Unused opportunities for correction of endocrine and metabolic disorders in polycystic ovary syndrome

Chernukha G.E., Tabeeva G.I., Udovichenko M.A.

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Objective. To evaluate the effect of myo-inositol (MI) on endocrine and metabolic parameters and body composition in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Subjects and methods. A total of 140 PCOS patients (mean age, 26.4±4.6) years; mean BMI, 23.2±4.3) kg/m2) received Fertina (a combination of 1000 mg of MI and 100 μg of folic acid (FA)), Orion Pharma, Finland) as 4 sachets per day. To date, a 3-month therapy cycle have been completed by 75 (53.6%) patients and 6-month course one have been completed by 57 (40.7%) women. They underwent clinical, laboratory, and instrumental examinations at baseline and after 3 and 6 months course. Results. Correction of biochemical hypeandrogenism was to progressively decrease androgen levels: total testosterone by 18%, free testosterone by 29%, and androstenedione by 15% (p <0.001) and to reduce the level of sex steroid-binding globulin by 25%. By the end of 6-month course, there were decreases in the frequency of hypeinsulinemia from 48 to 22.8% (p = 0.004), impaired glucose tolerance from 18.7 to 3.5% (p <0.001), and hyperleptinemia from 50.7% to 22% (p <0.001). The patients lost an average of 2.2 (0.9) and 4.8 (1.3) kg of body weight after 3 and 6 months course, respectively. After 6 months course, the incidence of latent obesity diagnosed on the basis of an increased percentage of adipose tissue > 30% declined by almost 2 times (from 64.7 to 39%). The decrease in total body fat mass was only 11.5%, while visceral adipose tissue was 38%. At 6 months, every three patients achieved regular menstrual cycles; pregnancy occurred in every five of those who were interested in this. Conclusion. MI administration can be viewed as an effective approach to correcting not only hormonal endocrine parameters, but also ovulatory dysfunction in patients with PCOS.

Keywords

polycystic ovary syndrome
myo-inositol

В структуре гинекологической патологии значительная роль принадлежит гормонально-ассоциированным заболеваниям, среди которых в репродуктивном возрасте доминирует синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Его частота по разным диагностическим критериям составляет 15–20% [1, 2]. СПКЯ характеризуется не только гиперандрогенией (ГА) и гиперпродукцией антимюллерова гормона (АМГ), которые ассоциированы с олиго-аменореей и бесплодием, но и целым рядом метаболических нарушений, являющихся факторами риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3, 4].

Следует отметить, что этиологические факторы и патогенетические механизмы формирования СПКЯ до конца не изучены и продолжают оставаться предметом научных исследований и дискуссий. Согласно современной точке зрения, наряду с генетической предрасположенностью в развитии СПКЯ важная роль принадлежит эпигенетическим нарушениям, к числу которых относят ожирение, инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторную гиперинсулинемию (ГИ) [5]. ИР рассматривают как патологическое состояние, связанное с нарушениями способности инсулина стимулировать захват глюкозы клетками-мишенями, что повышает ее уровень в сыворотке крови. В ответ на это возникает компенсаторная ГИ, ассоциированная с ГА, возникающая как за счет центральных механизмов, синергичных с действием лютеинизирующего гормона (ЛГ), так и путем повышения экспрессии гена СYР-17 и синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. Повышенный уровень инсулина сопряжен также со снижением продукции глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), и увеличением активности 5α-редуктазы, в результате чего повышается биологическая активность андрогенов.

Полагают, что одними из ключевых нарушений действия инсулина, способствующих развитию ИР у больных с СПКЯ, являются пострецепторный дефект сигнальной трансдукции (дефект фосфатидилинозитола) и нарушение продукции GLUT-4 – мембранного транспортера глюкозы. Учитывая роль ИР в генезе СПКЯ, в течение многих лет для коррекции метаболических и гормональных нарушений применяют инсулиносенситайзеры, из которых наиболее изученным считается метформин (МФ) [6, 7]. Однако, несмотря на достаточно высокую эффективность, применение МФ может быть связано с нежелательными побочными эффектами (метеоризмом, диареей и тошнотой) [8, 9], а также с резистентностью к терапии.

