Янус-киназы (Janus kinase, JAK) – это тирозин-киназы, цитоплазматические энзимы, которые обеспечивают внутриклеточные сигнальные пути. Jak3 относится к суперсемейству Janus-ассоциированных киназ, в которое также входят Jak1, Jak2, Tyk2. Jak3 вместе с Jak1 соединены с общей γ-цепью рецепторов, относящихся к суперсемейству интерлейкинов. Jak3 через факторы транскрипции STAT (Signal transducer and activator of transcription – преобразователь сигналов и активатор транскрипции) передает сигнал в ядро клетки, тем самым участвуя в дифференцировке T-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток) [1]. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Молекула Jak3 имеет 7 структурных доменов (JH1 – JH7). Описаны 34 мутации, затрагивающие все 7 доменов [2].
В результате мутации гена Jak3 у родителей, возникает тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) с дефицитом Jak3 у их потомства. Ген Jak3 расположен на коротком плече хромосомы 19, в локусе р13.1. ТКИН ассоциированная с мутацией гена Jak3 составляет 6–14% среди всех ТКИН [2]. Однако по ряду мутаций гена Jak3 клиническое значение не доказано и в литературе описаны только единичные клинические случаи. Так, например, в 2014 г. впервые описана новая гомозиготная мутация в киназном домене JAK3 (c.T3196C, p.Cys1066Arg) у двух пациентов, страдающих комбинированным иммунодефицитом, что подтверждает целесообразность представления единичных клинических случаев [3].
В настоящее время достигнуты определенные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов развития ТКИН и установлена роль внутриклеточного сигнального пути JAK-STAT в патогенезе заболевания. Манифестация заболевания чаще приходится на возраст 3–6 месяцев, когда исчезают материнские IgG антитела. Отмечается нарушение прибавки массы тела, иногда ее потеря, оральный кандидоз, хроническая диарея, пневмония, сепсис бактериальной этиологии. Часто возникают вирусные инфекции, вызванные цитомегаловирусом, аденовирусом, вирусом Эпштейна-Барр, энтеровирусами, вирусом ветряной оспы, вирусом герпеса и респираторно-синцитиальным вирусом. Реже отмечаются эритематозные и пятнисто-папулезные высыпания, возникающие в результате болезни «трансплантат против хозяина», развившейся спонтанно (за счет лимфоцитов полученных от матери при рождении) или после трансфузии продуктов крови. Иногда возникают рецидивирующие бактериальные менингиты. Вакцинация БЦЖ и полиовирусом может вызвать развитие БЦЖ-ита, а также вакцинассоциированного полиомиелита и кардита [2].
У младенцев с данной патологией значительно уменьшен тимус, который почти лишен лимфоцитов. Строма тимуса сохранена, но плохо дифференцирована, отсутствуют кортикомедуллярное разграничение и тельца Гассаля, эпителиальные и дендритные клетки тимуса аномальны. Миндалины отсутствуют, лимфатические узлы уменьшены [2].
Диагностика данного вида мутации основана прежде всего на исследовании генома клеток. Пренатально диагноз можно поставить путем исследования ДНК ворсин хориона. Также в диагностике используется исследование экспрессии Jak3 методом вестерн-блоттинга[2].
Описание клинического наблюдения
Пациентка И., 1984 года рождения, направлена в поликлинику Пермского государственного медицинского университета (ПГМУ) для консультации по планированию беременности в мае 2016 г. с диагнозом: Нуклеотидная замена с.1208G>A в гетерозиготном состоянии в гене Jak3. Жалоб при обращении активно не предъявляет. Из анамнеза: две беременности, закончились родами в 2014 и 2015 гг., течение беременности и родов без особенностей. Первый ребенок (мальчик) умер в возрасте 1 года 3 мес. от лейкопенической формы острого миелобластного лейкоза, протекавшего с первых месяцев жизни с вторичным иммунодефицитным синдромом и осложненного генерализованной вирусно-бактериальной инфекцией. Генетическое обследование не проведено.
