Anemia correction in HIV-infected pregnant women receiving antiretroviral agents

Shifman E.M., Kruglova L.V., Vartanov V.Ya., Khutorskaya N.N., Lapteva I.V.

Department of Anesthesiology and Reanimatology, Medical Faculty, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow; Interdistrict Perinatal Center, Clinical Hospital Five, Togliatti, Saratov Region, Russia
Objective. Based on complete blood count and on red blood cells morphology to reveal the nature of anemia in HIV-infected pregnant women receiving chemoprophylaxis, and determine ways of correction.
Subjects and methods. Prospective control trial of 162 HIV-infected pregnant women, phase III were conducted in interregional perinatal center «Clinical hospital №5» (Tol`yatty) from December 2009 to February 2012.
162 HIV-infected pregnant women were delivered with planned caesarian section in gestational age of 37−38 weeks. Study group received antiretroviral agents after 14 weeks of gestation. Antiretroviral agents were Kaletra (lopinavir + ritonavir), 0.4 g twice a day, Combivir (lamivudine + zidovudine) 0.45 g twice a day, nikavir (Phosphazide) 0.6 g twice a day, Epivir (lamivudine) 0.15 g twice a day. Control group were 139 uncomplicated pregnancies.
Results. The paper analyzes 162 cases of surgical delivery in HIV-infected pregnant women. The nature of anemia is revealed on the basis of the data of complete blood count and red blood cells morphology. The correcting ways of this disease are defined. Recommendations for the prevention and treatment of anemia are given for HIV-infected patients receiving antiretroviral agents.
Conclusions. Haematopoiesis disorder leads to depression of red blood cells development due to receiving antiretroviral agents primary Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor among HIV-infected pregnant women. Combination of activators of erythropoiesis in association with iron and folic acid is pathogenically proved among HIV-infected pregnant women receiving chemoprophylaxis.

Keywords

pregnancy
HIV infection
antiretroviral therapy
anemia

Применение антиретровирусной терапии (АРВТ) и химиопрофилактики во время беременности
и в родах снизило риск перинатальной передачи ВИЧ-инфекции до 1−2% [1]. Однако, несмотря на очевидный положительный эффект АРВТ и химиопрофилактики, специалистам приходится иметь дело и с побочными эффектами данного лечения. Анемия − часто встречаемое заболевание у ВИЧ-инфицированных пациенток; она составляет примерно 30% в начальной бессимптомной стадии
инфекции и доходит до 80−90% при прогрессировании заболевания [5].

Основными причинами анемии при ВИЧ-инфекции являются:
1. Снижение продукции эритроцитов вследствие неопластической инфильтрации костного мозга,
инфекционного поражения костного мозга, приема антиретровирусных лекарственных препаратов.
2. Неэффективная продукция эритроцитов вследствие дефицита фолиевой кислоты и витамина В . Во
время беременности ВИЧ-инфицированные пациентки предрасположены к мальабсорбции, которая,
по-видимому, вызывается самой инфекцией.
3. Гемолиз эритроцитов с их значительным фагоцитозом макрофагами костного мозга и выработкой
аутоантител с положительной пробой Кумбса, сниженной резистентностью эритроцитов [3, 4].

Угнетение кроветворения при проведении химиопрофилактики у беременных имеет значение для
анестезиолога-реаниматолога, так как понимание генеза данного осложнения помогает провести правильную коррекцию возникших нарушений в периоперационном периоде. Некоторые антиретровирусные препараты, особенно нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в первую очередь зидовудин), угнетают кроветворение, эритропоэз и вызывают анемию [2]. Не стоит забывать, что зидовудин отличается выраженным миелотоксическим эффектом, в связи с чем данный препарат не назначают лицам с тяжелой анемией (уровнем гемоглобина ≤70 г/л) а при развитии тяжелой анемии на фоне АРВТ – заменяется на другой препарат, не имеющий подобных побочных эффектов (чаще диданозин).

Для анемии, возникающей вследствие применения нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в частности зидовудина, характерно развитие макроцитоза (средний объем эритроцитов >100 фемтолитров – фл), что может быть использовано в качестве объективного критерия угнетения кроветворения на фоне АРВТ [2]. Макроцитарная анемия, вызываемая химиопрофилактикой, не всегда связана с дефицитом витамина В или фолиевой кислоты, а, следовательно, не поддается лечению данными препаратами. Предстоящее оперативное родоразрешение и анемия тяжелой степени диктуют необходимость отмены нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (в особенности зидовудина, ламивудина). Препаратом выбора для коррекции анемии на фоне АРВТ служит рекомбинантный эритропоэтин, предпочтительно длительного действия, в редких случаях приходится прибегать к гемотрансфузии [7].