Данные о важной роли дефекта инозитолфосфогликана (IPG) в нарушении передачи сигналов инсулина открыли новые перспективы лечения СПКЯ путем использования мио-инозитола (МИ) [10], дефицит которого характерен для больных с СПКЯ. Увеличивая продукцию и активность фосфоинозитол-3-киназы, МИ способствует повышению чувствительности тканей к инсулину. МИ опосредует не только сигналы инсулина, но и фолликулостимулирующего и тиреотропного гормонов (ФСГ и ТТГ), повышая чувствительность тканей к их действию. МИ также оптимизирует энергопотребление ооцитов за счет снижения ИР и увеличения потребления глюкозы, регулирует высвобождение внутриклеточного кальция из митохондрий, повышая мейотическую активность и созревание ооцитов. В связи с этим концентрация МИ в фолликулярной жидкости рассматривается как показатель качества ооцитов.

Имеется достаточно большое количество публикаций по применению МИ у больных с СПКЯ, однако в международные клинические рекомендации 2019 г. он был включен в качестве эмпирической терапии [11]. Это указывает на необходимость дальнейшего изучения эффективности и безопасности МИ для получения большей доказательной базы о целесообразности его применения при СПКЯ.

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния МИ на эндокринно-метаболические параметры и композиционный состав тела пациенток с СПКЯ.

Материалы и методы

Исследование, одобренное этическим комитетом, проводилось на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Критериями включения явились: возраст женщин от 18 до 35 лет, наличие СПКЯ (Роттердамские критерии, 2003 г.) [12], отсутствие сопутствующей эндокринной и некомпенсированной экстрагенитальной патологии, отсутствие приема гормональной терапии и терапии инсулиносенситайзерами в течение 3 и более месяцев до вступления в исследование.

В исследование включены 140 женщин с СПКЯ, средний возраст составил 26,4 (4,6) года, средний индекс массы тела (ИМТ) – 23,2 (4,3) кг/м2. Всем пациенткам назначали комбинацию 1 г МИ и 100 мкг фолиевой кислоты (ФК) («Фертина», Orion Pharma, Финляндия) по 4 саше в сутки. Все участницы исследования были проинформированы о возможности проведения альтернативной терапии и перед проведением исследования подписали информированное согласие. К настоящему времени 3-месячный прием закончили 75 (53,6%) женщин, 6-месячный – 57 (40,7%). Результаты их клинико-лабораторного обследования были проанализированы и составили основу данной публикации.

Нарушения менструального цикла отмечены у всех больных: у 71 (94,7%) характеризовались олигоменореей (первичной – 68%, вторичной – 26,7%), у 4 (5,3%) – аменореей (первичной – 1,3%, вторичной – 4%). Клиническая ГА в виде гирсутизма выявлена у 48% (36/75), в виде акне – у 37,3% (28/75) пациенток. Первичное бесплодие выявлено у 7 (25%) из 28 женщин, заинтересованных в беременности. Нормальную массу тела имели 59 (78,7%) пациенток, избыточную – 12 (16%), ожирение 1 степени – 3 (4%), 2 степени – 1 (1,3%).

Исходно, через 3 и 6 месяцев наблюдения проводилось определение уровней ЛГ, ФСГ, общего и свободного тестостерона (Тобщ. и Тсв.), андростендиона (А), ПССГ, 17-ОН-прогестерона (17-ОП), лептина, пролактина, ТТГ в сыворотке крови иммунохемилюминесцентным методом (анализатор Immulite 2000, Siemens, США). Уровень АМГ в сыворотке крови определяли методом ELISA (тест-система AMHGenIIELISA, Beckman Coulter, США). Индекс свободных андрогенов (ИСА) рассчитывался по формуле: ИСА = общий тестостерон (нмоль/л)/ПССГ (нмоль/л) × 100. Всем пациенткам исходно и через 6 месяцев наблюдения проводили 2-часовой глюкозотолерантный тест (ГТТ) с 75 г глюкозы с определением уровней глюкозы и инсулина натощак, через 1 и 2 ч после нагрузки. До начала приема и через 6 месяцев проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза на аппарате Toshiba SSA-240 (Япония) трансвагинальным датчиком с частотой 7,5 Мгц с определением объема яичников и подсчетом числа антральных фолликулов (ЧАФ) в объеме яичника. Контроль овуляции осуществлялся с помощью определения уровня прогестерона и/или УЗИ на 20–24-й день менструального цикла (д.м.ц.).

