Менопаузальные вазомоторные симптомы (приливы и/или ночная потливость) представляют значимую социально-экономическую и медицинскую проблему, встречаясь почти у 80% женщин в перименопаузе и у 65% женщин в постменопаузе [1, 2]. Определение этих крайне неприятных симптомов как менопаузальных подразумевает их преходящий характер до момента самопроизвольного разрешения. Однако некоторые эксперты задаются вопросом: не преуменьшает ли данный термин биологическую суть менопаузальных симптомов, так как не отражает лежащие в их основе базовые патофизиологические механизмы, а именно, вегетативную нейроваскулярную дизрегуляцию? [3]. По-видимому, на фоне происходящих в переходный период гормональных изменений могут проявляться различия вегетативных нейро-сосудистых регулирующих механизмов, в свою очередь, оказывающие модулирующее влияние на риск развития хронических заболеваний старения в будущем [4, 5].
Первые легкие вазомоторные симптомы могут возникать уже в позднем репродуктивном периоде в конце лютеиновой фазы или в дни менструации, затем они усиливаются в перименопаузе и приобретают особую остроту в ранней постменопаузе [6]. Манифестация на определенном этапе старения репродуктивной системы, характер и интенсивность менопаузальных симптомов различаются у отдельных женщин. Эти различия могут иметь под собой генетическую основу или приобретаются в течение жизни женщины под влиянием внешних воздействий и к тому же «отвечают» за вариабельность клинических возрастных проявлений в будущем [3]. Обнаружено несколько генетических вариантов ферментов, связанных с синтезом / метаболизмом эстрогенов и функцией эстрогеновых рецепторов, коррелирующих со сроками менопаузы и наличием / тяжестью вазомоторной нестабильности [7, 8]. До сих пор неясно, в какой мере различие в фенотипах женщин с вазомоторными симптомами можно объяснить этими генетическими вариантами сигнальных путей эстрогенов, а также особенностями генов, контролирующих норадренергические или серотонинергические системы в терморегуляторных центрах и периферическую сосудистую реактивность [9, 10].
Представляется весьма заманчивым проведение проспективных исследований для изучения корреляции между генетическими вариантами, затрагивающими гормональный метаболизм / гормональные рецепторы, и изменением вегетативных нейро-сосудистых регуляторных процессов, проявляющихся в виде объективно регистрируемых приливов, ведь руководствуясь субъективными ощущениями, женщины занижают их истинное число примерно на 50% [11].
Социально-экономические аспекты
Тяжесть менопаузальных проявлений должна оцениваться самой пациенткой, она решает – насколько приливы нарушают ее повседневную жизнь. В отдельных сообществах существуют значительные социокультурные различия в отношении самих женщин и окружающих их лиц к менопаузе [12]. В западных странах женщины более склонны не иметь ежемесячных менструальных кровотечений, но с другой стороны, часто сталкиваются с отрицательным отношением в обществе к женщинам среднего возраста, что вызывает чувство неуверенности в себе, ожидание скорого старения и появления приливов и, в конечном счете, повышает вероятность реализации этих негативных предчувствий [13]. В последнее время растет число инициатив, направленных как на преодоление связанных с менопаузой стереотипов и во многом направленных на то, чтобы приливы, так и на то, чтобы приливы создавали меньше проблем, особенно для работающих женщин [14, 15].
Средний возраст наступления естественной менопаузы в различных странах колеблется в пределах от 48 до 51 года, поэтому большинство работающих женщин вынуждены страдать от менопаузальных проявлений в отсутствие врачебной помощи. Нарушение сна из-за ночных приливов и связанная с этим дневная сонливость, чувство усталости, снижение памяти и концентрации внимания, подавленность вплоть до депрессии и/или повышенная тревожность, снижение самооценки – вот неполный перечень симптомов и признаков, которые могут негативно влиять на работоспособность женщин [16]. В нашей стране эта проблема приобретает особую остроту и значимость после объявления грядущей пенсионной реформы.