Согласно вышеприведенным данным, анемия является частым осложнением у ВИЧ-инфицированных беременных, принимающих антиретровирусные препараты, что ухудшает течение послеоперационного периода и предопределяет необходимость целенаправленной профилактики и лечения анемии у ВИЧ-инфицированных беременных.

Цель исследования: на основании показателей клинического анализа крови и морфологической
картины эритроцитов выявить характер анемии у ВИЧ-инфицированных беременных, получающих
препараты для химиопрофилактики, а также определить пути коррекции.

Материал и методы исследования

На базе Межрайонного перинатального центра МБУЗ «Клиническая больница № 5» г.о. Тольятти в
период с декабря 2009 по февраль 2012 г. выполнялось проспективное контролируемое клиническое
исследование с участием 162 ВИЧ-инфицированных беременных в III стадии заболевания, со сроком
гестации 37−38 нед, которым выполнялось плановое элективное кесарево сечение Исследуемые
больные основной группы (ОГ) получали АРВТ, начинающуюся после 14 нед беременности и представленную следующими препаратами: калетра (лопинавир+ритонавир) 0,4 г 2 раза в сут, комбивир (ламивудин+зидовудин) 0,45 г 2 раза в сут, никавир (фосфазид) 0,6 г 2 раза в сут, эпивир (ламивудин) 0,15 г 2 раза в сут.

Контрольная группа (КГ) включала 139 пациенток с неосложненным течением беременности.
Пациентки ОГ и КГ были сопоставимы по возрасту, сроку гестации, антропометрическим данным
(табл. 1).

Некоторые характеристики больных, включенных в исследование
При дальнейшем проведении исследования пациентки ОГ были рандомизированы в 2 подгруппы:

1-я подгруппа – ВИЧ-инфицированные беременные, получающие специфическую предоперационную терапию, направленную на коррекцию анемии. С этой целью назначали внутривенные препараты железа (железа (III)-гидроксид декстран 150 мг внутривенно капельно через день), фолиевую кислоту – 10 мг/сут, химически синтезированный активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия − 0,6 мкг/кг внутривенно однократно.

2-я подгруппа – ВИЧ-инфицированные беременные, которым проводилась специфическая предоперационная терапия, но без химически синтезированного активатора рецепторов эритропоэтина длительного действия.

КГ была представлена пациентками с физиологическим течением беременности, сроком гестации
37−38 нед, которые не нуждались в специфической предоперационной терапии.

Критерии исключения из исследования для ВИЧ-инфицированных беременных были следующие:
наличие I, II, IV стадий ВИЧ-инфекции, отказ от приема антиретровирусных препаратов во время
беременности, наличие тяжелых соматических заболеваний у ВИЧ-инфицированных беременных,
влияющих на изучаемые показатели. Критерием исключения из исследования для беременных с
физиологическим течением беременности служило наличие тяжелых соматических заболеваний, влияющих на изучаемые показатели.

У всех больных ОГ после измерения стартовых параметров и регистрации стартовых анализов проводили предоперационную подготовку в течение 7 дней. Предоперационная подготовка в КГ не проводилась. Исследование пациенток ОГ и КГ проводили поэтапно:
I этап − исходный, до начала проведения предоперационной подготовки;
II этап − на 7-е сут лечения, непосредственно перед операцией;
III этап − во время оперативного вмешательства, на этапе гемостаза мягких тканей;
IV этап - через сут после оперативного вмешательства;
V этап – на 5-е сут после оперативного вмешательства.

Премедикация накануне оперативного вмешательства в обеих группах была представлена рутинным назначением диазепама (10 мг внутримышечно) и ингибитора протонной помпы омепразола (20 мг перорально). Оперативное вмешательство в обеих группах проводили в условиях спинальной анестезии маркаином с выполнением Гарвардского стандарта мониторинга.

Гематологические показатели исследовали с помощью автоматического гематологического
анали затора «Sysmex КХ-21». Для экспресс-оценки гематологических показателей (уровней гемоглобина, гематокрит) использовали портативный биохимический анализатор IRMA TRU POINT.