Исходно и через 6 месяцев наблюдения рассчитывали ИМТ по формуле: масса тела (кг)/рост2 (м2). Для оценки количества и характера распределения жировой ткани 51 пациентке проводилась двух­энергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) по программе Total Body Tissue Quantitation на аппарате Prodigy (Lunar, США). Для диагностики избыточного количества жировой ткани был использован наиболее информативный показатель – % total fat. Кроме этого, проанализированы такие параметры, как количество андроидного и гиноидного жиров (%), объем и масса внутренней (висцеральной) жировой ткани (ВЖТ) (см3, г).

Статистический анализ проводили с использованием программы SPSS (IBM Statistical Package for the Social Sciences, 21 версия), Microsoft Exсel 2007. С помощью теста Колмогорова–Смирнова установлено нормальное распределение данных. Количественные показатели представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение М (SD). Для сравнения групп по множеству качественных бинарных (дихотомических) признаков применяли критерий Мак-Немара. Для сравнения групп по непрерывным количественным признакам применялся критерий Вилкоксона. Cтатистически значимыми считались результаты при достижении уровня p<0,05.

Результаты

Результаты исследования показали, что исходный уровень АМГ варьировал от 6,6 до 48,4 нг/мл и составил в среднем 14,8 (7,2) нг/мл. Его значения у всех больных были выше пороговых, определенных согласно возрасту [13]. Повышение уровня ЛГ (>10 мМЕ/мл) отмечено у 33,3% (25/75) пациенток, уровни ФСГ, пролактина и ТТГ не превышали референсных значений. Согласно комплексной оценке андрогенного профиля, повышение уровня Тобщ. дало возможность диагностировать биохимическую ГА у 38,7% (29/75) больных, повышение Тсв. – у 32% (24/75), А – у 44% (33/75). Содержание ПССГ в сыворотке крови варьировало от 26,6 до 163,3 нмоль/л, его снижение (<50 нмоль/мл) наблюдалось у 58,7% (44/75) женщин.

Прием комбинации МИ и ФК оказал существенное влияние на гормональные и метаболические показатели больных с СПКЯ (таблица).

Динамика основных гормональных параметров на фоне приема комбинации МИ и ФК представлена на рис. 1. Снижение среднего уровня ЛГ достигло 22% к 6-му месяцу приема. Несмотря на значимое снижение среднего уровня АМГ (27,7%), он по-прежнему превышал пороговое значение у 84,2% (48/57) женщин в конце 6-месячного курса приема. Коррекция биохимической ГА заключалась в прогрессирующем снижении уровней всех исследуемых андрогенов (р<0,001). После 6 месяцев приема комбинации МИ и ФК уровень Тобщ. не превышал нормативных значений у 75,4% (43/57), Тсв. – у 85,9% (49/57), А – у 84,2% (48/57). Воздействие МИ на ПССГ проявилось повышением его уровня к 6-му месяцу приема на 25%.

Коррекция гормональных показателей сопровождалась значительным уменьшением средних объемов яичников: правого – с 13,99 (0,56) см3 до 11,72 (0,4) см3 (р<0,001) и левого – с 12,98 (0,38) до 11,82 (0,47) см3 (р<0,023); снижением ЧАФ – с 39,93 (1,51) до 28,93 (1,1) в правом яичнике, с 37,21 (1,39) до 29,08 (1,1) – в левом) (р<0,001). У 71,9% (41/57) больных пороговые значения объемов яичников и ЧАФ превышали нормативные значения, установленные в качестве диагностических для СПКЯ.