Варианты траектории вазомоторных симптомов
Большой интерес представляют результаты исследований, выполненных в трех различных географических регионах мира: в Австралии (Australian Longitudinal Study of Women’s Health (ALSWH)), Великобритании (Medical Research Council National Survey of Health and Development [1946 British birth cohort study]) и в США (Study of Women Across the Nation (SWAN)), обнаружившие четыре сходные модели возможной динамики менопаузальных вазомоторных проявлений у отдельных женщин [17–19]. Эти динамические характеристики вазомоторных симптомов могут быть следующими:
- раннее начало со снижением симптомов после последней менструации (менопаузы);
- начало в близкие к менопаузе сроки с более поздним снижением симптомов;
- раннее начало и длительно сохраняющиеся частые приливы;
- длительные, но редкие приливы.
Такую закономерность трудно объяснить исключительно социально-экономическими или культурными факторами, скорее в ее основе лежат биологические причины, отражающие различия нейро-регуляторных процессов и/или вазомоторной нестабильности в отдельных группах женщин [17–19].
Эти данные подтверждают возможность более длительного сохранения вазомоторных симптомов у женщин, не получающих гормональной терапии, чем предполагалось ранее, и согласуются с данными лонгитудинальных популяционных исследований последних лет. Так, результаты Penn Ovarian Aging Study (n=255), продолжавшегося в течение 16 лет, показали, что только 10% женщин не испытывали вазомоторных симптомов, у остальных 90% женщин средняя продолжительность умеренных / тяжелых приливов (стандартное отклонение (СО)) от момента их появления до завершения наблюдения составила 8,8 (4,4) лет; этот показатель для любых приливов был еще выше – 10,2 (4,2) лет. Примерно треть женщин и через 10 лет постменопаузы продолжали испытывать умеренные или даже тяжелые приливы [20]. В исследовании SWAN (n=1 449) средняя продолжительность приливов составила 7,4 лет, а в случае их первого появления в пре- или ранней перименопаузе – >11,8 лет [19]. По данным крупного австралийского исследования (n=2 020), распространенность умеренных / тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в пременопаузе составила 2,8%, в перименопаузе – 17,1%, в постменопаузе в возрасте <55 лет – 28,5%, 55–59 лет – 15,1% и 60–65 лет – 6,5% [21].
Врач обязан донести информацию о возможном длительном сохранении приливов до пациенток, настроенных на их скорое прекращение и сомневающихся в необходимости лечения. Важным аргументом в пользу терапии говорят многочисленные доказательства последних лет, указывающие на четкую взаимосвязь между наличием вазомоторных симптомов, временем их начала, тяжестью / продолжительностью и повышением риска развития ряда кардиометаболических расстройств [22].
Корреляция вазомоторных симптомов с повышением риска кардиометаболических расстройств
Полагают, что вазомоторная нестабильность в переходный период, проявляющаяся в виде умеренных / тяжелых приливов и/или ночного гипергидроза, может служить предиктором кардиометаболических нарушений в будущем. В крупном проспективном когортном исследовании (n=11 725) в течение 14 лет наблюдения выявлено повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин, предъявлявших жалобы на частые приливы и ночную потливость по сравнению с женщинами без этих проявлений, причем чем тяжелее были симптомы, тем выше риск [22]. Эта взаимосвязь несколько снижалась, но не исчезала полностью после корректировки полученных данных с менопаузальным статусом, факторами образа жизни, величиной индекса массы тела (ИМТ), наличием диабета и артериальной гипертензии. Недавний систематический обзор и мета-анализ (n=19 667) также подтвердил полученные ранее многочисленные данные, что женщины с приливами и/или ночным гипергидрозом характеризуются менее благоприятным сердечно-сосудистым профилем в результате повышения уровня артериального давления (АД) / вероятности развития артериальной гипертензии, содержания липопротеинов низкой плотности холестерина, триглицеридов и маркеров воспаления в крови по сравнению по сравнению со сверстницами без этих жалоб [4]. Thurston и соавт. [23] обнаружили корреляцию между рано возникшими, тяжелыми персистирующими вазомоторными симптомами и более выраженной эндотелиальной дисфункцией, лежащей в основе большинства связанных с возрастом хронических заболеваний. У пациенток с вазомоторными симптомами обнаружено также повышение распространенности инсулинорезистентности [24] и избыточного веса, особенно, центрального ожирения [25].
