Основные менопаузальные расстройства, развивающиеся вследствие изменений гормонального статуса женщин во время переходного периода и постменопаузы, включают вазомоторные симптомы (ВМС), а также генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) и расстройства сна в дополнение ко множеству других физических и психологических симптомов и признаков [1–3]. В указанные периоды времени приливы или ночную потливость различной интенсивности испытывают до 80% женщин. Вазомоторные симптомы у части женщин могут наблюдаться в течение 7–10 лет, и фактически до четверти пациенток в возрасте 60 лет сообщают о продолжающихся приливах [4, 5].
Растет число доказательств, свидетельствующих о необходимости лечения умеренных или тяжелых ВМС, поскольку выявлена четкая корреляция между временем их появления, тяжестью, продолжительностью и состоянием ментального, сердечно-сосудистого и метаболического здоровья женщин [6–8].
В этой связи нельзя не упомянуть еще об одном важнейшем аспекте жизни современных женщин, которые продолжают работать в переходном периоде и ранней постменопаузе. Наступление менопаузы может оказать влияние не только на качество жизни, но и на выполнение рабочих обязанностей, мотивацию к труду и занятость [9–11]. Учитывая данный аспект, эксперты Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society, EMAS) подготовили рекомендации Глобального консенсуса, направленные против социальной стигматизации работающих менопаузальных женщин и предлагающие меры, способствующие сохранению их здоровья и работоспособности [12].
Наиболее эффективным методом лечения ВМС в переходный период и постменопаузе является менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Рассмотрение возможности ее назначения должно быть частью общей стратегии ведения женщин в этот период времени, включающей рекомендации в отношении образа жизни для поддержания ее качества, здоровья и работоспособности. В настоящее время все ведущие Международные общества по менопаузе, Российское общество акушеров-гинекологов и Эндокринологическое общество, занимающиеся проблемами здоровья женщин среднего возраста, рекомендуют придерживаться так называемой «временной» гипотезы: начинать МГТ в возрасте <60 лет и при длительности постменопаузы <10 лет, когда соотношение пользы/риска МГТ является наиболее благоприятным с целью купирования ВМС и других менопаузальных симптомов [13–17].
Причины интереса к изучению препарата Анжелик Микро в условиях рутинной клинической практики и преимущества дизайна исследования
Для лечения ВМС у женщин в постменопаузе эффективными являются как низкая (1 мг), так и ультранизкая дозы (0,5 мг) эстрадиола, прием которых можно начинать на стадиях ранней постменопаузы +1b и +1с по классификации STRAW+10, следующими за стадией +1a (завершение 12месячного периода аменореи, необходимого для подтверждения менопаузы) [18].
Согласно современным рекомендациям, в случае длительного сохранения умеренных или тяжелых менопаузальных симптомов, нарушающих качество жизни женщины, не следует накладывать произвольные ограничения на длительность МГТ, поскольку ее польза обычно перевешивает риски, в особенности это касается низко- и ультранизкодозированных препаратов [13–17, 19, 20].
Препарат МГТ Анжелик Микро является ультранизкодозированным и содержит 0,25 мг прогестина дроспиренона (ДРСП) и 0,5 мг эстрадиола гемигидрата. Препарат был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) в феврале 2012 г. для лечения ВМС климактерического синдрома. В России Анжелик Микро зарегистрирован в январе 2015 г. и с этого времени широко применяется по официально зарегистрированным показаниям: лечение ВМС средней и тяжелой степени выраженности, связанных с менопаузой, у женщин с интактной маткой.
Несмотря на наличие многих научных и клинических данных о благоприятном профиле эффективности и безопасности препарата Анжелик Микро [21, 22], сведения, полученные в результате исследований реальной клинической практики (РКП), представляют большой интерес. В последнее время все больше внимания ученых и медицинской общественности обращается к данным исследований, проводимых в условиях РКП, поскольку они помогают наиболее полно отражать разнородность пациенток и разнообразие клинических ситуаций, с которыми врачи ежедневно сталкиваются в своей работе [23]. Безусловно, рандомизированные клинические исследования занимают ведущее положение в «пирамиде доказательной медицины», но исследования РКП являются важным дополнительным источником информации о балансе пользы/риска избранного метода терапии или конкретного препарата.