Частота ГИ, выявленная в ходе ГТТ, исходно составила 48% (36/75), а нарушений толерантности к глюкозе (НТГ) – 18,7% (14/75). К концу 6-го месяца приема комбинации МИ и ФК частота ГИ снизилась до 22,8% (13/57) (р=0,004), а НТГ – до 3,5% (2/57) (р<0,001) соответственно.

Функциональная оценка жировой ткани прово­дилась по уровню лептина в сыворотке крови, кото­рый составил в среднем 14,8 (13,6) нг/мл. При этом превышение референсных значений выявлено у 50,7% (38/75). После 3 месяцев приема отмечено сни­жение частоты гиперлептинемии (ГЛ) до 40% (30/75) (р=0,034), после 6 месяцев – до 22% (13/57) (р<0,001).

Масса тела пациенток после 3 месяцев наблю­дения снизилась в среднем на 2,2 (0,9) кг, после 6 – на 4,8 (1,3) кг, средний показатель ИМТ уменьшился с 23,1 (4,3) до 21,1 (3,2) кг/м2 (р<0,001). К концу 6-месячного приема количество женщин с нормальным ИМТ увеличилось с 78,7 до 89,5% (р≤0,001). Закономерно уменьшалась частота ИМТ и ожирения 1-й степени. К концу курса приема случаев ожирения 2-й степени не наблюдалось.

На фоне приема комбинации МИ и ФК были выявлены существенные изменения композиционного состава тела. Исходно избыточное количество жировой ткани (total fat >30%) выявлено у 64,7% (33/51) женщин, имеющих нормальный ИМТ. Несмотря на то, что средний показатель total fat до и после курса оставался больше нормы (>30%) (рис. 2, а), содержание общей жировой ткани за 6 месяцев уменьшилось на 11,5%, андроидной и гиноидной составляющих – на 16 и 10% соответственно (р≤0,001) (рис. 2, а). В целом после 6 месяцев приема МИ частота «скрытого» ожирения снизилась с 64,7 до 39% (р≤0,001). Анализ содержания ВЖТ продемонстрировал снижение ее объема на 33,2% и массы – на 38,4% после 6 месяцев приема (р<0,001) (рис. 2, б).

Клиническая эффективность оценивалась по регуляции ритма менструации. Как видно на рис. 3, применение комбинации МИ и ФК без сопутствующей гормонотерапии способствовало восстановлению регулярного ритма менструаций у 21,3% (16/75) женщин после 3 месяцев приема и у 38,6% (22/57) – после 6 месяцев. Следует отметить, что у 2 пациенток с аменореей II наблюдалось отсутствие эффекта, тогда как у одной пациентки с аменореей I отмечено появление регулярных менструаций.

Оценка овуляции, проведенная у 28 женщин, заинтересованных в беременности, путем мониторинга уровня прогестерона и УЗИ показала ее наличие в 78,6% (22/28) случаев, беременность наступила у 6 (21,4%) из них, при этом в каждом втором случае – в первые 3 месяца наблюдения.

Нежелательные эффекты проявлялись в виде эпизодической головной боли у 4 (5,3%) и метеоризма незначительной степени выраженности у 11 (14,7%) пациенток и не послужили поводом для отказа от дальнейшего приема комбинации МИ и ФК.

