Local antibacterial therapy in the combination treatment of patients with HPV-associated diseases of the cervix uteri

Kononova I.N., Kareva E.N.

1 Research Institute of Maternal and Infant Care, Ministry of Health of Russia, Yekaterinburg 620028, Repina str. 1, Russia; 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997 Ostrovitianova str. 1, Russia; 3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow 119991, Bolshaya Pirogovskaya str. 2-4, Russia
Objective. To investigate the clinical efficacy of Elgyna in the medical treatment of human papillomavirus (HPV)-associated cervical intraepithelial neoplasias (CIN).
Subject and methods. The results of antibacterial therapy prior to destructive treatment were comparatively analyzed in 53 patients with severe dysbiosis in HPV-associated CIN. A study group included 27 patients who took the combined drug Elgyna as one vaginal tablet twice daily (6 administrations); a comparison group of 27 patients received the combined drug Tergynan as one vaginal tablet twice daily (6 administrations). A control group comprised 20 women with the visually unchanged cervix. All the women underwent standard examinations and vaginal microbiocenosis estimation by RT-PCR assay using the Femoflor test.
Results. The use of the combined drug Elgyna during medical treatment before destruction was found to normalize molecular biological parameters at the local level and contributes to a significant reduction in the time of epithelialization and a decline in the number of recurrences.
Conclusion. HPV-associated cervical neoplasias are accompanied by the development of pronounced dysbiotic processes in the vagina with the predominant involvement of obligate anaerobes. Taking into account the properties of the combined drug Elgyna that provides a normalizing effect on the parameters of biocenosis in accelerating healing and in preventing a recurrence of the process, it is appropriate to prescribe the drug before destructive treatments.

Keywords

cervical intraepithelial neoplasias
papillomavirus infection
combination treatment

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) занимают лидирующие позиции в структуре заболеваний шейки матки и амбулаторной гинекологии в целом [1]. При этом в 1–12% случаев имеется неблагоприятный исход неопластической трансформации шейки матки, наиболее выраженный и растущий среди пациенток молодого репродуктивного возраста [2].

Известна роль папилломавирусной инфекции в онкотрансформации при CIN [3, 4]. Однако наряду с папилломавирусной инфекцией наличие гетерогенности молекулярно-биологических предикторов CIN позволяет рассматривать цервикальный предраковый процесс как мультифакторное заболевание и диктует необходимость оптимизации лечебных мероприятий [5]. По данным отечественных и зарубежных исследователей в 83% случаев патология шейки матки сопровождается развитием дисбиоза влагалища и иммунными дисфункциями [6–8]. Персистирующая папилломавирусная инфекция приводит к изменению молекулярно-биологических параметров во влагалище и в шейке матки, поскольку экспрессирующийся высокоонкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) онкобелок Е7, считающийся общепризнанным специфическим опухолевым маркером в тканях шейки матки, вызывает иммуносупрессию на местном уровне при переходе вируса в стадию интегративной инфекции [9].

При этом возникающие на фоне деструкции дисбиотические нарушения состава микрофлоры и иммунные дисфункции в виде повышения количества провоспалительных цитокинов поддерживают патологические процессы и создают реальную угрозу рецидивированию патологического процесса в шейке матки, а также более длительному процессу заживления [10]. Проведенный на Европейских территориях мета-анализ свидетельствует о четкой корреляции между персистенцией ВПЧ и бактериальным вагинозом (анаэробным дисбиозом), что подтверждается данными отечественных исследователей [11, 12].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме медикаментозного сопровождения при комплексном лечении CIN, частота рецидивирования предраковых заболеваний шейки матки остается достаточно высокой и составляет по данным разных авторов от 15 до 35%, процесс заживления составляет от 20 до 30 дней [13, 14], поэтому актуален поиск дополнительных экономичных методов терапии на консервативном этапе для снижения частоты рецидивирования процесса и улучшения репаративных процессов. В настоящее время существует много клинически значимых антибактериальных препаратов; однако развитие устойчивости к ним у бактерий снизило их реальную эффективность [15].