В России было проведено многоцентровое наблюдательное (неинтервенционное) проспективное когортное исследование в РКП, результаты которого, несомненно, представляют интерес для клиницистов [24].
Дизайн наблюдательного исследования предполагает, что авторы собирают данные путем простого наблюдения за событиями в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно. Проспективный дизайн позволяет оценивать число случаев заболевания, возникших в течение ограниченного времени в определенной популяции, т.е. инцидентность событий, а также их нарративность, когда результаты представлены в цепи взаимосвязанных последовательных событий, что позволяет делать предположения об их связи. Кроме того, проспективный дизайн лишен рисков, связанных с так называемыми «ошибками памяти» (recall bias), являющимися слабым звеном ретроспективных исследований.
Цель исследования: оценка удовлетворенности пациенток результатами применения препарата Анжелик Микро после 13 циклов применения в условиях РКП. Дополнительно оценивали удовлетворенность пациенток приемом препарата через 3–4 цикла применения, динамику симптомов менопаузы и качества жизни через 3–4 и 13 циклов применения, а также комплаентность пациенток, переносимость применения препарата, частоту, сроки и причины досрочного прекращения приема препарата.
Материалы и методы
Критерии включения: пациентки в возрасте 50–65 лет с ВМС климактерического синдрома средней и тяжелой степени выраженности и интактной маткой, которым назначена или будет назначена МГТ препаратом Анжелик Микро.
Все участницы были разделены на две подгруппы:
1) уже получающие другой препарат для МГТ (за исключением препарата Анжелик) в течение 3–5 лет, желающие продолжить лечение и которых решено перевести на терапию препаратом Анжелик Микро;
2) никогда не получавшие МГТ пациентки, у которых прошло ≥3 лет после последней менструации, находящиеся на стадии +1с (3–6 лет постменопаузы) по классификации STRAW+10 в возрасте <60 лет на момент включения в исследование.
Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Характеристика популяции исследования
В исследовании приняли участие 1570 пациенток в возрасте 50–65 лет с умеренными или тяжелыми ВМС, имеющих показания для назначения препарата Анжелик Микро, из них 1557 пациенток были признаны валидными для включения в анализ полного набора данных.
Количество женщин в двух изучаемых подгруппах, которые получали МГТ ранее и которым МГТ была назначена впервые, было неравным и составило примерно 1:5.
Период наблюдения за каждой зарегистрированной пациенткой составил 12 месяцев (примерно 13 циклов терапии препаратом Анжелик Микро).
Средний возраст всех участниц составил 55,0±2,9 года, средний вес – 75,2±12,0 кг, средний индекс массы тела (ИМТ) – 27,7±4,2 кг/м2. Средний возраст наступления менопаузы во всей группе женщин составил 50,2±2,6 года и был сходным у женщин в обеих изучаемых подгруппах. Большинство участниц (98,6%) находились на стадии +1c по критериям STRAW+10. Всем участницам исследования на 1-м визите был назначен один препарат в одинаковой дозе (ДРСП 0,25 мг + эстрадиола гемигидрат 0,5 мг) и в одном режиме (1 раз в день).
Методы исследования
Оценка основной переменной (первичной конечной точки), а именно удовлетворенности пациенток приемом препарата Анжелик Микро на заключительном визите (примерно через 13 циклов терапии) проводилась с использованием опросника, содержащего 8 вопросов (доменов) с вариантами ответов: «весьма удовлетворена», «удовлетворена», «нейтральная оценка», «не удовлетворена» и «совсем не удовлетворена» по лечению симптомов менопаузы (Menopause Symptoms Treatment Satisfaction Questionnaire (MS-TSQ)).