Обсуждение

СПКЯ относят к числу наиболее частых причин нарушений менструального цикла (МЦ), которые традиционно корригируют путем назначения комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Однако приверженность к длительной терапии пациенток молодого возраста, не нуждающихся в контрацепции, достаточно низкая. Кроме того, СПКЯ в настоящее время рассматривают как метаболический репродуктивный синдром, при котором частота дислипидемий достигает 70%, ГИ – 60%, НТГ – 30% [14]. Результаты проведенного исследования свидетельствуют об относительно невысокой частоте ГИ (48%) и НТГ (17,7%) у пациенток с СПКЯ. Это, возможно, обусловлено тем, что 78,7% женщин не имели избыточной массы тела или ожирения, провоцирующих или усугубляющих метаболические нарушения. Вместе с тем оценка композиционного состава тела, проведенная методом ДХА, позволила выявить избыток жировой ткани у ⅔ больных с нормальными показателями ИМТ. Это свидетельствует как о недостаточной информативности ИМТ, так и о наличии «скрытого» ожирения. Результаты ранее проведенного нами исследования показали, что «скрытое» ожирение характерно для подавляющего числа больных СПКЯ и ассоциируется с более неблагоприятным метаболическим профилем, включая нарушения углеводного обмена и липидного спектра крови [15]. Важно отметить также значительное повышение показателей содержания и объема ВЖТ, которая считается метаболически более активной и наиболее неблагоприятной. Экспериментальные данные указывают на возможную роль дефекта инозитолфосфогликанов, который наблюдается при СПКЯ, в генезе висцерального ожирения за счет активации ацетил-СоА-карбоксилазы и подавления аденилатциклазы, приводящих к усилению липогенеза в адипоцитах ВЖТ [16]. Многочисленными исследованиями доказана ассоциация висцерального ожирения с формированием метаболического синдрома, что обусловлено нарушением обменных процессов в ВЖТ, ее патологической гормональной активностью, выраженной васкуляризацией, повышенной экспрессией провоспалительных медиаторов, а также более высокой, в сравнении с подкожной жировой тканью, плотностью липолитических бета-адренорецепторов, глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов [17–19]. Повышенная функциональная активность жировой ткани при СПКЯ также подтверждена данными настоящего исследования о высоких уровнях лептина у каждой второй больной. Причинно-следственная связь между ГЛ и ГИ точно не установлена, однако вполне очевидна. Существуют данные как о влиянии ГЛ на формирование ИР, так и о повышении продукции лептина в ответ на увеличение уровня инсулина [20].

В качестве альтернативного и патогенетически обоснованного варианта лечения метаболических нарушений и овуляторной дисфункции при СПКЯ с успехом применяют инсулиносенситайзеры. В последние годы в клинической практике для коррекции эндокринно-метаболических нарушений и улучшения качества ооцитов все шире используют МИ. Экспериментальными работами и рядом клинических исследований доказано, что МИ, улучшая передачу инсулинового сигнала, повышает чувствительность тканей к инсулину, тем самым снижает ИР, являющуюся одним из основных факторов, участвующих в формировании СПКЯ. При этом добавление ФК к МИ не только обеспечивает дотацию этого нутриента для профилактики пороков развития на прегравидарном этапе, но и потенцирует эффекты инозитола. Согласно полученным результатам, 6-месячный прием комбинации МИ и ФК способствовал снижению частоты ГИ на 52,5%, НТГ – на 81,3%. Таким образом, к концу периода наблюдения частота ГИ составила 22,8%, НТГ – 3,5%. Можно полагать, что более длительный прием может сопровождаться дальнейшей нормализацией показателей углеводного обмена.

Ранее проведенные исследования отражают участие МИ в расщеплении жиров, регуляции липидного обмена, снижении ИМТ [21]. Полученные данные также свидетельствуют о снижении массы тела после 6 месяцев приема в среднем на 4,8 (1,3) кг, что примерно в 2 раза ниже, чем на фоне терапии сибутрамином и орлистатом [22]. Это вполне закономерно, так как комбинация МИ с ФК не относится к числу средств, зарегистрированных для фармакотерапии ожирения. Наиболее интересные данные, с нашей точки зрения, получены в отношении влияния комбинации МИ с ФК на композиционный состав тела больных без «истинного» ожирения. После 6 месяцев приема частота «скрытого» ожирения, диагностированного на основании увеличенного процентного содержания жировой ткани >30%, снизилась почти в 2 раза (с 64,7 до 39%). Важно подчеркнуть, что снижение общей жировой массы составило только 11,5%, тогда как ВЖТ – 38%. Преимущества доминирующего снижения висцерального жира очевидны, поскольку он рассматривается в качестве одного из ведущих триггеров формирования ИР и депо для синтеза и метаболизма половых стероидов. Количественное снижение жировой ткани сопровождалось закономерным снижением ее функциональной активности в виде подавления секреции лептина. Частота ГЛ после 6 месяцев приема комбинации МИ с ФК снизилась вдвое (с 50 до 22%). Можно полагать, что МИ способен повышать чувствительность тканей к инсулину за счет как повышения активности и продукции фосфоинозитол-3-киназы, так и снижения количества и функциональной активности жировой ткани.

