодар, Казань, Екатеринбург, Верхняя Пышма, Волгоград, Самара, Томск, Воронеж, Нижний Новгород). В исследование в общей сложности была включена 161 пациентка, нуждающаяся в контрацепции.
Критерии включения: возраст от 18 лет до 37 лет (репродуктивный возраст); подписанный информационный лист пациента с Формой письменного информированного согласия. Критерии исключения: наличие противопоказаний к приему КОК; состояния, при которых использовать КОК следует с осторожностью (согласно инструкции к препарату). Все пациентки принимали ЭЭ в комбинации с ХМА в циклическом режиме 21/7 с целью контрацепции впервые. Минимум за 3 месяца до приема препарата не использовали какие-либо другие гормональные препараты.
За время исследования было проведено 3 визита: на этапе включения в исследование (визит 1), через 3 месяца приема препарата (визит 2) и через 6 месяцев после приема препарата (визит 3). Во время визита 1 проводились сбор жалоб, оценка соматического, гинекологического и семейного анамнеза, гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, измерение индекса массы тела (ИМТ) по формуле Brey: ИМТ=масса тела кг,/рост, м2, окружности талии (ОТ), бедер (ОБ), измерение артериального давления (АД), анализ крови на D-димер, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, протромбин (ПТИ). Также проводилась оценка эмоционального состояния пациенток с помощью специального опросника САН, предназначенного для оперативной оценки самочувствия, активности и настроения (по первым буквам этих функциональных состояний и назван опросник). Пациенток просили оценить свое самочувствие по шкале, которая состоит из индексов (3 2 1 0 1 2 3) и расположена между тридцатью парами слов противоположного значения, отражающих подвижность, скорость и темп протекания функций (активность), силу, здоровье, утомление (самочувствие), а также характеристики эмоционального состояния (настроение). Для определения средних контрольных значений был проведен опрос выборки студенток из Москвы, который показал, что самочувствие здорового человека в среднем оценивается на 5,4 балла, активность – на 5 баллов, а настроение – 5,1 балла [4]. Визит 2 и 3 включали в себя сбор жалоб, УЗИ органов малого таза, измерение ИМТ, окружности талии, бедер, измерение АД, анализ крови на D-димер, АЧТВ, фибриноген, протромбин, оценку комплаентности, побочных эффектов, эффективности, заполнение опросника САН.
Статистическая обработка проведена с помощью программы Statisica v.6. Данные проверяли на соответствие нормальному закону распределения с помощью тестов Kolmogorov–Smirnov&Lillefors. Cравнение проводили с помощью дисперсионного анализа ANOVA, использовали Т-тесты Стьюдента для зависимых и независимых переменных; χ2 и M-L-χ2 для работы с таблицами сопряженных значений, графические возможности Excel. Уровень значимости различий в исследовании был принят для р<0,05.
Результаты исследования
Средний возраст женщин составил 29,3±4,1 года. Большинство пациенток находилось в возрастной группе 25–35 лет. Изучение соматического и акушерско-гинекологического анамнеза также выявило, что лишь 94 (58,4%) женщины были практически здоровы (I группа), у остальных 67 пациенток (41,6%, II группа) присутствовали те или иные гинекологические заболевания (синдром поликистозных яичников, дисфункция яичников репродуктивного периода, аденомиоз, наружный генитальный эндометриоз, миома матки малых размеров, функциональные кисты яичников, синдром предменструального напряжения).
Средний возраст на момент первой менструации у участниц исследования составил 12,8±1,18 года. Длительность менструации равнялась в среднем 5,2±1,1 дня. Менструальный цикл был регулярный у большинства пациенток, межменструальный период составлял 29,6±5,5 дня. Статистических различий по возрасту начала менструации между группами выявлено не было, но длительность менструации была больше во II группе.
Анализ антропометрических параметров показал, что основные показатели (ИМТ, ОТ, ОБ) за время использования контрацептива не менялись (табл. 1). Средний ИМТ до начала приема контрацептива в I группе был равен 23,8±8,99 кг/м2.
Через 3 мес. приема значимых различий ИМТ выявлено не было, а через 6 мес. даже наблюдалась положительная тенденция к снижению ИМТ (22,65±2,5 кг/м2, р>0,05). Во II группе через 6 мес. использования контрацептива с ХМА значимые изменения ИМТ также отсутствовали. Также на каждом приеме измерялись объем талии (ОТ) и объем бедер (ОБ), так как эти показатели могут отражать характер распределения жировой ткани (андроидный или гиноидный тип). ОТ более 80 см свидетельствует о наличии абдоминального ожирения, однако ни до, ни во время приема контрацептива с ХМА пациенток с абдоминальным ожирением выявлено не было ни в одной из групп, и показатели ОТ и ОБ не менялись на фоне гормональной контрацепции.
Анализ показателей АД также не выявил значимых изменений во время использования контрацептива (табл. 2).
Учитывая возможное влияние комбинированных гормональных контрацептивов на свертывающую систему крови, были подробно изучены параметры гемостаза. До начала приема контрацептива, через 3 и 6 мес. использования КОК с ХМА оценивали D-димер, АЧТВ, фибриноген, ПТИ. Динамика D-димера в группах наглядно представлена на рисунке.
Более подробно данные по динамике D-димера через 3 и 6 мес. приема КОК, содержащего ЭЭ/ХМА, у пациенток обеих групп представлены в табл. 3.