Уникальность инновационного отечественного комбинированного препарата эльжина, в состав которого входят такие компоненты, как орнидазол (500 мг), воздействующий как на анаэробную, так и аэробную микрофлору, эконазол (100 мг) – противогрибковый компонент, действующий на синтез эргостерола гриба, и преднизолон (3 мг), купирующий клинические симптомы, создала предпосылки его применения в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных CIN.

Цель исследования: изучение клинической эффективности препарата эльжина на консервативном этапе при ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных неоплазиях.

Материал и методы исследования

Проведено обследование и лечение 80 пациенток с гистологически подтвержденными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Всем пациенткам выполнен необходимый диагностический стандарт: сбор анамнеза, цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, кольпоскопия, гистологическое исследование биоптатов шейки матки, ПЦР на вирус простого герпеса (ВПГ), ПЦР на вирус папилломы человека (ВПЧ), ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени (ПЦР-РВ) вагинального содержимого с использованием реагентов фемофлор-16 (ООО НПО ДНК-Технология) перед и после назначения терапии. Оценка микробиоценоза проводилась согласно технологии по применению теста фемофлор: нормоценоз (абсолютный нормоценоз) – вариант биоценоза, при котором доля нормофлоры в его составе была более 90%, количество Ureaplasma spp., Mycoplasma spp., Candida spp. менее 104 гэ/мл.; условный нормоценоз – вариант биоценоза, при котором доля нормофлоры в его составе была более 90%, количество Ureaplasma spp., Mycoplasma spp., Candida spp. более 104 гэ/мл.; умеренный (аэробный или анаэробный) дисбиоз – вариант биоценоза, при котором доля лактобактерий в его составе определялась в пределах 20–80% и была увеличена доля аэробов или анаэробов; выраженный (аэробный, анаэробный или смешанный) дисбиоз –вариант биоценоза, в составе которого доля аэробов или анаэробов составляла более 20%, а доля лактобактерий снижалась менее 20% [16, 17].

В соответствии с результатами гистологического исследования и тестирования на ВПЧ все обследованные пациентки были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли 40 пациенток с ВПЧ-позитивным LSIL, 2-ю группу составили 40 пациенток с гистологически подтвержденным диагнозом HSIL, все пациентки данной группы были ВПЧ-позитивными. Группу контроля составили 20 женщин с визуально неизмененной шейкой матки и отсутствием ВПЧ по данным ПЦР-РВ, обратившиеся в женскую консультацию для профилактического обследования. Включенные в исследование пациентки основных и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, паритету. Средний возраст всех обследованных женщин составил 32±3,2 года.

После обследования пациентки разделены на 2 группы. В 1А группу вошли 11 пациенток с LSIL и 16 женщин с HSIL с умеренным и выраженным дисбиозом, во 2А – 11 пациенток с LSIL и 16 женщин с HSIL с умеренным и выраженным дисбиозом. Распределение пациенток по группам (1А и 2А) проводилось рандомизированно – методом случайной выборки.

В первой группе перед проведением деструктивного и оперативного лечения во влагалище назначался комбинированный препарат эльжина в вагинальных таблетках по 1 таб. 2 раза в сутки № 6 (схема 1). Выбор препарата был основан на его характеристиках, включающих антибактериальное, антисептическое, фунгицидное действие.

Во второй группе перед проведением деструктивного и оперативного лечения во влагалище назначался комбинированный препарат тержинан в вагинальных таблетках по 1 суппозиторию 2 раза в сутки № 6 (схема 2). Использовался метод параллельных групп.

На протяжении всего исследования не разрешался прием других антибактериальных и противовирусных препаратов.