Подобно ряду других исследований [23, 24], была отмечена коррекция андрогенного профиля, которая заключалась не только в уменьшении секреции Тобщ. на 18%, Тсв. на 29% и А на 15%, но и в подавлении биодоступности андрогенов за счет повышения синтеза ПССГ в среднем на 25%. Это может быть связано со снижением количества ВЖТ, уменьшением уровня инсулина – ключевых факторов, ингибирующих секрецию ПССГ. Прием МИ способствовал также существенному снижению уровня АМГ (в среднем на 25%), что может быть результатом ингибирующего действия МИ на активность клеток гранулезы, опосредованного снижением продукции провоспалительных факторов через АМФК-зависимые пути, как это наблюдается на фоне приема МФ [25].

Важными с практической точки зрения представляются данные о возможности восстановления регулярного ритма менструации на фоне применения МИ без гормональных препаратов. Регуляция МЦ через 6 месяцев была достигнута у каждой третьей пациентки, беременность наступила у каждой пятой из числа в ней заинтересованных. По данным метаанализа, комбинация МИ с ФК способствовала 6-кратному увеличению частоты восстановления менструаций и 3-кратному увеличению частоты наступления беременности [26]. Восстановление функции репродуктивной системы происходит за счет нормализации функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, опосредованной не только коррекцией ИР, ГИ и ГА, но и снижением высоких уровней АМГ, о чем свидетельствуют полученные результаты. Не исключено также положительное влияние МИ на процесс созревания ооцитов и качество яйцеклеток за счет восполнения локального дефицита МИ, обусловленного, согласно ряду исследований, повышенной активностью NAD-зависимой эпимеразы в тека-клетках яичников у больных с СПКЯ [27, 28].

Заключение

Результаты проведенного исследования подтверждают высокую частоту метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ, включая «скрытое» ожирение, и позволяют сделать заключение о достаточно высокой эффективности негормонального нутриентного комплекса «Фертина» в коррекции гормонально-метаболических параметров, композиционного состава тела с преимущественным снижением ВЖТ. Ее можно рассматривать в качестве эффективного альтернативного метода коррекции нарушений МЦ и овуляторной дисфункции. Для повышения эффективности и разработки дифференцированных подходов к терапии, наряду с увеличением ее длительности, представляется перспективным поиск возможных клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов ответа на комплексную терапию уже на этапе ее планирования.