Как видно из табл. 3, изменения D-димера наблюдались только во II группе через 3 мес. использования КОК, однако эти изменения были минимальными. Все значения D-димера оставались стабильными и во всех случаях соответствовали значениям нормы (<500 нг/мл), ни одного случая венозного или артериального тромбоза или других сердечно-сосудистых осложнений зафиксировано не было. Все показатели АЧТВ также оставались в пределах нормы (21–36 сек), статистически значимых различий в группах в течение всего времени приема КОК выявлено не было (табл. 3).
У пациенток наблюдалось тенденция к повышению ПТИ через 6 мес. приема КОК, при этом все показатели оставались в пределах нормальных значений (95–105%) и ни статистически, ни клинически значимых изменений выявлено не было (табл. 4).
Тенденция к повышению ПТИ может отражать активацию антикоагуляционной активности и активацию фибринолитической системы при приеме КОК с ЭЭ/ХМА. При оценке коагуляционного потенциала крови не было выявлено значимых изменений концентрации фибриногена, все показатели оставались в пределах нормальных значений (1,8–3,5 г/л) (табл. 4).
За все 6 месяцев применения КОК с ЭЭ/ХМА не было зарегистрировано беременностей и побочных эффектов. Не было ни одного случая выбывания пациенток из исследования.
Во время приема контрацептива, содержащего ХМА, также оценивалось эмоциональное состояние пациенток по опроснику САН (самочувствие, активность, настроение). При анализе баллов у женщин, участвовавших в исследовании и принимавших КОК с ЭЭ/ХМА, было показано, что общее эмоциональное состояние преимущественно улучшалось. В обеих группах были выявлены значимые различия по баллам, характеризующим самочувствие, активность и настроение (табл. 5). По всем трем показателям эти положительные изменения достигали уровня статистической значимости (р<0,05) уже через 3 месяца приема гормонального контрацептива с ХМА в обеих группах.
Таким образом, уже через 3 месяца приема КОК, содержащего ХМА, отмечалось статистически значимое (р<0,05) улучшение эмоционального состояния пациенток. Через 6 месяцев положительная тенденция сохранялась.
Обсуждение
В течение 6 месяцев приема КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и ХМА, ни одной беременности не наступило, что свидетельствует о высокой (100%) эффективности препарата. Что касается безопасности, то в первую очередь оценивались эффекты, вызывающие беспокойство со стороны пациенток и врачей: изменение массы тела, АД и параметров гемостаза, характеризующих риск гиперкоагуляционных нарушений. В течение исследования у пациенток, принимавших ЭЭ/ХМА не было отмечено увеличения массы тела, более того, наблюдалась тенденция к снижению ИМТ и ОТ. Полученные данные совпадают с результатами ряда исследователей, свидетельствующих, что КОК с ХМА метаболически нейтрален и не оказывает отрицательного влияния на жировой и углеводный обмен [5].
Анализ АД также не выявил значимых изменений во время использования контрацептива с ХМА, что особенно важно, так как согласно критериям приемлемости методов контрацепции ВОЗ (2015), сама по себе артериальная гипертензия (даже медикаментозно компенсированная) является противопоказанием к использованию КОК (III уровень приемлемости) [6].
Известно, что частота венозных тромбозов при приеме КОК может повышаться и составляет в среднем 8,9 на 10 тыс. женщин/год, что все равно не превышает риск тромбозов во время таких физиологических состояний, как беременность (29,1 на 10 тыс. женщин/год) и послеродовый период (300–400 на 10 тыс. женщин/год) [7]. Самое выраженное повышение свертываемости крови и, как следствие, возможное повышение риска тромбозов наблюдается в первые 3 месяца приема КОК, что объясняют адаптационной реакцией организма, затем эти риски постепенно снижаются [8]. Также известно, что эти риски зависят в первую очередь от дозы эстрогенов, типа гестагена и предрасположенности со стороны пациента (наличие или отсутствие врожденных или приобретенных тромбофилий и других факторов, располагающих к гиперкоагуляции) [6].
Мы не наблюдали клинически значимого повышения коагуляционного потенциала крови у пациенток, принимавших ЭЭ в комбинации с ХМА, что согласуется с рядом публикаций, подтверждающих наименьшие риски тромбозов при использовании контрацептива с ХМА [9]. Следует заметить, что в исследование не включали пациенток с противопоказаниями к приему КОК, у всех пациенток оценивали данные семейного и личного анамнеза, измеряли АД. Согласно рекомендациям ВОЗ, такого отбора достаточно для исключения пациенток с повышенным риском венозных, артериальных тромбозов и других сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема низкодозированных КОК [9]. В нашем исследовании параметры гемостаза у всех пациенток оставались в пределах референсных значений.
Улучшение самочувствия, активности и настроения может быть связано с тем, что ХМА повышает концентрацию нейростероидов в головном мозге. Также ХМА метаболизируется до аллопрегнанолона в головном мозге, а аллопрегнанолон, являясь агонистом ГАМК-а рецепторов, обладает антидепрессивным эффектом [10].
Заключение
Использование контрацептива с ЭЭ/ХМА обеспечивает высокую эффективность и безопасность препарата, а также способствует улучшению самочувствия и настроения, что позволяет активно использовать этот контрацептив в рутинной клинической практике.