Статистический анализ полученных данных включал описательную статистику по каждому исследуемому показателю, а также проверку гипотезы о статистической значимости различия средних значений 3 групп с помощью дисперсионного анализа на уровне значимости, равном 0,05, и последующим попарным сравнением с учетом поправки Бонфферони. Для сравнения частот осложнений были рассчитаны частотные характеристики выборок в обеих группах, относительный риск (ОР) и 95 % доверительный интервал (ДИ). Вся процедура обработки данных выполнена с использованием пакета статистических программ SPSS 6,0. Различия между выборками считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

Согласно литературным данным, прием антиретровирусных препаратов, особенно нуклеозидных
ингибиторов обратной транскриптазы, зачастую сопровождается угнетением кроветворения, что
приводит к возникновению макроцитарной анемии. В табл. 2 представлена динамика некоторых
гематологических показателей на всех этапах исследования.

Таблица 2. Динамика некоторых гематологических показателей у обследованных пациенток.

Как видно из табл. 2, на начальном этапе исследования число эритроцитов у ВИЧ-инфицированных
1-й подгруппы ОГ было на 30,7% ниже, чем в КГ, а число эритроцитов у пациенток 2-й подгруппы
ОГ было на 29,2% ниже по сравнению с аналогичными показателями КГ. Снижение продукции
эритроцитов у ВИЧ-инфицированных беременных, скорее всего, связано с угнетением эритропоэза
вследствие приема антиретровирусных препаратов. К 7-м сут лечения число эритроцитов в 1-й подгруппе ОГ увеличилось на 25,5% (2,75±0,46×1012/л на I этапе исследования против 3,69±0,41×1012/л на II этапе исследования), оставаясь все-таки достоверно ниже, чем у женщин с неосложненным течением беременности (p <0,05). На III и IV этапах исследования число эритроцитов в 1-й подгруппе ОГ было также достоверно ниже (p <0,01) по сравнению с показателями КГ. На V этапе исследования число эритроцитов у пациенток 1-й подгруппы ОГ достоверно не отличалось от изучаемого нами параметра КГ (p >0,05). Отсутствие достоверных отличий по числу эритроцитов у пациенток 1-й подгруппы ОГ на 5-е сут после оперативного вмешательства мы связываем с применением активатора рецепторов эритропоэтина длительного действия. Правомерность наших суждений подтверждается и дальнейшими результатами. По сравнению со 2-й подгруппой ОГ, число эритроцитов у пациенток 1-й подгруппы ОГ, начиная со II этапа исследования, было достоверно выше (3,69±0,41×1012/л против 2,84±0,47×1012/л, p <0,01), что свидетельствует о правильной тактике предоперационной подготовки. Показательной была и динамика гемоглобина, уровень которого при поступлении был на 24,2% ниже в 1-й подгруппе ОГ и на 23,7% ниже во 2-й подгруппе ОГ по сравнению с КГ. У пациенток 1-й подгруппы ОГ величина гемоглобина, также как и число эритроцитов в процессе лечения, имела тенденцию к увеличению, составляя на 7-е сут лечения 118,3±11,2 г/л против 93,8±7,74 г/л (p >0,05). Полученные данные свидетельствует об адекватности лечебной концепции. Сохраняющиеся статистически достоверные различия (по числу эритроцитов и уровню гемоглобина) между 1-й и 2-й подгруппами ОГ на всех этапах исследования, указывают на необходимость проведения патогенетической терапии. Препаратом выбора, на наш взгляд, является
активатор эритропоэтиновых рецепторов пролонгированного действия, способствующий более длительной ассоциации с концевыми образованиями чувствительных нервных волокон и гарантирующий более стойкий и продолжительный эффект.

Увеличенный при поступлении средний объем эритроцитов (MCV) (в 1-й подгруппе ОГ был на
28,4% выше, чем в КГ; MCV во 2-й подгруппе ОГ был на 29,2% выше по сравнению с аналогичным
параметром КГ) расценивали как патогномоничный признак анемии при приеме антиретровирусных
препаратов. Увеличение эритроцитов в объеме свидетельствует о нарушении проницаемости клеточной мембраны и указывает на готовность клеток к разрушению. Проведенная комплексная предоперационная терапия в 1-й подгруппе ОГ способствовала значительному снижению данного параметра (88,2±9,3 фл, p >0,05 на II и последующих этапах исследования), чего нельзя сказать о показателях среднего объема эритроцитов во 2-й подгруппе ОГ (p <0,01 на всех этапах исследования, p <0,01 начиная со II этапа исследования). Применение эритропоэтина длительного действия стимулировало синтез функционально активных форм эритроцитов, что подтверждалось и их морфологической картиной.