Эффективность использования препарата эльжина до деструктивных методов лечения ВПЧ-ассоциированных CIN оценивалась по следующим критериям: молекулярно-биологическое исследование содержимого влагалища, сроки заживления, частота рецидивов.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета SPSS Statistics версии 20.0. В качестве меры центральной тенденции количественных признаков была выбрана медиана, а в качестве интервальной оценки – 25-й и 75-й квартили, так как исследуемые выборки не подчинялись закону нормального распределения. Достоверность различий проверяли с помощью двустороннего критерия Фишера (при сравнении данных по частоте выявления) и критерия Манна–Уитни (для сравнения средних значений) при уровне значимости (α)0,05.

Результаты и обсуждение

По возрасту пациентки были идентичны. При анализе структуры микробиоценоза влагалища были выявлены существенные различия между группами обследованных женщин в зависимости от состояния эпителия шейки матки и инфицированности ВПЧ.

В группе клинически здоровых женщин в 90% случаев состояние вагинальной микробиоты по данным ПЦР-РВ соответствовало критериям нормоценоза; у большинства пациенток был выявлен абсолютный нормоценоз, у каждой 3-й – условный нормоценоз, обусловленный присутствием Ureaplasma spp. и Candida spp. в количестве более 104 гэ/мл. Дисбиоз по данным ПЦР-РВ был определен только у двух женщин.

Структура микробиоценоза влагалища у пациенток 1-й группы (LSIL, ВПЧ+) значимо отличалась от показателей группы контроля, нормоценоз выявляли статистически значимо реже, чем в контрольной группе. У каждой четвертой пациентки состояние микробиоценоза соответствовало критериям дисбиоза.

У пациенток 2-й группы (HSIL) нормоценоз выявили только у каждой четвертой женщины. У большинства женщин с HSIL состояние вагинальной микробиоты соответствовало критериям дисбиоза, в том числе выраженный дисбиоз выявили более чем у половины обследованных. Частота выявления дисбиоза у пациенток 2-й группы была статистически значимо выше, чем у женщин 1-й группы и группы контроля, что может свидетельствовать в пользу теории о роли вирусно-бактериальных ассоциаций в прогрессировании диспластического процесса в шейке матки [18].

В структуре выраженных дисбиозов у пациенток 1-й и 2-й групп преобладал анаэробный дисбиоз – у 52,9 и 75,0% женщин соответственно, аэробный дисбиоз выявляли значительно реже – 11,7 и 13,3% женщин соответственно. У 35,3 и 11,7% пациенток диагностировали смешанный аэробно-анаэробный дисбиоз. Таким образом, полученные данные согласуются с результатами исследований, свидетельствующими о наличии корреляции между CIN и бактериальным вагинозом [5]. После обследования пациенткам, имеющим умеренный и выраженный дисбиоз, назначалась местная антибактериальная терапия (схема 1 и схема 2). После проведенной местной антибактериальной терапии зарегистрирована нормализация микрофлоры. Однако выявлено, что применение схемы 1 привело к значительно лучшим результатам у пациенток 2-й группы.

Для деструктивного лечения пациенток с LSIL использовалась аргоноплазменная аблация шейки матки (АПАШМ), для лечения HSIL – петлевая эксцизия шейки матки. Процедуры выполнялись аппаратом «ФОТЕК ЕА140».

После деструкции все пациентки получали рекомендации по гигиене послеоперационного периода, им была назначена следующая явка через 5 дней. При контрольном осмотре у всех пациенток диагностировали сформировавшийся струп без кровоточивости, фибринозных или гнойных налетов.

Завершающий визит был рекомендован через 60 дней, когда проводили расширенную кольпоскопию с целью оценки эффективности проведенного лечения и реабилитации. Оригинальный сквамозный эпителий был выявлен у 66,6±0,4% пациенток 1-й группы через неделю, во 2-й группе данные показатели составили 55,5±0,8% (р<0,05). Нормальная зона трансформации на уровне внутреннего зева обнаружена в 26,6±0,3% случаев у пациенток 1-й группы через неделю, у 22,5±0,7% пациенток во 2-й группе. При контрольном обследовании через 1 месяц установлено полное выздоровление у всех пациенток.