Вторичные переменные (вторичные конечные точки) и используемые методы анкетирования (опросники):
- оценка удовлетворенности терапией пациенток через 3–4 цикла лечения (MS-TSQ);
- изменения выраженности менопаузальных симптомов по сравнению с исходными данными (менопаузальная рейтинговая шкала (Menopause Rating Scale (MRS)). Степень выраженности каждого клинического симптома оценивалась по 5-балльной шкале от «отсутствует» (0 баллов) до «резко выражен» (4 балла);
- изменения качества жизни по сравнению с исходными данными оценивались с помощью специального опросника, отражающего нарушения в 4 областях (Menopause-specific Quality of Life (MENQOL)) (всего 29 вопросов): вазомоторные (1–3), психосоциальные (4–10), физические (11–26) и сексуальные (27–29) расстройства; степень выраженности каждого клинического симптома оценивалась по 7-балльной шкале от «отсутствует» (0 баллов) до «резко выражен» (6 баллов);
- комплаентность препарата Анжелик Микро, кумулятивная частота прекращения терапии в течение первого года, время и причины этого прекращения, а также переносимость препарата (MS-TSQ).
Источники данных для проведения анализа включали информацию, ранее полученную из медицинской документации или в результате опроса участниц в ходе запланированных визитов согласно дизайну исследования.
Результаты
Проведенный анализ по категориям показал высокий уровень удовлетворенности пациенток препаратом Анжелик Микро после 13 циклов применения: доля пациенток, которые остались довольны лечением симптомов менопаузы, составила 99,3% в общей группе, 99,2% – в группе пациенток, которые получали МГТ ранее, и 99,4% – в группе пациенток, которым МГТ была назначена впервые. Различия среди респонденток между группой, которая ранее получала МГТ, и группой, которой МГТ была назначена впервые, не были клинически значимыми (разница в рисках (Risk difference, RD) -0,0020, 95% ДИ (доверительный интервал) -0,0103–0,0143) [24].
Вторичные результаты продемонстрировали высокий уровень удовлетворенности лечением препаратом Анжелик Микро после 3–4 циклов применения: 98,5% среди всех участниц, 97,8% в группе женщин, получавших лечение ранее, и 98,7% среди начавших лечение впервые. Во всей группе женщин средний показатель MS-TSQ после 3–4 циклов лечения составил 77,1±12,5 и был сходным в подгруппах женщин, получавших и не получавших лечения ранее: 76,9±13,1 и 77,1±12,5 соответственно. Медианный показатель MS-TSQ составил 75,0 (IRQ (interquartile range – межквартильный размах) 15,6) у получавших лечение ранее и 75,0 (IRQ 15,6) у тех, кому оно было назначено впервые; значимых отличий в двух изучаемых подгруппах женщин обнаружено не было (U-критерий Манна–Уитни, p=0,4517).
Изменения выраженности менопаузальных симптомов по данным суммарной оценки в баллах шкалы MRS после 3–4 циклов лечения составили -10,4±7,9 (95% ДИ, -10,9–-10,0); показатели улучшались в динамике и после 13 циклов лечения составили уже -14,0±8,9 (95% ДИ -14,4–-13,5). В подгруппе женщин, ранее не получавших терапию, изменения показателя MRS после 3–4 и 13 циклов лечения составили -11,3±7,9 (95% ДИ -11,7–-10,8) и -14,9±8,8 (95% ДИ -15,4–-14,4) соответственно. В подгруппе женщин, получавших терапию ранее, изменения показателя MRS после 3–4 и 13 циклов лечения были закономерно менее выраженными: -6,4±6,7 (95% ДИ -7,3–-5,6) и -9,4±8,2 (95% ДИ -10,4–- 8,3) соответственно.