Второй ребенок (мальчик) умер в возрасте 4 мес. Диагноз: Острая пневмония. Первичный иммунодефицитный синдром. Резкое снижение числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, NK-клеток при сохраненном количестве В-лимфоцитов (Т-В+Nk-). При иммунологическом обследовании выявлена ТКИН. При генетическом обследовании обнаружены мутации гена Jak3 (нуклеотидная замена с.308G>A в гетерозиготном состоянии и нуклеотидная замена с.1208G>A в гетерозиготном состоянии). Патология этого гена ведет к развитию аутосомно-рецессивной ТКИН, Т-В+Nk-.
Генетическое обследование матери, не имеющей клинических признаков иммунодефицита, показало нуклеотидную замену с.1208G>A в гетерозиготном состоянии в гене Jak3. Отец не обследован, так как отрицает возможность наследственного происхождения заболевания ребенка. По заключению врача генетика: Вероятно, мутация с.308G>A унаследована от отца. Риск возникновения тяжелой ТКИН в этой семье – 25%.
Врачом акушером-гинекологом поликлиники ПГМУ рекомендовано (15.06.2016) проведение экстракорпорального оплодотворения с предимплантационной генетической диагностикой или донорских программ (яйцеклетки, эмбриона, спермы) по выбору семьи. При отсутствии предимплантационной генетической диагностики – пренатальная инвазивная диагностика (биопсия ворсин хориона с генотипированием). При повторной консультации (20.09.2016) семьей принято решение о планировании беременности в естественном цикле с последующим генотипированием эмбриона.
Обсуждение
При анализе данного клинического случая авторами проведен поиск имеющейся на сегодняшний день информации о клиническом значении мутации Jak3. Выявленная гетерозиготная мутация в 9 экзоне гена Jak3 с.1208G>A (chr19:17951085C>T), приводящая к замене аргинина на гистидин в кодоне 403 полипептидной цепи Jak3 (p.Arg403His, NM_000215,3), ранее не описана. Мутация не зарегистрирована в контрольных выборках «1000 геномов», ESP6500 и ExAC. По базе данных Exome Aggregation Consortium частота встречаемости гена в положении с.1208G>A не установлена [4–6]. Клиническое значение данной мутации остается предметом дальнейшего изучения.
Согласно данным лаборатории King Faisal Specialist Hospital and Research Center частота встречаемости мутации гена Jak3 в положении с.308G>A(chr19:17954586C>T, rs774202259), приводящая к замене аргинина на гистидин в кодоне 103 полипептидной цепи Jak3 (p.Arg103His, NM_000215,3), составляет 0,0008%, в базе ClinVar зарегистрирована как вероятно патогенная [7]. Так как информация о патогенности данной мутации является недостаточной, ее расценивают как вариант с неопределенным клиническим значением; тем не менее, данная мутация может иметь отношение к фенотипу пациента.
Причина возникновения ТКИН является предметом дискуссии. Отсутствие результатов генотипирования отца и подтверждения носительства им мутации гена Jak3 с.308G>A не исключают возникновения этой мутации de novo. Но, учитывая смерть первого ребенка в раннем детском возрасте от острого миелобластного лейкоза, больше оснований считать, что патология носит наследственный характер. Следует заметить что вероятность рождения больного ребенка 25%, ввиду того что тип наследования мутаций гена Jak3 аутосомно-рецессивный.
Заключение
Проблема диагностики генетических мутаций, являющихся причиной рождения больных детей, и ведение беременности у пациенток с данной патологией представляются актуальными, так как подобные патологии сопряжены с высоким риском для здоровья и жизни будущих детей и, как следствие, психоэмоционального состояния родителей.
Вариантов генетических мутаций, являющихся причиной заболеваний множество, еще больше мутаций с неизвестным клиническим значением, которые могут быть причиной патологических фенотипических проявлений. В случаях младенческой смертности и смертности детей младшего возраста, необходимо помнить о значимости молекулярно-генетического обследования.