Рецидивирования процесса в течение 6 месяцев после лечения в обеих группах не было.

Выводы

  1. ВПЧ-ассоциированные цервикальные неоплазии сопровождаются развитием выраженных дисбиотических процессов во влагалище с преимущественным участием облигатных анаэробов.
  2. Разнообразие лидирующих возбудителей диктует необходимость комплексного исследования микробиоценоза влагалища у пациенток с предраковой патологией шейки матки с последующим назначением препаратов комплексного действия.
  3. Учитывая свойства комбинированного препарата эльжина, оказывающего нормализующее действие на параметры биоценоза, для ускорения заживления, профилактики рецидивирования процесса целесообразно назначать данный препарат перед деструктивными методами лечения.

References

1. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cancer. Russian Federation: Human Papillomavirus and Related Cancers. Fact Sheet. 2016. Available at: http://www.hpvcentre.net

2. Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы в России. Онкогинекология. 2015; 1: 6-15. [Axel E.M. Morbidity and mortality from malignant neoplasms of the female reproductive system in Russia. Onkoginekologiya/Oncogynecology. 2015; 1: 6-15 (in Russian)]

3. Кононова И.Н. Эпидемиология папилломавирусной инфекции в крупном промышленном городе. Охрана материнства и детства. 2015; 1: 9-13. [Kononova I.N. Epidemiology of papillomavirus infection in a large industrial city. Ohrana materinstva i detstva. 2015; 1: 9-13. (in Russian)]

4. Meijer C.J., Berkhof J., Castle P.E., Hesselink A.T., Franco E.L., Ronco G. et al. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int. J. Cancer. 2009; 124(3): 516-20.

5. Mitra A., Yun L., Macintyre D. et al. Assessment of the vaginal microbiome with bacterial DNA pyrosequencing assording to CIN grade and severity. In: Abstracts 15th Wold congress for cervical pathology and colposcopy. 26-30 May. London; 2014: 123-4.

6. Кононова И.Н., Ворошилина Е.С. Особенности местного иммунитета при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Российский иммунологический журнал. 2014; 8(3): 809-11. [Kononova I.N., Voroshilina E.S. Features of local immunity in cervical intraepithelial neoplasia associated with papillomavirus infection. Russian Immunological Journal. 2014; 8(3): 809-11. (in Russian)]

7. Schafer Z.T., Brugge J.S. IL-6 involvement in epithelial cancers. J. Clin. Invest. 2007; 117(12): 3660-3.

8. Nam K.H., Kim Y.T., Kim S.R., Kim S.W., Kim J.W., Lee M.K. et al. Association between bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia. J. Gynecol. Oncol. 2009; 20(1): 39-43.

9. Zur Hausen H. Red meat consumption and cancer: reasons to suspect involvement of bovine infectious factors in colorectal cancer. Int. J. Cancer. 2012; 130(11): 2475-83.

10. Обоскалова Т.А., Кононова И.Н., Ворошилина Е.С., Кузина Т.В. Эффективность реабилитационных мероприятий после деструктивных методов терапии у пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2012; 2: 86-9. [Oboskalova T.A., Kononova I.N., Voroshilina E.S., Kuzina T.V. Efficiency of rehabilitation measures after destructive therapies in patients with uterine cervical pathology associated with papillomavirus infection. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2012; 2: 86-9. (in Russian)]

11. Atashili J., Poole C., Ndumbe P.M., Adimora A.A., Smith J.S. Bacterial vaginosis and HIV acquisition: a meta-analysis of published studies. AIDS. 2008; 22(12): 1493-501.