В течение переходного периода у женщин увеличивается активность симпатической нервной системы (СНС) и солечувствительность, т.е. факторов, способствующих повышению уровня АД [26]. Во многих исследованиях установлена прямая взаимосвязь между вазомоторными симптомами и артериальной гипертензией у женщин как в ранней, так и в поздней постменопаузе, причем проявляющейся в состоянии бодрствования и ночного сна [27, 28]. Есть данные, что ночная потливость может иметь большее значение для повышения уровня АД и некоторых других сердечно-сосудистых факторов риска по сравнению с дневными приливами [29].
Тяжелые продолжительные приливы и выраженная ночная потливость связаны с повышением риска развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), значимость этой проблемы отражают только что опубликованные рекомендации Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society (EMAS)) «Менопауза и диабет: клинические рекомендации EMAS» [30]. Gray и соавт. проследили в течение, в среднем, 13 лет за состоянием здоровья крупной когорты участниц Women’s Health Initiative (WHI) (n=150 007) с целью изучения потенциальной взаимосвязи между вазомоторными симптомами и повышением риска СД 2 типа и возможного прояснения патогенетических механизмов такой корреляции [31]. Было показано, что у женщин с незначительными симптомами риск диабета повышался только на 13%, при наличии умеренных симптомов – на 29%, а в случае тяжелых вазомоторных симптомов – на 48% по сравнению с женщинами, не имеющими симптомов [31]. Продолжительность вазомоторных симптомов также влияла на увеличение риска СД 2 типа (на 4% в течение каждых 5 лет) вне зависимости от наличия ожирения. По мнению Gray и соавт. нельзя исключить, что сон может явиться связующим звеном между вазомоторными симптомами и риском СД 2 типа, поскольку для лиц с изменениями качественных и количественных характеристик сна характерен более высокий риск диабета [31]. В изучаемой когорте женщин риск СД 2 типа повышался на 20% при наличии только приступов ночного гипергидроза и незначительно менялся при сочетании их с приливами (повышение риска на 22%).
Нарушение сна как фактор риска ССЗ
За последнее десятилетие в лонгитудиальных исследованиях обнаружена четкая взаимосвязь между вазомоторными проявлениями и нарушением процесса сна (прерывистый сон, преждевременное пробуждение, поверхностный сон и др.), отсутствие ощущения отдыха позволяет говорить о нарушении цикла сон-бодрствование [32, 33]. Согласно рекомендациям National Sleep Foundation, продолжительность сна у лиц в возрасте от 26 до 64 лет должна составлять от 7 до 9 часов, а у лиц в возрасте ≥65 лет – от 7 дo 8 часов [34].
Появляется все больше данных, подтверждающих взаимосвязь между нарушением сна, CСЗ и повышением смертности [35, 36]. В только что опубликованной статье Kabat и соавт. представили данные крупного проспективного когортного исследования с участием женщин (n=158 203), принимавших участие в клинической и в последующей наблюдательной части WHI, у которых в течение, в среднем, 17,8 лет изучались продолжительность сна, наличие бессонницы и использование снотворных средств во взаимосвязи с общей смертностью и смертностью от специфических (ССЗ, онкологические заболевания) и других причин [37]. В этой динамически наблюдаемой когорте женщин в постменопаузе как короткий (≤5 часов) так и длительный сон (≥9 часов), когда женщины пытались компенсировать отсутствие полноценного ночного сна, статистически значимо положительно коррелировали с повышением общей смертности, смертности от ССЗ и других причин [37].