References

  1. Homburg R. Polycystic ovary syndrome from gynecological curiosity to multisystem endocrinopathy. Hum. Reprod. 1996; 11(1): 29-39. eLIBRARY ID: 10197500
  2. Azziz R. Polycystic ovary syndrome, reproductive endocrinology and infertility. Obstet. Gynecol. 2018; 132(2): 321-36. doi: 10.1097/AOG.0000000000002698
  3. Rojas J., Chávez M., Olivar L., Rojas M., Morillo J., Mejías J. et al. Polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and obesity: navigating the patophysiologic labyrinth. Int. J. Reprod. Med. 2014; 2014: 719050. doi: 10.1155/2014/719050
  4. De Sousa S.M., Norman R.J. Metabolic syndrome, diet and exercise. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016; 37: 140-51. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2016.01.006.
  5. Ткачук В.А., Воротников А.В. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину. Сахарный диабет. 2014; 2: 29-40. [Tkachuk V.A., Vorotnikov A.V. Molecular mechanisms of insulin resistance development. Saharnyj diabet. 2014; 2: 29-40. (In Russian)]. doi: 10.14341/dm2014229-40
  6. Genazzani A.D., Battaglia C., Malavasi B., Strucchi C., Tortolani F., Gamba O. Metformin administration modulates and restores luteinizing hormone spontaneous episodic secretion and ovarian function in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2004; 81(1): 114-9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2003.05.020
  7. Baillargeon J.P., Iuorno M.J., Nestler J.E. Insulin sensitizers for polycystic ovary syndrome. Clin. Obstet. Gynecol. 2003; 46(2): 325-40. doi: 10.1097/00003081-200306000-00011
  8. Strugaru A.M., Botnariu G., Agoroaei L., Grigoriu I.C., Butnaru E. Metformin induced lactic acidosis – particularities and course. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2013; 117(4): 1035-42. PMID: 24502087
  9. Agrawal A., Mahey R., Kachhawa G., Khadgawat R., Vanamail P., Kriplani A. Comparison of metformin plus myoinositol vs metformin alone in PCOS women undergoing ovulation induction cycles: randomized controlled trial. Gynecol. Endocrinol. 2019; 35(6): 511-4. doi: 10.1080/09513590.2018.1549656.
  10. Papalou O., Victor V.M., Diamanti-Kandarakis E. Oxidative stress in polycystic ovary syndrome. Curr. Pharm. Des. 2016; 22(18): 2709-22. doi:10.2174/1381612822666160216151852
  11. Costello M.F., Misso M.L., Balen A., Boyle J., Devoto L., Garad R.M.,et al. Evidence summaries and recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome: assessment and treatment of infertility. Hum. Reprod. Open. 2019; 2019(1): hoy021. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.05.004
  12. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2004; 81(1): 19-25. DOI: 10.1093/humrep/deh098
  13. Найдукова А.А., Каприна Е.К., Иванец Т.Ю., Чернуха Г.Е. Возрастные аспекты оценки уровня антимюллерова гормона при синдроме поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2017; 3: 95-100. [Naidukova A.A., Kaprina E.K., Ivanets T.Yu., Chernukha G.E. Age-related aspects of estimation of AMH levels in polycystic ovary syndrome. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2017; (3): 95-100. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.3.95-100
  14. Ovalle F., Azziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 diabetes mellitus. Fertil. Steril. 2002; 77(6): 1095-105. doi: 10.1016/s0015-0282(02)03111-4
  15. Блинова И.В. Функциональное состояние эндотелия и особенности эндокринно-метаболического профиля больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников: автореф. дисс. … канд. мед. наук. М.; 2009. [Blinova I.V. Funkcional’noe sostojanie jendotelija i osobennosti jendokrinno-metabolicheskogo profilja bol’nyh s razlichnymi fenotipami sindroma polikistoznyh jaichnikov: avtoref. diss. … kand. med. nauk. M.; 2009. (In Russian)].
  16. Kunjara S., McLean P., Greenbaum A.L., Rademacher T.W. Insight into the role of inositol phosphoglycans in insulin response and the regulation of glucose and lipid metabolism illustrated by the response of adipocytes from two strains of rats. Mol. Genet. Metab. 2008; 94(2): 263-6. doi: 10.1016/j.ymgme.2008.02.006.
  17. Fisher F.M., McTernan P.G., Valsamakis G., Chetty R., Harte A.L., Anwar A.J. et al. Differences in adiponectin protein expression: effect of fat depots and type 2 diabetic status. Horm. Metab. Res. 2002; 34(11-12): 650-4. doi: 10.1055/s-2002-38246
  18. McTernan P.G., McTernan C.L., Chetty R., Jenner K., Fisher F.M., Lauer M.N. et al. Increased resistin gene and protein expression in human abdominal adipose tissue. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(5): 2407.
  19. Кологривова И.В. Висцеральное ожирение и кардиометаболический риск: особенности гормональной и иммунной регуляции. Ожирение и метаболизм. 2017; 14(3): 3-10. [Kologrivova I.V., Vinnitskaya I.V., Koshelskaya O.A., Suslova T.E. Visceral obesity and cardiometabolic risk: features of hormonal and immune regulation. Ozhirenie i metabolism. 2017; 14(3): 3-10. (In Russian)]. doi: 10.14341/omet201733-10
  20. Мазаева Н.А. Жировая ткань, лептин и нервная анорексия. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2008; 10(2): 18-28. [Mazaeva N.A. Zhirovaja tkan’, leptin i nervnaja anoreksija. Psihiatrija i psihofarmakoterapija im. P.B. Gannushkina. 2008; 10(2): 18-28.(In Russian)].eLIBRARY ID: 10441380
  21. Laganà A.S., Garzon S., Casarin J., Franchi M., Ghezzi F. Inositol in polycystic ovary syndrome: restoring fertility through a pathophysiology- based approach. Trends Endocrinol. Metab. 2018; 29(11): 768-80. doi: 10.1016/j.tem.2018.09.001
  22. Чернуха Г.Е., Купрашвили М.И., Шевцова В.Л. Применение орлистата и пиоглитазона при синдроме поликистозных яичников и ожирении. Лечащий врач. 2005; 10: 2-7. [Chernuha G.E., Kuprashvili M.I., Shevcova V.L. Primenenie orlistata i pioglitazona pri sindrome polikistoznyh jaichnikov i ozhirenii. Lechashhij vrach. 2005; 10: 2-7. (In Russian)].
  23. Shokrpour M. Comparison of myoinositol and metformin on glycemic control, lipid profiles,and gene expression related to insulin and lipid metabolism women with polycystic ovary syndrome:a randomized controlled clinical trial. Gynecol. Endocrinol. 2019; 35(5): 406-11. doi: 10.1080/09513590.2018.1540570
  24. Regidor P.A. Management of women with PCOS using myo-inositol and folic acid. New clinical data and review of the literature. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2018; 34(2). doi: 10.1515/hmbci-2017-0067
  25. Romualdi D. The metabolic status modulates the effect of metformin on the antimullerian hormone-androgens-insulin interplay in obese women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(5): E821-4. doi: 10.1210/jc.2010-1725
  26. Pundir J., Psaroudakis D., Savnur P., Bhide P., Sabatini L., Teede H. et al. Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomised trials. BJOG. 2018; 125(3): 385-386. doi: 10.1111/1471-0528.14811
  27. Carlomagno G., Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011; 15(8): 931-6. PMID: 21845803
  28. Heimark D., McAllister J., Larner J. Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M/C) ratios and increased M/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls. Endocr. J. 2014; 61(2): 111-7. doi:10.1507/endocrj.ej13-0423