Оценивая динамику среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH) отметим, что при поступлении ВИЧ-инфицированных пациенток в стационар различие с КГ по данному показателю было статистически недостоверным (28,6±3,15 фл в 1-й подгруппе ОГ против 29,4±2,42 фл в КГ и 28,9±1,68 фл во 2-й подгруппе ОГ против 29,4±2,42 фл в КГ), что прослеживалось и на последующих этапах
исследования (p >0,05, p >0,05, p >0,05). Тем не менее показатель средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHС) на исходном этапе в 1−2-й подгруппах ОГ был достоверно ниже, чем в КГ (320,1±18,5 г/л против 345,6±18,7 г/л, p <0,01; 319,9±19,4 г/л против 345,6±18,7 г/л, p <0,01;). В дальнейшем статистическое различие данного показателя не было достоверным в 1-й подгруппе ОГ (p >0,05). Данный факт – закономерное влияние проводимой специфической терапии, направленной на нормализацию показателей эритропоэза. Помимо лабораторных данных, нарушения гемопоэза, обусловленные приемом антиретровирусных препаратов, иллюстрирует и морфологическая картина эритроцитов.

На (рис. 1, см. на вклейке) представлены окрашенные лейкодиф-200 эритроциты пациентки после
интраоперационной кровопотери (постгеморрагическая анемия) − видны гипохромные эритроциты
и выраженный анизоцитоз.

На (рис. 2 и 3, см. на вклейке) отражена морфологическая картина эритроцитов у ВИЧ-инфицированных пациенток, получающих антиретровирусные препараты. Так, на рис. 2 представлены эритроциты ВИЧ-инфицированной пациентки, которая получала химиопрофилактику
с 32 нед беременности – эритроциты увеличены в размере, имеется выраженный анизоцитоз и гиперхромия эритроцитов. Однако у пациентки, получающей антиретровирусные препараты с 36 нед беременности, анизоцитоз и гиперхромия эритроцитов менее выражены (рис. 3, см. на вклейке). Представленные морфологические данные подтверждают негативное влияние антиретровирусных препаратов на функцию красного кровяного ростка.

На (рис. 4 и 5, см. на вклейке) отражена микроскопическая картина эритроцитов пациентки С.,
которая принимала комбинацию из трех антиретровирусных препаратов с 14 нед беременности.

Практически отсутствуют клетки правильной двояковогнутой формы, характерен выраженный пойкилоцитоз, анизоцитоз, гипохромия красных кровяных телец. Среди представленных эритроцитов преобладают сфероциты, что указывает об аномалии мембраны эритроцитов, нарушении их деформируемости и готовности клеток к гемолизу. Также на рис. 4 и 5 имеется небольшое количество
кодоцитов и шистоцитов, что косвенно указывает на нарушение функции печени. Повышенная агрегационная способность эритроцитов наиболее наглядно отражена на рис. 5. Данное состояние
приводит к нарушению транскаппилярного обмена, выбросу биологически активных веществ, нарушению функционирования клеток крови и транспорта кислорода.

На (рис. 6, см. на вклейке) представлены эритроциты пациентки С. после проведения комплексной
предоперационной подготовки с использованием стимуляторов эритропоэза. Эритроциты уменьшены
в объеме, появились клетки правильной двояковогнутой формы, менее выражены анизоцитоз, пойкилоцитоз, гипохромия эритроцитов. Патологические формы эритроцитов, такие как кодоциты, сфероциты, шистоциты практически отсутствуют, что свидетельствует о появлении нормальных форм эритроцитов. Подобные эффекты достигнуты благодаря применению стимуляторов эритропоэза длительного действия.

Обсуждение

В настоящее время доказано, что основным регулятором эритропоэза является эритропоэтин – фактор роста гликопротеиновой природы. Он контролирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных предшественников в костном мозге и влияет на пролиферацию эритробластов, синтез гемоглобина и выход ретикулоцитов в кровь. У ВИЧ-инфицированных беременных вследствие приема нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы развивается синдром неадекватной продукции эритропоэтина и угнетение эритропоэза. Следовательно, традиционное применение препаратов железа и фолиевой кислоты в данной ситуации является недостаточным.