Причинные связи между приливами / ночным гипергидрозом и нарушением сна у женщин в постменопаузе до конца не изучены и при более глубоком изучении сложны. Так, Freedman и соавт. обнаружили интересные особенности: приливы во второй половине ночи возникают после эпизодов пробуждения, тогда как в первой половиной ночи они предшествуют пробуждению и как бы провоцируют приступ ночного гипергидроза [38]. Во второй половине ночи наблюдается большее количество стадий быстрого движения глаз (rapid eye movement (REM), БДГ), механизмы, ответственные за REM-сон, способны ингибировать терморегуляторные ответы, такие как гипергидроз и периферическая вазодилятация, составляющие основу прилива [38]. Недавнее исследование показало, что тяжелые вазомоторные симптомы напрямую связаны с высоким риском синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС) у женщин среднего возраста [39], возможно, за счет того, что оба нарушения характеризуются усилением оксидативного стресса, воспаления и эндотелиальной дисфункции, представляющих биологическую основу для многих заболеваний. СОАС тесно коррелирует с артериальной гипертензией, ИБС, гипертрофией левого желудочка, сердечной недостаточностью и повышением уровня смертности женщин [40].
Все видные эксперты в области менопаузальных расстройств сходятся во мнении, что переходный период можно считать оптимальным временем для обсуждения с пациенткой ее здоровья в целом. В свете приведенных выше данных, целесообразно обследовать женщин с выраженными вазомоторными симптомами на наличие кардиометаболических факторов риска, чтобы дать необходимые рекомендации по изменению образа жизни. При отсутствии противопоказаний назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ), эффективность которой для лечения вазомоторных симптомов составляет 80–90%, одновременно послужит профилактикой повышения кардиометаболических рисков в будущем [41, 42].
Комплексное влияние МГТ: лечение вазомоторных симптомов и профилактика ССЗ
Любые режимы системной МГТ, включая монотерапию пероральными эстрогенами в низких и ультранизких дозах у женщин после гистерэктомии или их комбинацию с прогестинами в случае интактной матки, а также трансдермальные формы гормонов, являются наиболее эффективной терапией связанных с менопаузой умеренных /тяжелых вазомоторных проявлений и сопутствующих симптомов, в том числе, нарушения сна, расстройств настроения и снижения качества жизни в целом [41, 42]. Согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе (International Menopause Society (IMS)), у женщин в возрасте <60 лет с недавно наступившей менопаузой и отсутствием данных за ССЗ начало монотерапии эстрогенами снижает смертность от ИБС и общую смертность, режимы комбинированной терапии, по-видимому, также оказывают кардиопротективное действие [42]. По данным систематического обзора и мета-анализа, при использовании различных режимов МГТ у женщин с продолжительностью постменопаузы ≤10 лет отмечено снижение общей смертности (ОР 0,70;95% ДИ 0,52–0,95) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,52;95% ДИ 0,29–0,96) [43].
Однако в свете доказанной взаимосвязи между вазомоторными симптомами и повышением кардиометаболических рисков у женщин в постменопаузе предпочтение следует отдать «линейке» препаратов, содержащих прогестин дроспиренон (ДРСП) с уникальным сочетанием антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов: низкодозированной комбинации 1 мг 17β-эстрадиола (Е2) / 2 мг ДРСП (Анжелик) и ультранизкодозированной комбинации 0,5 мг Е2 / 0,25 мг ДРСП (Анжелик Микро). Дело в том, что активация в переходный период ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет существенную роль в развитии многих негативных метаболических и сердечно-сосудистых эффектов (перераспределение жира и формирование висцерального ожирения, ИР, СД 2 типа, эндотелиальная дисфункция и повышение жесткости сосудистой стенки, дислипидемия, артериальная гипертензия и др.) [44–47]. Нельзя забывать, что именно в этот период времени может наблюдаться дисбаланс между содержанием эстрогенов и андрогенов (относительная гиперандрогения), что также способствует накоплению висцерального жира и росту новых случаев метаболического синдрома [48, 49].