12. Кононова И.Н., Обоскалова Т.А., Ворошилина Е.С., Кузина Т.В. Коррекция анаэробных дисбиозов влагалища у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Акушерство и гинекология. 2014; 3: 87-90. [Kononova I.N., Oboskalova T.A., Voroshilina E.S., Kuzina T.V. Correction of anaerobic vaginal dysbiosis in patients with cervical intraepithelial neoplasias. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2014; 3: 87-90. (in Russian)]

13. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Лебедева М.А. Эффективность препарата локального действия для эпителизации шейки матки после радиоволновой эксцизии. Акушерство и гинекология. 2010; 3: 58-60. [Radzinsky V.E., Ordiyants I.M., Lebedeva M.A. Efficacy of a local action drug for cervical epithelization after radio wave excision. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2010; 3: 58-60. (in Russian)]

14. Watts D.H., Fazzari M., Minkoff H., Hillier S.L., Sha B., Glesby M. et al. Effects of bacterial vaginosis and other genital infections on the natural history of human papillomavirus infection in HIV-1-infected and high-risk HIV-1-uninfected women. J. Infect. Dis. 2005; 191(17): 1129-39.

15. Карева Е.Н. Скрининг новых лекарственных средств на основе анализа специфического связывания химических соединений с рецепторами биологически активных веществ. В кн.: Шимановский Н.Л., ред. Практикум по молекулярной и клеточной фармакологии. Учебное пособие. М.; 2017: 54-80. [Kareva E.N. Screening of new drugs based on the analysis of specific binding of chemical compounds to receptors of biologically active substances. In: Shimanovsky N.L., ed. Workshop on molecular and cellular pharmacology. Moscow; 2017: 54-80. (in Russian)]

16. Шипицына Е.В., Мартикайнен З.М., Воробьева Н.Е., Ермошкина М.С., Степанова О.С., Донников А.Е., Скоркина Ю.А., Тумбинская Л.В. Применение теста Фемофлор для оценки микробиоценоза влагалища. Журнал акушерства и женских болезней. 2009; 58(3): 44-50. [Shipitsyna E.V., Martikainen Z.M., Vorobyeva N.E., Ermoshkina M.S., Stepanova O.S., Donnikov A.E., Skorkina Yu.A., Tumbinskaya L.V. The use of the test of Femoflor for the evaluation of the vaginal microbiocenosis. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2009; 58(3): 44-50. (in Russian)]

17. Баранова Е.Е., Батенева Е.И., Галкина И.С., Донников А.Е., Зорина В.В., Тумбинская Л.В., Шигорина Г.Г. ПЦР в реальном времени: новые возможности технологии в решении репродуктивных проблем. М.; 2013. Available at: http://www.dna-technology.ru/files/images/broshura/Reshenie_reprod_problem_A5_082-4.pdf [Baranova E.E., Bateneva E.I., Galkina I.S., Donnikov A.E., Zorina V.V., Tumbinskaya L.V., Shigorina G.G. Real-time PCR: new technologies in solving reproductive problems. Moscow; 2013. Available at: http://www.dna-technology.ru/files/images/broshura/Reshenie_reprod_problem_A5_082-4.pdf]

18. Klomp J.M., Boon M.E., Van Haaften M., Heintz A.P. Cytologically diagnosed Gardnerella vaginalis infection and cervial (pre)neoplasia as established in population-based cervical screening. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199: 480. e1-5.

Received 08.06.2018

Accepted 22.06.2018

About the Authors

Kononova lrina Nikolaevna, MD, PhD, Chief Scientific Researcher, Research Institute of Maternal and Infant Care, Ministry of Health of Russia. 
620028, Russia, Yekaterinburg, Repina str. 1. Tel.: +73433718911. E-mail: irkonmed@mail.ru
Kareva Elena Nikolaevna, MD, PhD Professor of Academician P.V. Sergeev Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; Professor of Department of Pharmacology of the Faculty of General Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia. 119991, Russiа, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya str. 2-4

For citations: Kononova I.N., Kareva E.N. Local antibacterial therapy in the combination treatment of patients with HPV-associated diseases of the cervix uteri. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2018; (7): 103-7. (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.7.103-107

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.