Предпочтительнее комплексное использование активаторов эритропоэза в сочетании с препаратами железа и фолиевой кислотой. Стимулятор эритропоэза в отличие от рекомбинантного эритропоэтина взаимодействует с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках предшественниках костного мозга и характеризуется более длительной ассоциацией с рецептором и более быстрой диссоциацией от рецептора, что позволяет вводить препарат 1 раз в мес. Считаем, что использование активатора эритропоэза в сочетании с препаратами железа и фолиевой кислотой является эффективным и патогенетически обоснованным способом лечения анемии у ВИЧ-инфицированных беременных, принимающих антиретровирусные препараты.

Выводы:

1. У ВИЧ-инфицированных беременных снижена продукция эритроцитов вследствие нарушения гемопоэза при приеме антиретровирусных препаратов – преимущественно нуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы.
2 Патогенетически обоснованным в лечении анемий у ВИЧ-инфицированных беременных, получающих препараты для химиопрофилактики, является комплексное сочетание активатора эритропоэза в сочетании с препаратами железа и фолиевой кислотой.

References

1. European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2003; 32: 380–7.
2. Genne D., Sudre P., Anwar D., Goehring C., Saaidia A., Hirschel B. Causes of macrocytosis in HIV infected patients not treated with zidovudine. Swiss HIV Cohort Study. J. Infect. 2000; 40(2): 160–3.
3. Lorenzi P., Spicher V. M., Laubereau B., Hirchel B., Kind C., Rubin C. et al. Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects. Swiss HIV Cohort Study, the Swiss Collaborative HIV and Pregnancy Study, and the Swiss Neonatal HIV Study. AIDS. 1998; 12(18): F241–7.
4. Mocroft A., Kirk O., Barton S. E., Dietrich M., Proenca R., Colebunders R. et al. Anemia is an independent predictive marker for clinical prognosis in HIV infected patients from across Europe. AIDS. 1999; 13(8): 943–50.
5. Moore R. D., Forney D. Anemia in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2002; 29(1): 54–7.
6. Spivak J. L. Serum immunoreactive erythropoietin in health and disease. J. Perinat. Med. 1995; 23: 13–7.
7. Walker R. E., Parker R. I., Kovacs J. A., Masur H., Lane H.C., Carleton S. et al. Anemia and erythropoiesis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and Kaposi sarcoma treated with zidovudine. Ann. Intern. Med. 1988; 108: 372—6.

About the Authors

Shifman Efim Munevich, MD, Professor, Department of Anesthesiology and Intensive Care, Peoples’ Friendship University of Russia
Address: 6, Miklukho-Maklai St., Moscow 117198, Russia. Telephone: 8 (499) 135-18-95. E-mail: eshifman@mail.ru

Krugova Lidia Vladimirovna, Physician of Higher Category, Department of Anesthesiology and Intensive Care, Interdistrict Perinatal Center, Clinical Hospital Five, Togliatti
Address: 25, Zdorovye Bulvard, Togliatti 445056, Russia. Telephone: 8 (8482) 38-98-80. E-mail: likrugova@yandex.ru

Vartanov Vladimir Yakovlevich, MD, Associate Professor, Head, Department of Anesthesiology and Intensive Care, Interdistrict Perinatal Center, Clinical Hospital Five, Togliatti
Address: 25, Zdorovye Bulvard, Togliatti 445056, Russia. Telephone: 8 (8482) 35-34-83. E-mail: vartan9@yandex.ru

Khutorskaya Natalia Nikolayevna, Candidate of Medical Sciences, Deputy Head Physician for Obstetrics, Department of Anesthesiology and Intensive Care, Interdistrict Perinatal Center, Clinical Hospital Five, Togliatti
Address: 25, Zdorovye Bulvard, Togliatti 445056, Russia. Telephone: 8 (8482) 30-98-16.

Lapteva Irina Vsevolodovna, Physician of Higher Category, Head, Observational Obstetric Department, Perinatal Center, Clinical Hospital Five, Togliatti
Address: 25, Zdorovye Bulvard, Togliatti 445056, Russia. Telephone: 8 (8482) 35-38-53.

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.