Безусловно, антигипертензивный эффект комбинации 1 мг Е2 / 2 мг ДРСП является одним из ключевых преимуществ, так как пограничное повышение уровня АД в течение долгого времени может оставаться не диагностированным и при этом представлять существенную опасность для здоровья женщин [50]. Показано, что адекватное лечение артериальной гипертензии у женщин в возрасте ˃55 лет связано со снижением фатальных и не фатальных цереброваскулярных событий на 38% [49]. В последнее время много внимания уделяется рискам повышения ночного АД, особенно, у женщин [51, 52], а применение комбинации 1 мг Е2 / 2 мг ДРСП уже к концу 12 недели обеспечивает устойчивое снижение уровня АД в течение 24 часов, в том числе у женщин с артериальной гипертензией 1 стадии [53].
Имеются убедительные доказательства, что МГТ снижает риск развития новых случаев СД 2 типа [54, 55], однако в документе «Менопауза и диабет: клинические рекомендации EMAS» еще раз подчеркивается важность правильного выбора прогестина, который не должен оказывать негативного влияния на глюкозо-инсулиновый обмен [30].
Результаты исследования с активным наблюдением (n=30 597;101 715 женщин-лет наблюдения; средний возраст 54,0±7,3 года) EURAS-HRT (European Active Surveillance Study of Women taking HRT) во многом ставят точку над «i» в отношении кардиометаболических преимуществ препарата, включающего ДРСП [56]. Необходимость начала антигипертензивного лечения у женщин на фоне этого препарата была статистически значимо ниже по сравнению с когортой женщин, не получавших гормонального лечения (ОР 0,4; 95% ДИ 0,4–0,5). Это различие было особо значимым среди участниц исследования с не леченной артериальной гипертензией (≥130/85 мм рт.ст.) на момент начала исследования. Скорректированный относительный риск (скорр. ОР) для артериальной тромбоэмболии в целом составил 0,5 (95% ДИ:0,3–0,8), сходные цифры получены и для острого инфаркта миокарда − 0,5 (95% ДИ: 0,2–1,2) по сравнению с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима МГТ [56]. Эти результаты еще раз указывают на важность включения ДРСП, обладающего уникальным сочетанием антиандрогенного и антиминералокортикоидного эффектов, в состав препарата для МГТ, благодаря чему он благоприятно влияет на суррогатные маркеры ССЗ: уровень АД, функцию эндотелия, липидный профиль и углеводный/инсулиновый обмен.
Таким образом, комбинация 1 мг Е2 / 2 мг ДРСП, как и другие препараты для МГТ эффективно купирует вазомоторные симптомы, благодаря чему способствует нормализации качества и продолжительности сна, однако при этом обладает дополнительными кардиометаболическими преимуществами.
Заключение
Вазомоторные симптомы вызывают повышенный интерес исследователей не только потому, что резко снижают качество жизни, но также из-за возможного повышения риска опасных для жизни проблем со здоровьем. Переходный период и ранняя постменопауза – это критические периоды, когда формируются ключевые кардиометаболические факторы риска у женщин и своевременное определение профиля рисков помогает выработке профилактических стратегий, позволяющих существенно смягчить медицинское бремя будущих заболеваний в поздней постменопаузе и в старости.
В последние годы наметился активный диалог между гинекологами и кардиологами по вопросам минимизации сердечно-сосудистой заболеваемости женщин в постменопаузе, что можно только приветствовать [57, 58]. Согласно современным рекомендациям гинекологи должны назначать МГТ только по показаниям (лечение вазомоторных симптомов, профилактика и лечение остеопороза, купирование проявлений генитоуринарного синдрома) [41, 42]. Однако принимая во внимание вышеприведенные работы, назначая МГТ для терапии вазомоторных симптомов гинекологи (и кардиологи) могут рассчитывать на дополнительный «бонус» в виде профилактического влияния на суррогатные сердечно-сосудистые маркеры и ССЗ.