Received 25.09.2019

Accepted 04.10.2019

About the Authors

Galina E. Chernukha, MD, Professor, head of the Department of gynecological endocrinology of the Federal state institution “National medical research center of obstetrics, gynecology and Perinatology named after academician V. I. Kulakov” of the Ministry of health of the Russian Federation. E-mail: g_chernukha@oparina4.ru;
117997 Moscow, academician Oparin str., 4.
Gyuzyal I. Tabeeva, PhD, senior researcher of the Department of gynecological endocrinology of the Federal state institution “National medical research center of obstetrics, gynecology and Perinatology named after academician V. I. Kulakov” of the Ministry of health of the Russian Federation. E-mail:doctor.gtab@gmail.com;
117997, Moscow, academician Oparin str., 4.
Maria A. Udovichenko, graduate student of the Department of Gynecological Endocrinology of the Federal State Budgetary Institution “National Medical Research Center
for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakova ”of the Ministry of Health of the Russian Federation. E-mail: m_udovichenko@oparina4.ru;
117997, Moscow, st. Academician Oparin, d. 4.

For citation: Chernukha G.E., Tabeeva G.I., Udovichenko M.A.Unused opportunities for correction of endocrine and metabolic disorders in polycystic ovary syndrome.
Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and gynecology. 2019; 10: 140-47. (In Russian).
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.10.140-147

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.