Изменения качества жизни в лучшую сторону по сравнению с исходными данными отмечены после 3–4 и 13 циклов (во время 2-го и 3-го визитов) лечения препаратом Анжелик Микро по данным опросника MENQOL, в результате снижения выраженности менопаузальных симптомов во всех доменах (вазомоторные, психосоциальные, физические и сексуальные проявления). Улучшение показателей качества жизни прогрессировало в динамике, и во время 3-го визита выраженность симптомов снизилась у абсолютного большинства участниц. Однако наиболее раннее и значительное улучшение наблюдалось в доменах вазомоторных проявлений опросника MENQOL. Во время 2-го и 3-го визитов оно наблюдалось у 94,2 и 96,2%, в домене «ночная потливость» – у 94,5 и 96,6% и в домене «потливость» – у 91,5 и 95,2% респонденток соответственно
Анализ показателей комплаентности показал высокую приверженность лечению препаратом Анжелик Микро среди всех участниц во время 2-го и 3-го визитов: 99,2%± 2,0 (95% ДИ 99,1–99,3) и 99,4±2,1 (95% ДИ 99,3–99,5) соответственно, при этом сходные результаты были получены в подгруппах женщин, которые получали МГТ ранее, и женщин, которым МГТ была назначена впервые. Медианный показатель комплаентности в обеих подгруппах лечения составил 100% (U-критерий Манна–Уитни, p=0,3092).
Число пациенток, прекративших лечение досрочно, было низким среди всех участниц: во время 1-го визита – 1,8%, 2-го визита – 1,0% и 3-го визита – 0,6%. Среди всех женщин наиболее частыми причинами прекращения лечения после 1-го визита были неблагоприятные эффекты (33,3%), нежелание пациенток (29,2%), другие причины (33,3%); во время 2-го визита – нежелание пациенток (42,9%), другие причины (35,7%); во время 3-го визита – нежелание пациенток (75,0%), недостаточная эффективность (12,5%) и другие причины (12,5%).
Анализ переносимости продемонстрировал высокую приверженность лечению препаратом Анжелик Микро во время всех запланированных визитов. В общей группе женщин средний показатель переносимости (tolerability score) во время 2-го визита составил 1,7±0,6 (95% ДИ 1,7–1,7) и во время 3-го визита – 1,5±0,6 (95% ДИ 1,5–1,6). Сходные данные во время 3-го визита получены в подгруппах женщин, получавших и не получавших МГТ ранее: 1,5±1,6 (95% ДИ 1,5–1,6) и 1,5±0,6 (95% ДИ 1,5–1,6) соответственно. Медианный показатель переносимости в обеих подгруппах женщин составил 2,0 (U-критерий Манна–Уитни, p=0,4332).
Анализ безопасности лечения: среди всех участниц были зарегистрированы 116 нежелательных явлений (НЯ), из которых 108 были отнесены к несерьезным, 8 оценивались как серьезные. Всего 34 несерьезных НЯ (варикозная болезнь вен малого таза, приливы, гипертонический криз, инфекция верхних дыхательных путей и др.) наблюдались у 32 пациенток (2,04%) и могли быть не связаны с лечением. Такие НЯ, как маточное кровотечение или боли в молочных железах, находятся в этом перечне среди наиболее распространенных побочных реакций, в то время как повышение веса встречается нечасто. Серьезные НЯ: неоплазия яичника и гиперплазия эндометрия, сопровождавшаяся маточным кровотечением, были зарегистрированы у двух женщин (0,13%) [24].
Таким образом, представлены убедительные доказательства, касающиеся различных аспектов приема препарата Анжелик Микро в условиях РКП у женщин с ВМС в постменопаузе. Результаты исследования продемонстрировали высокую удовлетворенность пациенток лечением препаратом Анжелик Микро вследствие значительного снижения выраженности менопаузальных симптомов и улучшения качества жизни, а также благоприятного профиля переносимости и безопасности. Это подтверждает возможность назначения ультранизких доз МГТ так долго, как это необходимо при благоприятном балансе пользы и риска в отсутствие противопоказаний, согласно текущим рекомендациям ведущих международных и отечественных медицинских организаций [13–17, 19, 20].
Как и планировалось, популяция пациенток, принявших участие в данном исследовании, не была клинически однородной, что позволяет экстраполировать полученные результаты на общую популяцию женщин в постменопаузе, которым обычно российские врачи назначают низко- и ультранизкодозированные препараты МГТ в своей клинической практике.
Обсуждение
В России впервые проведено многоцентровое наблюдательное проспективное когортное исследование в РКП, в ходе которого врачами самостоятельно принималось решение о назначении терапии препаратом Анжелик Микро [24]. Результаты исследования показали, что пациентки с умеренными или тяжелыми вазомоторными симптомами были удовлетворены лечением в течение всего периода наблюдения. После 13 циклов лечения количество таких женщин во всей группе составило 99,3%, а в подгруппах пациенток, которые ранее получали МГТ и которым МГТ была назначена впервые, – 99,2 и 99,4% соответственно.
В последнее время изучению причин и последствий длительно персистирующих (до 7–10 лет) ВМС уделяется все больше внимания, учитывая их негативное влияние на качество жизни и корреляцию с возникновением хронических заболеваний в будущем [6–8]. Анализ характеристик менопаузальных ВМС в исследованиях, проведенных у женщин в пери- и в постменопаузе в различных странах (Австралия, Великобритании и США), показал четыре сходные траектории их развития в динамике с учетом времени появления, тяжести и продолжительности, причем в трех из них симптомы носили персистирующий характер [25, 26]. Обнаружено несколько генетических вариантов ферментов, связанных с метаболизмом эстрогенов, и эстрогеновых рецепторов, коррелирующих с тяжестью вазомоторной нестабильности с наступлением менопаузы [27]. Показано, что для женщин в постменопаузе с тяжелыми и/или поздними ВМС характерно ускорение эпигенетического старения по данным маркеров-предикторов биологического старения [28].
МГТ является наиболее эффективным лечением менопаузальных расстройств, и в случае длительного сохранения ВМС преимущества гормональной терапии обычно перевешивают риски, поэтому, согласно современным рекомендациям, не следует накладывать произвольные ограничения на ее длительность [13–17, 19, 20]. Однако наилучший подход к прекращению МГТ продолжает обсуждаться, поскольку в случае резкой отмены лечения менопаузальные симптомы могут возобновляться в 50–55% случаев [19, 20]. В рекомендациях Эндокринологического общества по вопросам МГТ отмечается: «Как показывает опыт, некоторые женщины находят, что очень низкая доза гормонального препарата способна адекватно купировать симптомы и улучшать общее благополучие, и предпочитают получать такое лечение в течение длительного времени прежде, чем полностью его отменить» [13]. В этом плане удобство переключения пациентки с низкодозированного на ультранизкодозированный препарат трудно переоценить. С другой стороны, потребность в лечении может возникнуть спустя несколько лет постменопаузы, когда женщины решают не мириться с продолжающимися ВМС, снижающими качество жизни и работоспособность. Это подтверждают данные рассматриваемого исследования, показавшие, что в условиях рутинной практики врачи часто сталкиваются с такой проблемой и открыты к тому, чтобы назначать препарат впервые спустя 3–6 лет постменопаузы. Однако при выборе в пользу длительной МГТ пациентка должна быть информирована о возможных рисках лечения и находиться под тщательным врачебным наблюдением. С течением времени необходимы периодическая оценка изменений в состоянии здоровья женщины, пересмотр ожидаемых пользы и риска с учетом цели лечения.
Заключение
В последние годы в медицинском сообществе соблюдаются принципы лечения болезней, ориентированные на пациента (patient-centered disease management). Выбор наиболее подходящего типа, дозы, состава препарата, пути введения и продолжительности терапии у конкретной женщины может минимизировать риски МГТ при сохранении благоприятного профиля эффективности и безопасности. Применение ультранизкой дозы эстрогена в составе препарата МГТ, достаточной для лечения ВМС, улучшения качества жизни и работоспособности, приобретает особую актуальность в свете только что опубликованных экспертами EMAS рекомендаций Глобального консенсуса по соблюдению мер, направленных на поддержание благополучия работающих женщин в постменопаузе.
Результаты лечения препаратом Анжелик Микро пациенток в ранней постменопаузе с умеренными или тяжелыми ВМС в течение 13 циклов в условиях РКП, продемонстрировавшие высокие показатели удовлетворенности женщин этим методом лечения, расширяют возможности современного врача в оказании помощи женщинам среднего возраста.
